Trastuzumab a jeho postavení v léčbě metastatického karcinomu prsu

Trastuzumab a jeho postavení v léčbě metastatického karcinomu prsu MUDr. David Feltl, Ph.D. Klinika onkologická, Fakultní nemocnice, Ostrava Úvod Žena držící květinu u prsu Profimedia Trastuzumab (Herceptin) je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti extracelulární doméně receptoru erbb-2/ HER2/neu. Tento receptor patří do takzvané rodiny tyrosinkinázových receptorů typu I spolu s receptorem pro epidermální růstový faktor (EGFR epidermal growth factor receptor neboli HER1), HER3 a HER4. Receptory tvoří po navázání ligandu dimery a po dimerizaci dochází k přenosu signálu směrem do buňky. Za fyziologických podmínek je HER2 nezbytný v embryogenezi především pro rozvoj srdce a mozku, jak ukázaly experimenty na zvířatech. U dospělých jedinců je pozoruhodné, že tento receptor nemá svůj specifický ligand jako ostatní receptory. Současná literatura spatřuje hlavní funkci HER2 jako preferenčního partnera pro dimerizaci s jinými receptory z rodiny (pro přehled viz Yarden Y 1 ) (obrázek 1). Obrázek 1 Mechanismus aktivace receptorů skupiny HER HER2 Dimerizace EGFR, HER3, HER4 Aktivace ligandem Extracelulární doména Transmembránová doména Kinázová doména C-terminální konec P P P Vpravo vidíme navázání ligandu na receptory HER1, HER3 nebo HER4, vlevo pak je receptor HER2 bez specifického ligandu jako preferenční partner k dimerizaci. Vlivem dimerizace dochází k fosforylaci intracelulární domény receptoru. 42 Biologická léčba karcinomu prsu

Typickými ligandy rodiny receptorů HER jsou EGF (epidermální růstový faktor) a TNF-α (tumor necrosis factor-α), existuje jich ale více. Konečným účinkem navázání všech ligandů na receptory rodiny HER je mitogeneze, a tedy proliferace. Podle literárních údajů dochází přibližně u 15 20 % maligních nádorů prsu k nadměrné expresi receptorů HER2. 2 Výsledkem je vysoká tyrosinkinázová aktivita intracelulární komponenty receptoru. Fosforylace tyrosinu má za následek excesivní proliferaci buňky, rezistenci k účinkům TNF-α, sníženou expresi adhezních molekul a také zvýšenou sekreci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF vascular endothelial growth factor). Protilátka trastuzumab se vyrábí pro účely humánní medicíny od roku 1991. Její účinek je dvojí jednak biochemický a jednak imunologický. Biochemický účinek nastává po navázání protilátky na receptor. Dochází k blokádě dimerizace receptoru, čímž je receptor inaktivován a signál není veden směrem do buňky (downstream). Je to v zásadě hlavní účel, pro který byl trastuzumab vyroben. Kromě toho však existuje i účinek imunologický. Spočívá ve vazbě Fc fragmentu trastuzumabu na receptor pro Fc fragment přítomný na povrchu polymorfonukleárních buněk (T-lymfocyty, monocyty, makrofágy, NK-buňky). Tím je aktivován jeden specifický typ imunitní odpovědi, a sice cytotoxicita závislá na protilátkách. Imunologickému účinku trastuzumabu se původně nepřikládal žádný zvláštní význam, ale novější zjištění z letošního roku 6,7 ukazují, že mechanismus fungování trastuzumabu v klinické praxi je asi mnohem složitější, než se původně předpokládalo, a že jednou z příčin může být právě i podíl imunologického účinku. Registrační studie u metastatického karcinomu prsu Do běžné klinické praxe se trastuzumab dostal ve druhé polovině devadesátých let minulého století na základě výsledků registračních studií. Vzhledem k tomu, že metastatický karcinom prsu s nadměrnou expresí HER2 má velmi špatnou prognózu, bylo klinické zkoušení trastuzumabu ideální příležitostí pro otestování principu cílené léčby v onkologii. Zmiňme tři klíčové studie: Ho648g (kombinace trastuzumab + paclitaxel), Ho649g (trastuzumab v monoterapii) a M77001 (trastuzumab + docetaxel). Ve studii Ho648g byl porovnáván účinek kombinace paclitaxel + trastuzumab s paclitaxelem v monoterapii. 