Infekční komplikace biologické léčby

Infekční komplikace biologické léčby M. HOLUB, H. ROZSYPAL, P. CHALUPA Klinika infekčních a tropických nemocí, 1. lékařská fakulta, Univerzita Karlova v Praze a FN Na Bulovce SOUHRN Holub M., Rozsypal H., Chalupa P.: Infekční komplikace biologické léčby Biologická léčba přinesla značný pokrok v terapii řady závažných chorob. Tento fakt společně s rychlým přibýváním poznatků v oblasti patofyziologie a následným vývojem nových léčiv jistě povede k dalšímu rozšíření biologik. Vzhledem k tomu, že biologická terapie zasahuje do řady mechanizmů obranyschopnosti, kterou někdy narušuje, je potřeba počítat s rizikem infekčních komplikací. Pro pacienty na biologické léčbě jsou rizikové klasické virulentní infekce (např. listerióza, legionelóza a tuberkulóza) i infekce oportunní, jako je progresivní multifokální leukoencefalopatie. Potlačení imunitní odpovědi při léčbě biologiky také může vést k reaktivaci latentní tuberkulózy nebo virové hepatitidy B. Znalost základních mechanizmů, kterými biologika ovlivňují imunitní odpověď, je proto důležitá pro odhad možné etiologie infekční komplikace. Klíčová slova: biologická léčba, infekce, komplikace SUMMARY Holub M., Rozsypal H., Chalupa P.: Infectious complications of biological therapy Biological treatment represents a significant progress in the therapy of many serious diseases. Together with the growing knowledge of pathophysiology and subsequent development of new therapeutic agents, this progress will definitely lead to further expansion of biologics. Since biologics interfere with many mechanisms of host defence, which may sometimes be compromised by them, increased risk of infectious complications must be taken into account. Patients treated with biologics are prone to classical virulent infections (e.g. listeriosis, legionellosis and tuberculosis) and opportunistic infections such as progressive multifocal leukoencephalopathy. Furthermore, suppression of the immune response that is caused by biologics may lead to reactivation of latent infections such as tuberculosis or viral hepatitis B. Therefore, the knowledge of basic mechanisms by which biologics modify the immune response is important for a rapid clinical diagnosis of possible aetiology of infectious complications. Keywords: biological therapy, infections, complications Klin Mikrobiol Inf Lek 2011;17(1):24 29 Adresa: Prof. MUDr. Michal Holub, Ph.D., Klinika infekčních a tropických nemocí 1. LF UK a FN Na Bulovce, Budínova 2, 180 81 Praha 8, e-mail: michal.holub@lf1.cuni.cz Došlo do redakce: 1. 11. 2010 Přijato k tisku: 14. 2. 2011 Úvod V posledních letech dochází díky pokrokům v chápání patogeneze celé řady závažných onemocnění k zavádění nových terapií, které jsou zaměřeny na konkrétní molekuly a signální kaskády. V této souvislosti se často hovoří o tzv. biologické léčbě, čímž je míněna terapie produkty, které jsou odvozeny z tělu vlastních proteinů. Tyto proteiny mají svoji biologickou funkci, která se podílí na rozvoji různých, zejména autoimunitních a nádorových onemocnění. Léčiva odvozená z těchto proteinů (tzv. biologika nebo také modulátory biologické odpovědi) mají celou řadu zřejmých výhod oproti dosud používaným terapeutikům, zahrnující vyšší účinnost, selektivitu a menší výskyt nežádoucích účinků [1]. Na druhou stranu biologika často interferují s mnoha fyziologickými mechanizmy, což přináší řadu rizik, která se mnohdy objeví až po nějaké době rutinního používání [2]. Vzhledem k tom, že biologická léčba představuje významný pokrok v terapii celé řady dosud obtížně léčitelných chorob, je pochopitelné, že je o ni stále větší zájem mezi lékaři příslušných odborností, zvláště pak