3 Do studie bylo zahrnuto 469 pacientek, dávkování trastuzumabu bylo 4 mg/kg jako nasycovací dávka a následně 2 mg/kg jedenkrát týdně. Pacientky v rameni se samotnou chemoterapií, u nichž nemoc progredovala, byly zařazeny do pokračovací studie Ho659g, v níž jim byl podáván trastuzumab samostatně nebo v kombinaci, podle rozhodnutí lékaře. Výsledky studie byly velmi přesvědčivé. Primární sledovaný ukazatel studie, čas do progrese, byl v rameni s trastuzumabem téměř dvojnásobný (tabulka 1). Vysoce signifikantní byly i rozdíly v trvání léčebné odpovědi (9,1 vs 6,1 měsíce; p = 0,0002) a celkovém procentu léčebných odpovědí (50 vs 32 %, p = 0,0001). Velmi zajímavá byla stratifikace podle HER2-pozitivity. U pacientek s imunohistochemickou pozitivitou HER2 2+ byly sice zaznamenány určité rozdíly v době do progrese a léčebné odpovědi, tyto rozdíly však nebyly nijak výrazné. Naproti tomu u pacientek s HER2 3+ byly rozdíly naprosto zásadní (tabulka 2). Tabulka 1 Shrneme-li výsledky studie Ho648g, můžeme konstatovat, že trastuzumab statisticky signifikantně zvyšu- Trastuzumab + paclitaxel Paclitaxel Studie Ho648g, doba do progrese je procento léčebných odpovědí a prodlužuje přežití bez Medián doby do progrese 7,4 měsíce 4,6 měsíce progrese. p = 0,0001 Tabulka 2 Účinek trastuzumabu v kombinaci s paclitaxelem v závislosti na imunohistochemickém stupni pozitivity HER2 (95% interval spolehlivosti) HER2 3+ HER2 2+ Parametr HER + paclitaxel Paclitaxel HER + paclitaxel Paclitaxel Doba do progrese 7,1 měsíce 3,0 měsíce 5,3 měsíce 2,7 měsíce (6,2 12 měsíců) (2,0 4,4 měsíce) (3,4 6,6 měsíce) (2,0 5,3 měsíce) Celkové přežití (měsíce) 24,8 měsíce 17,9 měsíce 16,8 měsíce 19,8 měsíce (18,6 33,7 měsíce) (11,2 23,8 měsíce) (11,8 25,1 měsíce) (8,1 26,9 měsíce) Podíl léčebných odpovědí 49 % (36 61 %) 17 % (9 27 %) 21 % (7 42 %) 16 % (3 40 %) Studie Ho649g testovala účinek trastuzumabu v monoterapii u metastatického karcinomu prsu s nadměrnou expresí HER2 ve druhé či třetí linii léčby. 4 Jedná se tedy o skupinu pacientek s mimořádně nepříznivou prognózou. Ve skupině 222 pacientek zařazených do studie byly dvě třetiny předléčeny dvěma řadami chemoterapie, 70 % pacientek mělo viscerální metastázy. Dávkování trastuzumabu bylo stejné jako v předchozí studii. Přes tyto nepříznivé charakteristiky souboru bylo dosaženo 16 % léčebných odpovědí, přičemž medián trvání léčebné odpovědi byl 9 měsíců (rozmezí 1,6 26); 55 % pacientek bylo naživu jeden rok po zahájení léčby trastuzumabem. Trastuzumab a jeho postavení v léčbě metastatického karcinomu prsu 43

Tabulka 3 Účinnost trastuzumabu v monoterapii v závislosti na stupni pozitivity HER2 Parametr HER 2 3+ (n = 172) HER2 2+ (n = 50) Doba do progrese 3,2 měsíce (2,6 3,5 měsíce) 1,9 měsíce (1,7 2,3 měsíce) Celkové přežití 16,4 měsíce (12,3 měsíce N. A.) 8,8 měsíce (8,5 12,8 měsíce) Podíl léčebných odpovědí 18 % (13 25 %) 6 % (1 17 %) Tabulka 4 Shrnutí účinnosti v jednotlivých ramenech ve studii M77001 Účinnost Trastuzumab + docetaxel Docetaxel Hodnota p Celkový podíl léčebných odpovědí 61 % 34 % 0,0002 Doba trvání odpovědi 11,7 měsíce 5,7 měsíce 0,009 Čas do progrese 11,7 měsíce 6,1 měsíce 0,0001 Celkové přežití 31,2 měsíce 22,7 měsíce 0,0325 I zde byla zaznamenána silná závislost na stupni pozitivity receptorů HER2, kdy pozitivita HER2 3+ byla spojena s trojnásobným počtem léčebných odpovědí než u nemocných s pozitivitou HER2 2+ (tabulka 3). Tato studie prokázala vysokou účinnost trastuzumabu u HER2-pozitivního metastatického karcinomu prsu i u silně předléčených pacientek a v monoterapii. Zajímavá je především dlouhotrvající léčebná odpověď, což se odrazilo i v subjektivním hodnocení kvality života těchto pacientek. Konečně ve třetí zmiňované studii, M77001, byla porovnávána účinnost a bezpečnost trastuzumabu v první linii léčby metastatického karcinomu prsu v kombinaci s docetaxelem proti monoterapii docetaxelem. 5 Na základě výsledků předchozích studií byl soubor studie omezen na pacientky s nádory s imunohistochemickou expresí HER2 3+ nebo pozitivitou fluorescenční in situ hybridizace (FISH). I zde bylo dávkování 4 mg/kg úvodní nasycovací dávka a následně 2 mg/kg týdně. Výsledek této studie byl vysoce pozitivní ve prospěch kombinace docetaxel + trastuzumab (tabulka 4). Bylo dosaženo dvojnásobného počtu léčebných odpovědí, dvojnásobné doby trvání léčebné odpovědi i doby do progrese, a navíc i signifikantního rozdílu v celkovém přežití. Tyto výsledky jsou o to přesvědčivější, že výsledky v kontrolním rameni (docetaxel v monoterapii) jsou lepší než ve studii Ho649g, a to i u podskupiny HER2 3+ (tabulka 2). K výsledkům celkového přežití je možné dodat ještě to, že 57 % pacientek v rameni s docetaxelem bylo při progresi léčeno trastuzumabem. Celkové přežití pacientek, kterým trastuzumab nebyl vůbec podáván, bylo pouhých 16,6 měsíce, tedy poloviční oproti experimentálnímu rameni. Výsledky studie byly publikovány v roce 2005, po dvouletém sledování od ukončení studie. V následujícím roce byl prezentován update po 36 měsících, přičemž výsledky v rameni trastuzumab + docetaxel nadále výrazně převyšovaly výsledky samotné chemoterapie (22 % pacientek v rameni s trastuzumabem přežívalo déle než 4 roky). Často zmiňovaným problémem je toxicita trastuzumabu, především kardiotoxicita. Jaké jsou skutečné údaje o toxicitě? Především je třeba uvést, že ve studii Ho648g bylo více závažných nežádoucích vedlejších příhod (SAE serious adverse event) v rameni bez trastuzumabu. Naproti tomu nezávažné nežádoucí vedlejší účinky (AE adverse event) převažovaly v rameni s trastuzumabem. Mezi klasické vedlejší účinky patří reakce po infuzi (celková incidence 25 %, ale nikdy se závažným průběhem), leukopenie (41 % vs 26 % u samotného paclitaxelu), anemie (27 % vs 19 %), méně často se vyskytoval průjem nebo nauzea. Kardiotoxicita byla ve studii Ho648g poměrně častým projevem toxicity, a tudíž byla podrobena velmi pečlivé analýze. Při ní bylo zjištěno, že kardiotoxicita trastuzumabu je vysoká v kombinaci s antracykliny, přičemž pravděpodobným mechanismem je blokáda reparačních mechanismů u poškozeného myokardu, a nikoli samotný toxický vliv trastuzumabu. Kardiotoxicita samotného trastuzumabu je poměrně nízká (tabulka 5). Počet případů symptomatického srdečního selhání se mezi samotným paclitaxelem (4 pacientky, 4,2 %) a kombinací paclitaxel + trastuzumab (7 pacientek, 7,7 %, p = 0,314) signifikantně nelišil. Výsledky uvedených klinických studií jsou samy o sobě velmi přesvědčivé a vedly k zavedení trastuzumabu do standardní léčby metastatického HER2-pozitivního karcinomu prsu. Staly se rovněž impulsem ke klinickému testování trastuzumabu v adjuvantním podání, které bylo velmi úspěšné a trastuzumab se stal i v této indikaci novým standardem. Otázkou je, zda potenciál trastuzumabu u metastatického karcinomu prsu je tímto již vyčerpán, nebo zda lze od této protilátky očekávat ještě další přidanou hodnotu. Poslední rok přinesl v tomto ohledu pozoruhodné novinky. Je progrese při trastuzumabu známkou rezistence? Na letošní výroční konferenci Americké společnosti klinické onkologie (ASCO American Society of Clinical Oncology) byly prezentovány výsledky dvou klinických studií, které rozšiřují potenciál trastuzumabu u metastatického karcinomu prsu a prokazují, že 44 Biologická léčba karcinomu prsu

Tabulka 5 Kardiotoxicita ve studii Ho648g Trastuzumab Trastuzumab Paclitaxel Trastuzumab Antracykliny + paclitaxel s antracykliny + cyclophosphamid (n = 213) (n = 91) (n = 93) (n = 143) (n = 135) Jakýkoliv projev kardiotoxicity 7 % 11 % 1 % 28 % 7 % i po deseti letech od uvedení na americký trh (a po osmi letech na evropském trhu) má přípravek co nabídnout. Nesmírně zajímavou a svým způsobem převratnou informaci přinesly výsledky klinické studie III. fáze GBG 26 u pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou receptorů HER2, které již dříve podstoupily standardní léčbu trastuzumabem a při této léčbě zaznamenaly progresi choroby. 6 Tyto pacientky byly randomizovány do dvou ramen: v kontrolním rameni byly léčeny standardní chemoterapií (capecitabin v monoterapii) a v rameni experimentálním dostávaly rovněž capecitabin, ale zároveň se pokračovalo v aplikaci trastuzumabu. Pacientky v rameni s trastuzumabem zaznamenaly téměř dvojnásobné procento léčebných odpovědí oproti kontrolnímu rameni (48 vs 27 %), signifikantně vyšší byl i klinický prospěch (75 vs 54 %, p = 0,006). Tato studie jako první prokázala, že u biologické léčby nemusí být progrese synonymem rezistence na protilátku a že konkrétně účinek trastuzumabu nepodléhá klasickým mechanismům lékové rezistence a bude mnohem komplexnější, než se původně zdálo. Autoři studie uzavírají, že pokračování léčby trastuzumabem v kombinaci s capecitabinem při progresi HER2-pozitivního karcinomu prsu by mělo být novým standardem péče o tyto pacientky. Další atraktivní možností biologické terapie je kombinace více léků s různým mechanismem účinku s cílem více zásahů specifických struktur exprimovaných v nádorových buňkách. Hypotéza byla testována opět u pacientek s HER 2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu, u nichž nemoc progredovala při léčbě trastuzumabem. Studie III. fáze s názvem EGF 104900 srovnávala účinnost nového tyrosinkinázového inhibitoru receptorů HER1 a HER2 lapatinibu v monoterapii s kombinovanou léčbou lapatinibem a trastuzumabem. 