mezi onkology, revmatology a gastroenterology [3 5]. Avšak právě proto je nutné upozornit na úskalí, která biologická léčba přináší. Pro infekcionisty je pak zvláště důležitá zvýšená vnímavost pa - cientů léčených biologiky k akutním infekcím a také vyšší riziko reaktivace nebo rekurence chronických infekcí [6]. V textu tohoto přehledového článku je proto položen důraz na biologika, která se dávají do vztahu se zvýšenou vnímavostí k infekčním nemocem nebo s reaktivací latentních infekcí. Biologická léčba a její klinické využití Tento nový druh terapie našel značné uplatnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii, kde se biologika využívají u onemocnění, která jsou provázena chronickým zánětem. Podobné indikace má biologická léčba také v neurologii i pediatrii [7 9]. V těchto oborech se předně vyu žívá schopnosti biologik modulovat imunitní reakce (tabulka 1). V hematoonkologii a transplantologii, kde jsou biologika 24 Klinická mikrobiologie a infekční lékařství 2011 1

stále častěji součástí rutinních léčebných protokolů, se spíše využívá jejich schopnosti likvidovat cílenou buněčnou populaci [3,10]. U solidních tumorů spočívá mechanizmus účinku biologik spíše v inhibici růstových receptorů [11]. Problematika biologik v terapii nádorů je velmi specifická a není součástí tohoto textu. Revmatologie V revmatologii jsou hlavně využívány monoklonální protilátky proti faktoru nekrotizujícímu tumory α (TNFα) infliximab (Remicade ), adalimumab (Humira ) a rekombinantní solubilní receptor pro TNFα etanercept (Enbrel ). V roce 2009 přibyly k těmto inhibitorům certolizumab pegol (Cimzia ) a golimumomab (Simponi ) [4,12]. V témže roce byla schválena k použití i zcela nová terapie blokující účinek interleukinu 6 (IL-6), preparát tocilizumab (Ro - Actemra ). Terapeutické možnosti u revmatologických chorob rozšiřuje i antagonista receptoru pro interleukin 1 (IL-1) anakinra (Kineret ) a dále preparát abatacept (Orencia ), což je rekombinantní molekula antigenu cytotoxických T lymfocytů (CTLA-4), která blokuje tzv. kostimulac T lymfocytů (viz níže) [13]. V revmatologii se také někdy používá monoklonální protilátka proti B lymfocytům rituximab (MabThera nebo Rituxan ), která se váže na molekulu CD20 exprimovanou na povrchu normálních i maligních B lymfocytů [3]. V revmatologii je hlavní indikací uvedených biologik aktivní revmatoidní artritida, polyartikulární juvenilní idiopatická artritida u dětí, ankylozující spondylitida (Bechtěre - vova choroba) a psoriatická artritida [4]. Gastroenterologie V České republice jsou v současné době rutinně podávány infliximab a adalimumab, jejichž hlavní indikací jsou idiopatické střevní záněty (tj. Crohnova choroba a ulcerózní kolitida). V budoucnu se dá počítat, že v této indikaci bude využíván i certolizumab pegol [5]. Dermatologie V dermatologii jsou především využívány inhibitory TNFα adalimumab, infliximab a etanercept [14]. Hlavní indikací těchto biologik je psoriáza, neboť TNF hraje v patogeneze této kožní choroby významnou roli. V stejné indi - kaci byly zkoušeny i léky blokující kostimulaci efalizumab a alefacept [15]. Preparát efalizumab byl výrobcem (Gentech) v roce 2009 stažen z trhu, neboť byly zjištěny jeho závažné nežádoucí účinky, a to především sepse, invazivní mykotické infekce, virové meningitidy a progresivní multifokální leukoncefalopatie (PML) [16]. S druhým léčivem alefaceptem nejsou u nás zkušenosti, neboť v ČR není registrovaný. Pediatrie Vedle léčby idiopatických střevních zánětů a revmatických onemocnění se u dětí používá humanizovaná mono - klonální protilátka proti respiračně syncytiálnímu viru (RSV) palivizumab (Synagis ). Palivizumab se podává dětem, které se narodily