7 Obě molekuly mají odlišný cíl: trastuzumab je monoklonální protilátka, která obsazuje extracelulární část receptoru HER2. Lapatinib naopak proniká dovnitř buňky a blokuje kinázovou aktivitu receptoru, tj. brání dalšímu vedení patologického signálu. Kombinace trastuzumabu a lapatinibu vedla ke zdvojnásobení klinického přínosu (24 vs 12 %, p = 0,01) a k prodloužení přežití bez progrese nemoci o měsíc (2,8 vs 1,9 měsíce, p = 0,008). Čísla jsou velmi nízká, je však třeba si uvědomit, že pacientky ve studii měly již za sebou několik linií chemoterapie a v průměru tři režimy s trastuzumabem. Jde o další studii, která mění paradigma ve vztahu k rezistenci vůči biologické léčbě. Pokračování v léčbě trastuzumabem a změna léku v kombinaci i zde prokazuje vyšší účinnost než změna léku samotná. Trastuzumab a mozkové metastázy Mozkové metastázy byly považovány u karcinomu prsu za jev poměrně okrajový. Dokonalejší léčebné možnosti a prodlužování přežití pacientek však zvyšují pravděpodobnost, že se pacientky mozkových metastáz dožijí. Současná incidence metastáz do CNS se u karcinomu prsu popisuje v rozmezí 10 16 %, přičemž v sekčních nálezech je incidence až 30 %. 8 Overexprese HER2 na povrchu nádorových buněk je rizikovým faktorem pro metastazování do CNS, tyto karcinomy mají 25 50% pravděpodobnost generalizace do mozku. 9 12 Jaká je vlastně incidence mozkových metastáz po léčbě trastuzumabem? U výše zmíněné registrační studie Ho648g, tedy u pacientek s generalizovaným onemocněním, ale bez mozkových metastáz v době zařazení do studie, byla incidence metastáz do mozku 12,6 % v rameni s trastuzumabem a 6,5 % v rameni bez trastuzumabu. Tento rozdíl ovšem nebyl statisticky signifikantní (p = 0,37). Ve studiích s trastuzumabem v adjuvanci byla zjištěna následující incidence mozkových metastáz: studie NSABP B-31 13 uvádí celkový počet pacientek s metastázami do CNS 28 v rameni s trastuzumabem a 35 v rameni bez trastuzumabu rozdíl samozřejmě statisticky nesignifikantní. Ve studii HERA 14 byl centrální nervový systém místem prvních metastáz u 26 pacientek (1,5 %) s trastuzumabem a 22 pacientek (1,3 %) bez trastuzumabu. I zde není rozdíl statisticky signifikantní. Jednou ze zásadních otázek ve strategii léčby HER2-pozitivního metastatického karcinomu prsu je, zda má smysl léčit nemocné s generalizací do mozku trastuzumabem. V registračních studiích bylo postižení CNS vylučujícím kritériem vzhledem ke dvěma faktorům: zaprvé, očekávaná doba přežití takových pacientek je považována za příliš krátkou, a zadruhé, prostupování trastuzumabu hematoencefalickou bariérou je velmi nízké. Podívejme se na tyto postuláty pohledem nejnovějších experimentálních i klinických poznatků. Koncentrace trastuzumabu v mozkomíšním moku je po intravenózním podání skutečně nízká. Významně se však zvyšuje při radioterapii mozku nebo při karcinomatóze mening. V obou případech totiž dochází k porušení hematoencefalické bariéry a trastuzumab prostupuje hematoencefalickou bariérou lépe 15 (obrázek 2). Údaje o účinnosti trastuzumabu u pacientek s preexistujícími mozkovými metastázami jsou zatím skromné a retrospektivní, přesto však naznačují možnost, že by i v této indikaci mohl trastuzumab mít určitou nezanedbatelnou aktivitu. Retrospektivní analýza Kirsche 16 naznačila, že přežití pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu generalizovaným do CNS je při léčbě trastuzumabem Trastuzumab a jeho postavení v léčbě metastatického karcinomu prsu 45

lepší než bez léčby a že je navíc lepší než přežití pacientek s generalizací karcinomu HER2-negativního. Britská retrospektivní studie, zveřejněná zatím pouze jako abstrakt, 17 udává jednoleté přežití 57 % u pacientek s mozkovými metastázami léčených trastuzumabem oproti 13 % u pacientek bez trastuzumabu. Počty pacientek jsou ovšem nízké, a tyto výsledky tak můžeme zatím chápat pouze jako podklad pro ověření hypotézy. Zajímavého zjištění o lepší penetraci trastuzumabu do mozku po ozáření krania využila studie rakouských autorů. 18 Pacientky, u nichž došlo během léčby trastuzumabem ke generalizaci do mozku, byly ozářeny a aplikace trastuzumabu nebyla přerušena. Srovnání s historickými kontrolami prokázalo dva faktory, jež mají signifikantní vliv na celkové přežití: výkonnostní stav a pokračování v léčbě trastuzumabem. Závěrem studie autoři doporučují, aby u pacientek v dobrém celkovém stavu bylo při generalizaci do CNS provedeno ozáření mozku (což je standardní postup) a léčba trastuzumabem nebyla přerušena. Je dokonce možné, že výsledky studie zapadají do modelu progrese není synonymem rezistence, který byl podrobně rozebrán v předchozí kapitole. Obrázek 2 Koncentrace trastuzumabu v mozkomíšním moku Koncentrace (ng/ml) 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Před radioterapií Po radioterapii Karcinomatóza mening Koncentrace se významně zvyšuje při porušení hematoencefalické bariéry při radioterapii mozku nebo karcinomatóze mening. (Upraveno podle 15) Existují další prediktivní faktory pro biologickou léčbu metastatického karcinomu prsu? Korelace mezi expresí HER2 a účinností trastuzumabu byla prokázána v registračních studiích. Vzhledem k velkému rozdílu v účinnosti při imunohistochemické pozitivitě 2+ a 3+ se za standardní prediktor účinnosti trastuzumabu považuje výsledek 3+ a nově i amplifikace genu pro HER2 pomocí FISH. Obdobná analýza byla provedena pro HER1 (EGFR) u metastatického karcinomu prsu s cílem zjistit, zda by exprese EGFR mohla zpřesnit výběr pacientek vhodných k terapii lapatinibem. 19 Výchozí hypotézou bylo, že lapatinib blokuje HER1 i HER2, a nabízela se tudíž myšlenka, že současná pozitivita HER1 i HER2 by mohla vést k vytipování ideální pacientky pro léčbu tímto tyrosinkinázovým inhibitorem. Ze vzorků tkáně pacientek s karcinomem prsu získaných ze studií s lapatinibem byla imunohistochemicky stanovena exprese HER2, pomocí FISH byla stanovena amplifikace genu pro HER2 a dále exprese mrna pro HER1 metodou RT-PCR, a konečně klasická exprese proteinu HER1 imunohistochemicky. Zkoumala se léčebná odpověď na lapatinib v závislosti na expresi HER2 a/nebo EGFR. Amplifikace genu pro HER2 byla zjištěna u 47 % vzorků, přičemž imunohistochemická pozitivita HER2 3+ byla popsána u 30,6 % vzorků. Četnost exprese HER1 (1+, 2+ nebo 3+) byla 27,9 %. Amplifikace genu pro HER2 signifikantně korelovala se zvýšením procenta léčebných odpovědí i s prodloužením doby do progrese nemoci. Obdobná korelace mezi léčebnými výsledky a expresí EGFR nebyla nalezena. Výsledkem studie je tedy zjištění, že přínos z léčby lapatinibem mají pouze pacientky s pozitivitou HER2 (imunohistochemicky 3+ a/nebo FISH), a nikoliv HER1. Nabízí se proto otázka, zda blokáda HER1 je v terapii karcinomu prsu žádoucí či nutná. Zatím se zdá, že na rozdíl od velmi dobrých výsledků u kolorektálního karcinomu či nádorů hlavy a krku představuje léčba cílená proti EGFR pro pacientky s karcinomem prsu spíše zvýšenou toxicitu a její přínos je nejistý. Jaké jsou výsledky z klinické praxe? Základem medicíny založené na ověřených poznatcích (evidence based medicine) jsou přirozeně prospektivní klinické studie III. fáze. Velmi užitečné informace však přinášejí i takzvané