ve 35. týdnu těhotenství nebo dříve a jsou v začátku sezónního výskytu RSV infekce (tj. do počátku listopadu) mladší 6 měsíců, nebo u nich byla v posledních 6 měsících nutná léčba pro bronchopulmonální dysplasii či u dětí s hemodynamicky závažnou srdeční vadou mladších 2 let věku [17]. V pediatrii jsou rovněž používány inhibitory IL-1 anakinra a rilonacept (Arcalyst ). Indikací těchto biologik jsou některé vzácné poruchy regulace zánětu jako například periodické horečky, v jejichž patogenezi se uplatňuje IL-1 [18]. Neurologie V neurologii je používána humanizovaná monoklonální protilátka natalizumab (Tysabri ), jejíž efekt spočívá v blokování α4-integrinu, který je důležitý pro přestup zánětlivých buněk přes hematoencefalickou bariéru. V současné době je natalizumab schválen pouze pro monoterapii roztroušené sklerózy (RS) [7]. Infekční komplikace biologické léčby Přehled biologik, která se dávají do vztahu se zvýšeným rizikem infekčních komplikací, je uveden v tabulce 2. Míra rizika je rozdělena do tří stupňů, kdy zvýšené riziko znamená jasně prokázanou souvislost mezi používáním daného preparátu a infekční chorobou. Nežádoucí účinky biologik jsou často společné jednotlivým skupinám preparátů, které jsou rozděleny dle účinku na Tabulka 1 Přehled vybraných biologik podle mechanizmu účinku Inibitory TNFα infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab pegol, golimumomab Inhibitory IL-1 anakinra, rilonacept Inhibitory IL-6 tocilizumab Inhibitory kostimulace abatacept, alefacept Inhibitory adhezních molekul natalizumab Monoklonální protilátky proti B lymfocytům rituximab Monoklonální protilátka proti RSV palivizumab Tabulka 2 Přehled vybraných biologik s rizikem infekčních komplikací Zvýšené riziko infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab pegol, golimumomab, anakinra, rilonacept, tocilizumab, abatacept, rituximab, natalizumab Pravděpodobné riziko alefacept Možné riziko palivizumab Klinická mikrobiologie a infekční lékařství 2011 1 25

konkrétní složky imunitního systému (viz níže). Nicméně v některých rizicích se jednotlivé preparáty i ze stejné skupiny liší. Vzhledem k tomu, že nežádoucí účinky registruje Evropská léková agentura (EMA), odkazujeme pro bližší informace na webovou stránku Státního ústavu pro kontrolu léčiv: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php. Vyhledávání na této webové stránce je podle obchodního názvu léčivého přípravku. Nežádoucí účinky infekce označené jako velmi časté mají incidenci 1 nebo více případů na 10 léčených pacientů (tj. 1/10); časté 1/100 až < 1/10; méně časté 1/1 000 až < 1/100; vzácné 1/10 000 až < 1/1 000; velmi vzácné < 1/10 000. Pokud nelze četnost nežádoucích účinků z dostupných údajů určit, je uvedeno, že četnost není známa. Obr. 1 Kostimulace T lymfocytu pomocí molekul CD40L-CD40 a CD80/86-CD28 makrofág Obr. 2 Inhibice kostimulace abataceptem, kter ý blokuje molekulu CD80/86 makrofág CD40L CD86 CD80 MHC CD40L CD86 CD80 MHC T lymfocyt CD40 CD28 TCR imunologická synapse CD40 CD28 TCR T lymfocyt abatacept Inhibitory TNFα TNFα je důležitý prozánětový cytokin, který je produkován především buňkami monocytárně-makrofágové řady, nicméně může být produkován i dalším imunitními buňkami včetně B i T lymfocytů. TNFα má celou řadu fyziologických funkcí, ke kterým patří aktivace termoregulačního centra v hypothalamu (působí jako endogenní pyrogen), zvýšení exprese adhezních molekul na endotelu i leukocytech a stimulace produkce proteinů akutní fáze [19]. Vzhledem k tomu, že je TNFα produkován záhy po stimulaci, předpokládá se, že řídí časnou fázi zánětu. Mecha - nizmus účinku TNFα je zprostředkován dvěma receptory TNFR1 a TNFR2, přičemž TNFR1 je přítomen na membránách většiny somatických buněk, zatímco přítomnost TNFR2 je omezena pouze na buňky hematopoetické řady. Po enzymatickém odštěpení TNFR se uvolňuje jeho solubilní forma stnfr, která má řadu účinků, nicméně za nejdůležitější se považuje protizánětové působení této molekuly [20]. Narušení funkce TNFα způsobuje sníženou buněčnou proliferaci a aktivaci, redukována je také produkce cytokinů, chemokinů a tvorba i udržení granulomů. Není proto žádným překvapením, že u pacientů léčených anti-tnfα terapií je významně zvýšené riziko reaktivace latentní tuberkulózní infekce (LTBI) i diseminovaného průběhu akutní nákazy Mycobacterium tuberculosis. Proto je nutné před zahájením léčby inhibitory TNFα pacienty testovat na přítomnost LTBI: rutinně se provádí rentgenový snímek plic a tuberkulinový kožní test. V poslední době se doporučuje i využití nepřímých diagnostických metod, jejichž principem je detekce CD4+ T lymfocytů senzibilizovaných M. tuberculosis na základě produkce interferonu γ (např. test QuantiFERON-TB Gold) [21]. Celkově je riziko vzplanutí LTBI 1,3 5,9x vyšší při podávání infliximabu oproti etanerceptu a 1,8 14,6x vyšší při léčbě adalimumabem ve srovnání s etanerceptem [22]. Důležité je i pečlivé sledování pacienta léčeného anti-tnfα terapií vzhledem ke zvýšenému riziku diseminovaných forem tuberkulózy. K rizikům, na která nedávno poukázala americká Food and Drug Administration (FDA), patří zvýšená vnímavost pacientů léčených anti-tnfα terapií k invazivním mykózám, přičemž je především zdůrazněno riziko histoplasmózy. Z tohoto důvodu bylo doporučeno použití profylaktické léčby antimykotiky u pacientů, kteří žijí v oblastech s endemickým výskytem histoplasmózy. Reaktivace a rekurence viru hepatitidy B (HBV) jsou další důležitou infekční komplikací anti-tnfα terapie. Z tohoto důvodu je doporučeno před zahájením léčby inhibitory TNFα testovat přítomnost povrchového antigenu HBV (HBsAg) i anamnestických protilátek proti korovému antigenu HBV (HBcAg). Je totiž známo, že po prodělané hepatitidě B (HB) k úplné eliminaci viru nikdy nedojde, přičemž nukleová kyselina HBV trvale perzistuje v hepatocytech. Jako reaktivace chronické HB je označen stav, kdy v důsledku imunosupresivní léčby dojde k výraznému nárůstu replikace HBV u jinak inaktivního nosiče HBsAg. Rekurence je pak stav, kdy se pacient s imunosupresivní léčbou, který má pouze anamnestické protilátky proti HBcAg, stane HBsAg pozitivní. Pokud je podávání anti-tnfα terapie u těchto osob nezbytné, je možné před zahájením této léčby jako prevenci reaktivace, případně rekurence podat antivirotikum, při jehož výběru by se mělo postupovat dle doporučeného postupu, ve kterém se uvádí i délka jeho podávání, a to v závislosti na bližší charakteristice HBV infekce [23]. 26 Klinická mikrobiologie a infekční lékařství 2011 1

Při léčbě inhibitory TNFα bylo zaznamenáno zvýšené riziko infekcí vyvolaných Listeria monocytogenes a Legio - nella pneumophila, přičemž bylo referováno o 16,5 21x vyšším riziku legionelózy u osob na anti-tnfα terapii oproti pacientům, kteří biologickou léčbu nedostávali [24]. Zpráv o vlivu biologické léčby na infekci virem hepatitidy C (HCV) je podstatně méně a k řádnému objasnění je doporučováno provedení klinických studií [25]. Zatím bylo referováno o bezpečnosti léčby inhibitory TNFα u souboru 31 pacientů s revmatoidní artritidou a současnou HCV infekcí [26]. V této souvislosti je zajímavé, že role TNFα je u chronické HCV infekce zcela odlišná než u HBV infekce. Vyšší hladiny TNFα u chronické HCV infekce jsou prognosticky nepříznivé, neboť přispívají k nadměrné imunitní destrukci infikovaných hepatocytů. Jedna klinická studie dokonce naznačuje synergický