studie observační. Jejich přitažlivost spočívá v tom, že popisují realitu každodenní praxe spíše než kontrolovaný klinický experiment. Na letošní výroční konferenci ASCO byla prezentována observační studie italských autorů, 20 která popisuje dlouhodobé výsledky léčby trastuzumabem u metastatického karcinomu prsu. Studie zahrnuje 440 pacientek léčených v letech 2000 2001, z nich 70 % dostávalo trastuzumab v první linii léčby, ostatní v liniích dalších. Celková léčebná odpověď byla 55 %, polovina z pacientek odpovídajících na léčbu dosáhla kompletní remise. Při progresi pokračovala léčba trastuzumabem v kombinaci s jiným cytostatikem u 57 % pacientek, zatímco 43 % léčbu trastuzumabem ukončilo. Medián celkového přežití všech pacientek je 34 měsíců. Multivariační analýza odhalila čtyři nezávislé faktory spojené s dobrou prognózou: léčebnou odpověď (kompletní remise + parciální remise), lokalizace metastáz (viscerální mají horší prognózu), linie léčby 46 Biologická léčba karcinomu prsu

Obrázek 3 Jednoleté přežití u pacientek v závislosti na stavu receptorů HER2 a léčbě trastuzumabem Koncentrace (ng/ml) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 75,1 (Upraveno podle 21) (trastuzumab v první linii má lepší výsledky) a pokračování v léčbě trastuzumabem po progresi (vysazení po progresi zhoršuje prognózu). Závěry studie shrnují autoři následujícím způsobem: odpověď na trastuzumab zlepšuje prognózu; nejlepší kombinací u HER2-pozitivního tumoru se zdá být taxan + trastuzumab; pokračování v léčbě trastuzumabem při progresi zlepšuje přežití; léčebná odpověď ve smyslu redukce nádorové masy není vždy spojena se zlepšením celkového přežití. Další retrospektiva prezentovaná na ASCO pochází z texaského centra M.D. Anderson a týká se pacientek léčených pro HER2-pozitivní metastatický karcinom prsu v letech 1991 2007. 21 Analýza tedy začíná v éře před trastuzumabem a hodnotí přínos zavedení cílené anti-her2 terapie v praxi. Velkým kladem observační studie je velikost souboru, který čítá 2 091 pacientek. Z obrázku 3 je patrné, že HER2-pozitivní metastatický karcinom prsu má bez biologické léčby horší prognózu než karcinom HER2-negativní, léčba trastuzumabem však z prognosticky nepříznivé formy činí formu relativně prognosticky příznivou. Z multivariační analýzy vyplývá, že pacientky s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu léčeným trastuzumabem mají o 44 % nižší riziko úmrtí než pacientky s HER2-negativním onemocněním. Závěrečné shrnutí 70,2 86,6 HER2 HER+ bez HER2+ trastuzumabu s trastuzumabem Trastuzumab zásadním způsobem změnil prognózu nemocných s HER2-pozitivním karcinomem prsu. Z prognosticky nepříznivé choroby učinil onemocnění s poměrně příznivou prognózou a postavil základy pro adjuvantní podání, které má již kurativní potenciál. Nejnovější údaje u metastatické choroby prokazují nutnost trvalé blokády receptorů HER2, protože progrese choroby nemusí znamenat rezistenci na trastuzumab. Pozitivita HER2 je zatím jediným spolehlivým předpovědním faktorem pro cílenou biologickou léčbu metastatického karcinomu prsu. Literatura 1 Yarden Y. Biology of HER2 and its importance in breast cancer. Oncology 2001; 61(Suppl 2):1 13. 2 Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987;235:177 82. 3 Eiermann W, International Herceptin Study Group. Trastuzumab combined with chemotherapy for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer: pivotal trial data. Ann Oncol 2001;12(Suppl 1):S57 62. 