účinek pegylovaného interferonu α, ribavirinu a etanerceptu při léčbě chronické HCV infekce [27]. Z dalších infekcí, které byly v průběhu léčby inhibitory TNFα zaznamenány, stojí za zmínku herpetická nekrotizující encefalitida, mykobakterióza a diseminovaná papilomavirová infekce [28 30]. Příbalové letáky inhibitorů IL-1 také uvádějí riziko vzplanutí LTBI a vyšší výskyt nespecifikované plísňové infekce, nicméně toto upozornění je založeno jen na ojedinělých případech. Inhibitory IL-6 Interleukin 6 je stejně jako TNFα a IL-1 pluripotentní cytokin. K jeho hlavním fyziologickým funkcím patří regu lace syntézy protilátek a stimulace hepatocytů k produkci protei - nů akutní fáze. Je zajímavé, že IL-6 má i četné protizánětové funkce, například potlačuje tvorbu TNFα [19,31]. Při podávání dosud jediného dostupného inhibitoru IL-6 tocilizumabu byly jako nejčastější infekční komplikace popsány infekce horních dýchacích cest a jako časté infekce byly zaznamenány celulitida, pneumonie, infekce dutiny ústní vyvolané herpes simplex virem (HSV) a varicella-zoster virem (VZV). Inhibitory kostimulačních molekul Pro pochopení mechanizmu účinku těchto léčiv je dobré krátce popsat fyziologii zánětové reakce, v níž je důležitá Inhibitory IL-1 Interleukin 1 je rovněž důležitý prozánětový cytokin, který má v mechanizmech obranyschopnosti řadu fyziologických funkcí, a proto je někdy označován podobně jako TNFα pluripotentní prozánětový cytokin. K významným funkcím IL-1 patří aktivace termoregulačního centra v hypothalamu, aktivace T lymfocytů, modulace exprese adhezních molekul na leukocytech i endotelových buňkách a rovněž regulace diferenciace a proliferace B lymfocytů, která je důležitá pro syntézu protilátek. Oproti TNFα je tento cytokin produkován později [19,31]. Jako časté infekční komplikace při léčbě inhibitory IL-1 jsou uváděny na prvním místě infekce horních dýchacích cest. Například ve studii s rilonaceptem byly infekce horních dýchacích cest popsány u 48 % pacientů léčených tímto biologikem oproti 17% výskytu ve skupině nemocných, kteří dostávali placebo. Na riziko závažných infekcí upozorňuje jedna placebem kontrolovaná studie, v níž byl výskyt infekčních komplikací u pacientů léčených anakinrou 2,1 % oproti 0 % v placebové skupině. Při léčbě rilonaceptem byly také zaznamenány závažné infekce, a to pneumokoková meningitida a těžké respirační infekce. Při léčbě inhibitory IL-1 se nemají podávat jiná biologika, neboť kombinovaná biologická terapie významně zvyšuje riziko infekčních komplikací. Obr. 3 Hematoencefalická bariéra a role adhezních molekul při přestupu aktivovaných T lymfocytů CNS krevní řečiště T lymfocyt VLA-4 natalizumab gliové buňky bazální membrána endotelové buňky VCAM-1 hematoencefalická bariéra těsná mezibuněčná spojení (zonulae occludentes) Klinická mikrobiologie a infekční lékařství 2011 1 27

aktivace T lymfocytů, ke které dochází při kontaktu s buňkami prezentujícími antigen (APC). Tyto buňky, mezi které patří monocyty a makrofágy, dendritické buňky a B lymfocyty, jsou koncentrovány v sekundárních lymfatických orgánech (lymfatické uzliny, slezina a lymfatická tkáň ve sliznicích). Pro aktivaci T lymfocytů jsou nezbytné dva signály jeden je zajištěn prostřednictvím propojení mezi molekulou hlavního histokompatibilního systému (MHC) na APC a receptorem T lymfocytů (TCR), druhý tzv. kostimulačními molekulami [19,31]. V zásadě existují dva kostimulační systémy CD28-CD80/CD86 a CD40-CD40L (obr. 1). Tyto systémy jsou regulovány, přičemž v případě systému CD28- CD80/CD86 negativní regulaci představuje molekula CTLA4, což je antigen cytotoxických T lymfocytů. Blokáda aktivace T lymfocytů spočívá ve vazbě abataceptu (tj. solubilního rekombinantního antigenu CTLA4) na molekulu CD80/86 na povrchu APC, čímž je znemožněna kostimulace a následně potlačena aktivace T lymfocytů (obr. 2) [13]. V mechanizmech obranyschopnosti je aktivace T lymfocytů důležitá především v obraně proti intracelulárním patogenům [32]. Výsledky placebem kontrolovaných studií s jediným dosud schváleným preparátem z této skupiny (abatacept) ukazují mírně zvýšený výskyt závažných infekcí při léčbě tímto biologikem. Současně se zdá, že tento preparát nezvyšuje riziko LTBI. Jako vysoce riziková se z hlediska infekčních komplikací však jeví kombinace abataceptu a některého z inhibitorů TNFα, a proto není současné podávání těchto biologik doporučováno. Monoklonální protilátky proti B lymfocytům Hlavní rolí B lymfocytů v imunitních reakcích je produkce protilátek. B lymfocyty mohou složit i jako APC pro T lymfocyty a prostřednictvím protilátek mohou významně ovlivňovat efektorové i regulační mechanizmy přirozené imunity. Protilátky produkované B lymfocyty hrají roli v obraně proti extracelulárně se množícím patogenům, které jsou schopny neutralizovat (přímo nebo cestou zlepšené fagocytózy). V případě intracelulárních infekcí jsou protilátky schopné aktivovat makrofágy, které likvidují pohlcené patogeny [32]. Efekt rituximabu, který byl zaveden do praxe již v roce 1997, spočívá ve vazbě na CD20 antigen, který je konstantně exprimován na povrchu většiny zdravých i maligních B lymfocytů. Efektem rituximabu je buď přímá iniciace apoptózy (tj. programované buněčné smrti) B lymfocytu nebo aktivace pomocných efektorových mechanizmů (např. cestou aktivace komplementu) [3]. Ve svém důsledku podávání tohoto biologika vede k významné depleci B lymfocytů, což vytváří významnou predispozici k infekcím. Jako velmi časté nežádoucí účinky rituximabu jsou uváděny bakteriální i virové infekce a febrilní neutropénie, uváděno je i riziko PML. V randomizovaných studiích s ritu ximabem byly s vyšší četností hlášeny lokalizované kandidové infekce a herpes zoster. Celkově byly závažné infekce hlášeny u 4 % nemocných léčených rituximabem v monoterapii. U pacientů, kteří jsou inaktivní nosiči HBsAg je před zahájením léčby rituximabem doporučeno začít podávat lamivudin, neboť hrozí riziko reaktivace HBV. Nicméně toto riziko především hrozí u pacientů, kteří jsou současně léčeni chemoterapií. Pacienti léčení rituximabem jsou ohroženi i těžším průběhem akutních infekcí, a to především tuberkulózy a sepse. Inhibitory adhezních molekul Adhezní interakce jsou velmi důležité pro zajištění funkcí imunitního systému. Integrinové adhezní molekuly jsou velmi důležité pro migraci imunitních buněk. Mezi tyto molekuly patří i leukocytární molekula α4 integrinu (VLA-4), která se váže na adhezní molekulu endotelových buněk VCAM-1, což umožňuje migraci leukocytů směrem z cévy [33]. V případě biologické léčby RS se využívá právě schopnosti natalizumabu inhibovat přestup leukocytů přes hematoencefalickou bariéru cestou blokády molekuly VLA-4 (obr. 3). Inhibice migrace má však i svá rizika, neboť tato je důležitá pro zajištění imunologického dohledu v různých kompartmentech těla (včetně centrálního nervového systému) [34]. Při léčbě natalizumabem jsou jako časté popsány infekce močových cest a nazofaryngitida. V klinických studiích s natalizumabem byly hlášeny případy PML, nicméně tyto se vyskytly u pacientů, kteří současně dostávali interferon 1β po dobu delší než 2 roky. Po uvedení natalizumabu na trh byly však hlášeny případy PML i u pacientů, kteří dostávali pouze monoterapii. V klinických studiích u pacientů s RS se rovněž vyskytly častěji infekce vyvolané HSV a VZV. Humanizovaná protilátka proti RSV Palivizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti fúznímu proteinu RSV. Jeho přímý vliv na imunitní systém je tedy asi minimální, i když aplikace imunoglobulinu může mít imunomodulační účinky. Imunosupresivní účinky byly například zaznamenány u intravenózně podávaných imunoglobulinů, což se dává do souvislosti s jejich schopností inhibovat B lymfocyty [35]. U palivizumabu byly infekce jako nežádoucí účinky zaznamenány, nicméně jsou referovány jako méně časté. Konkrétně jsou v souhrnné informaci o tomto léčivém přípravku uvedeny infekce horních dýchacích cest, gastroenteritida a virové infekce obecně. Závěr Biologická léčba bez diskuze představuje značný pokrok v léčbě řady závažných onemocnění. Protože však její princip vychází z modulace fyziologických mechanizmů obranyschopnosti, jsou logickým limitem biologické terapie infekční nemoci. Je tedy důležité, aby infekcionisté měli představu o infekčních komplikacích této jinak nadějné léčby. Poděkování Práce byla podpořena Výzkumným záměrem MŠMT MSM 0021620806. Autoři děkují doc. MUDr. Marii Staňkové, CSc. za cenné připomínky k textu. Seznam zkratek APC antigen prezentující buňka; antigen presenting cell CD diferenciační znak lymfocytů; cluster of differentiation 28 Klinická mikrobiologie a infekční lékařství 2011 1

CTLA4 antigen asociovaný s cytotoxickými T lymfocyty; cytotoxic T-cell-associated antigen EMA Evropská léková agentura; European Medicines Agency FDA americká vládní organizace odpovědná za regulaci léčiv (ekvivalent našeho SÚKL) Food and Drug Administration HB hepatitida B HBsAg povrchový antigen viru hepatitidy B; hepatitis B virus surface antigen HBcAg korový antigen viru hepatitidy B; hepatitis B virus core antigen HBV virus hepatitidy B HCV virus hepatitidy C HSV herpes simplex virus IL interleukin LTBI latentní tuberkulózní infekce PML progresivní multifokální leukoencefalopatie RS roztroušená skleróza RSV respiračně syncitiální virus stnfr solubilní receptor pro faktor nekrotizující tumory TCR receptor T lymfocytů; T cell receptor TNF faktor nekrotizující tumory; tumor necrosis factor VCAM-1 adhezní molekula 1 vaskulárních buněk; vascular cell adhesion molecule 1 VLA-4 velmi pozdní antigeny; very late antigen 4 VZV virus varicella-zoster Literatura 1. Beneš L. Biologická terapeutika bioléčiva. Prakt lékáren. 2008;4(6):292 7. 2. Salvana EM, Salata RA. Infectious complications associated with monoclonal antibodies and related small molecules. Clin Microbiol Rev. 2009;22(2):274 90. 3. Trněný M, Klener P. Deset let od úspěšného zavedení prvé monoklonální protilátky (rituximab) do léčby lymfomů. Čas Lék čes. 2007;146(7):578 85. 4. Štolfa J. Biologická léčba revmatických chorob. Prakt lékáren. 2009;5(2):76 82. 5. Zbořil V. Biologická terapie v gastroenterologii. Klin Farmakol Farm. 2008;22(2): 58 63. 6. Chalupa P. Biologická léčba a její komplikace. Lékařské listy příloha Zdra - votnických novin 2010;59(13):25 8. 7. Havrdová E. Možnosti léčby roztroušené sklerózy a nové studie. Lékařské listy příloha Zdravotnických novin 2010;59(9):3 5. 8. Nevoral J. Současná terapie idiopatických střevních zánětů u dětí. Pediatr pro Praxi. 2007;8(6):369 73. 9. Vencovský J, a Výbor České revmatologické společnosti. Bezpečnost biologické léčby doporučení České revmatologické společnosti. Čes Revmatol. 2009;17(3): 146 60. 10. Viklický O. Imunosuprese po transplantaci ledviny. Klin Farmakol Farm. 2010; 24(2):98 102. 11. Finek J. Biologická léčba kolorektálního karcinomu. Interní Med. 2008;10(2): 54 7. 12. Kay J, Matteson EL, Dasgupta B, et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite treatment with methotrexate: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. Arthritis Rheum. 2008;58(4):964 75. 13. Horák P, Skácelová M, Žurek M. Abatacept a jeho použití u revmatoidní artritidy. Klin Farmakol Farm. 2010;24(2):103 5. 14. Tichý M. Ditrichová D. Biologická léčba v dermatologii. Klin Farmakol Farm. 2008;22(2):68 71. 15. Drozenová H, Arenberger P. Biologická léčba psoriázy. Farmakoterapie 2007;17(3):243 5. 16. Korman BD, Tyler KL, Korman NJ. Progressive multifocal leukoencephalopathy, efalizumab, and immunosuppression: a cautionary tale for dermatologists. Arch Dermatol. 2009;145(8):937 42. 17. Čihař M, Krejčová K, Klenková K, et al. RSV infekce u dětí. Vox Pediatr. 2001; 1(1):22 6. 18. McDermott MF. Rilonacept in the treatment of chronic inflammatory disorders. Drugs Today (Barc). 2009;45(6):423 30. 19. Krejzek J, Kopecký O. Klinická imunologie. 1. vyd. Hradec Králové: Nucleus HK; 2004. 20. Chýlková A, Kolorz M, Bartošová L. Tumor necrosis factor: jeho význam v patogenezi a terapii nespecifických střevních zánětů, revmatoidní artritidy a dalších onemocnění souvisejících s poruchami imunitního systému. Klin Farmakol Farm. 2010;24(2):89 92. 21. Garcia-Vidal C, Rodríguez-Fernández S, Teijón S, et al. Risk factors for opportunistic infections in infliximab-treated patients: the importance of screening in prevention. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009;28(4):331 7. 22. Winthrop KL, Yamashita S, Beekmann SE, et al. Mycobacterial and other serious infections in patients receiving anti-tumor necrosis factor and other newly approved biologic therapies: case finding through the Emerging Infections Network. Clin Infect Dis. 2008;46(11):1738 40. 23. http://www.infekce.cz/doporvhb09.htm (dostupné od 9. 4. 2009). 24. Tubach F, Ravaud P, Salmon-Céron D, at al. Emergence of Legionella pneumophila pneumonia in patients receiving tumor necrosis factor-alpha antagonists. Clin Infect Dis. 2006;43(10):e95 100. 25. D Roux Ch. Our experience with biological treatment with inhibitors of tumor necrosis factor in inflammatory rheumatic diseases with concurrent B and C viral hepatitis. Rheumatologia 2010;24(1):7 12. 26. Ferri C, Ferraccioli G, Ferrari D, et al. Safety of anti-tumor necrosis factor-alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C virus infec - tion. J Rheumatol. 2008;35(10):1944 9. 27. Šperl J, Fraňková S, Špičák J. Problematika virových hepatitid u imunosuprimovaných pacientů. Klin Mikrobiol Inf Lék. 2010;16(4):120 3. 28. Bradford RD, Pettit AC, Wright PW, et al. Herpes simplex encephalitis during treatment with tumor necrosis factor-alpha inhibitors. Clin Infect Dis. 2009; 49(6):924 7. 29. Wallis RS. Mycobacterial disease attributable to tumor necrosis factor-alpha blockers. Clin Infect Dis. 2008;47(12):1603 5. 30. Shrestha NK, Hamrock DJ. Successful treatment of disseminated human papillomavirus infection with pegylated interferon and ribavirin. Clin Infect Dis. 2010;51(1):4 6. 31. Šterzl J. Imunitní systém a jeho fyziologické funkce. 1. vyd. Praha: ČIS Česká imunologická společnost;1993. 32. Holub M. Základy infekční imunologie. In Beneš J (ed). Infekční lékařství. 1. vyd. Praha: Galen; 2009, s. 20 37. 33. Weber C, Springer TA. Interaction of very late antigen-4 with VCAM-1 supports transendothelial chemotaxis of monocytes by facilitating lateral migration. J Immunol. 1998;161(12):6825 34. 34. Holub M. Imunitní mechanizmy u aseptických zánětů CNS. Klin Mikrobiol Inf Lék. 2000;6(6):172 7. 35. Kondo N, Kasahara K, Kameyama T, et al. Intravenous immunoglobulins suppress immunoglobulin productions by suppressing Ca(2+)-dependent signal transduc - tion through Fc gamma receptors in B lymphocytes. Scand J Immunol. 1994; 40(1):37 42. Klinická mikrobiologie a infekční lékařství 2011 1 29