4 Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783 92. 5 Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol 2005;23:4265 74. 6 Minckwitz von G, Zielinski C, Maartense E, et al. Capecitabine vs. Capecitabine + trastuzumab in patients with HER2 positive metastatic breast cancer progressing during trastuzumab treatment the TBP phase III study (GBG-26/BIG 3-05). J Clin Oncol 2008;26(Suppl 1): abstract 1025. 7 O Shaughnessy J, Blackwell KL, Burstein H, et al. A randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in heavily pretreated HER2+ metastatic breast cancer progressing on trastuzumab therapy. J Clin Oncol 2008;26(Suppl 1):abstract 1015. 8 Miller KD, Weathers T, Haney LG, et al. Occult central nervous system involvement in patients with metastatic breast cancer: prevalence, predictive factors and impact on overall survival. Ann Oncol 2003;14:1072 7. 9 Lear-Kaul KC, Yoon H-R, Kleinschmidt-DeMasters BK, et al. HER-2/neu status in breast cancer metastases to the central nervous system. Arch Pathol Lab Med 2003;127:1451 7. 10 Bendell JC, Domchek SM, Burstein HJ, et al. Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab-based therapy for metastatic breast carcinoma. Cancer 2003; 97:2972 7. 11 Clayton AJ, Danson S, Jolly S, et al. Incidence of cerebral metastases in patients treated with trastuzumab for metastatic breast cancer. Br J Cancer 2004;91:639 43. 12 Souglakos J, Vamvakas L, Apostolaki S, et al. Central nervous system relapse in patients with breast cancer is associated with advanced stages, with the presence of circulating occult tumor cells and with the HER2/neu status. Breast Cancer Res 2006;8:R36. 13 Romondo EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353 (16):1673 84. 14 Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353(16):1659 72. 15 Stemmler HJ, Schmitt M, Willems A, et al. Ratio of trastuzumab levels in serum and cerebrospinal fluid is altered in HER2-positive breast cancer patients with brain metastases and impairment of blood-brain barrier. Anticancer Drugs 2007;18:23 8. 16 Kirsch DG, Ledezma CJ, Mathews CS, et al. Survival after brain metastases from breast cancer in the trastuzumab era [letter]. J Clin Oncol 2005;23:2114 6. 17 Church DN, Modgil R, Guglani S, et al. Extended survival in women receiving trastuzumab for brain metastases from HER2 positive metastatic breast cancer. Eur J Cancer Suppl 2006;4:163, abstract 394. 18 Bartsch R, Rottenfusser A, Wenzel C, et al. Trastuzumab prolongs overall survival in patients with brain metastases from HER2 positive breast cancer. J Neurooncol 2007 8 June. [Epub ahead of print] 19 Press MF, Finn A, Di-Leo D, et al. Correlation of HER2 gene amplification and EGFR expression (protein and mrna) with lapatinib efficacy in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2008;26(Suppl 1):abstract 1007. 20 Menard S, on the behalf of Demetra Group. Observational Demetra Study: survival of metastatic breast carcinoma patients after treatment with trastuzumab. J Clin Oncol 2008;26(Suppl 1):abstract 1062. 21 Dawood SS, Kristine B, Hortobagyi GN, et al. Prognosis of women with stage IV breast cancer by HER2 status and trastuzumab treatment: An institutional based review. J Clin Oncol 2008;26(Suppl 1):abstract 1018. Trastuzumab a jeho postavení v léčbě metastatického karcinomu prsu 47