Novinky v terapii chronické infekce virem hepatitidy C

Novinky v terapii chronické infekce virem hepatitidy C Doc. MUDr. Petr Urbánek, CSc. Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha Souhrn Urbánek P.. Remedia 2011; 21: 380 385. Formou přehledného článku jsou probrány základní informace o polymorfismech genu IL28B. Haplotyp CC SNP rs12979860 je významně asociován s dosažením setrvalé virologické odpovědi. Jeho výskyt vykazuje geografickou rozdílnost. Ve druhé části článku je uveden přehled pěti rozsáhlých klinických studií, které poskytly registrační data pro užití bocepreviru (BOC) a telapreviru (TVR) v indikaci chronické HCV (hepatitis C virus) infekce u dosud neléčených osob i osob infikovaných genotypem HCV 1, které byly v minulosti léčeny neúspěšně. V první skupině je při použití bocepreviru nebo telapreviru dosahováno setrvalé virologické odpovědi v přibližně 65 75 % případů, ve druhé skupině pak v přibližně 60 65 %. Klíčová slova: hepatitida C pegylovaný interferon ribavirin boceprevir telaprevir. Summary Urbanek P. Novelties in the treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Remedia 2011; 21: 380 385. This review article provides the basic information on the polymorphisms of the IL28B gene. The SNP rs12979860 CC haplotype is significantly associated with the achievement of a sustained virological response. Its occurrence varies with geographical location. The second part of the article summarizes five vast clinical studies that generated data for the registration of boceprevir and telaprevir for use in the treatment of chronic infection with hepatitis C virus (HCV) in naive patients and in those with HCV-1 genotype after previous treatment failure. A sustained virological response was achieved by 65 75% and ca 60 65% patients on boceprevir or telaprevir in the former and letter groups, respectively. Key words: hepatitis C pegylated interferon ribavirin boceprevir telaprevir. Úvod Virová hepatitida C, jejíï pûvodce byl poprvé popsán v roce 1989, pfiedstavuje i ve druhém desetiletí 21. století v znamn celosvûtov zdravotní problém. Virem je podle souãasn ch odhadû infikováno kolem 170 milionû osob na celém svûtû. Incidence infekce ve vyspûl ch zemích svûta klesá, nicménû stále není nulová. Dle aktuálních prognóz bude nadále narûstat poãet novû odhalen ch pfiípadû infekce, která vznikla v minul ch desetiletích. Je pravdûpodobné, Ïe se mezi tûmito novû diagnostikovan mi osobami bude zvy ovat podíl osob trpících pokroãilou jaterní chorobou, ãi dokonce jaterní cirhózou a hepatocelulárním karcinomem (HCC). Terapie HCV (hepatitis C virus) infekce se v souãasné dobû nachází na zaãátku zcela nové éry. Období, do nûhoï právû vstupujeme, bude nepochybnû charakterizováno dvûma objevy. Tím prvním je objev polymorfismû genu kódujících jeden z interferonû typu 3 (IL28B) a jejich vztahu k prûbûhu HCV infekce a pfiedev ím k úãinku protivirové léãby. Druh m zlomov m momentem je objev pfiímo pûsobících virostatik (directly acting antivirals, DAA) a jejich postupné pronikání do léãby, které pfiedstavuje zásadní zlom v dosavadní protivirové léãbû zaloïené na podávání interferonu v nejrûznûj ích modifikacích a schématech. Polymorfismy genu IL28B IL28B je gen kódující interferon typu I, IFN-λ3 (interferon-λ3), kter je lokalizován na 19. chromozomu. Objev polymorfismû tohoto genu je produktem tzv. genomewide association studies (GWAS). V oblasti genu IL28B bylo dosud identifikováno nûkolik jednonukleotidov ch polymorfismû Tab. 1 (single nucleotide polymorphism, SNP) s úzk m vztahem k nejrûznûj ím parametrûm HCV infekce. Mechanismus, jak m je pozitivní efekt pfiíznivého genotypu zprostfiedkován, nebyl dosud objasnûn. Prvním SNP popsan m v oblasti genu IL28B byl SNP rs12979860 [1]. Tento SNP je v silném vztahu k úãinnosti protivirové SROVNÁNÍ GENOTYPU IL28B A ÚâINKU PROTIVIROVÉ LÉâBY HCV KOMBINACÍ PEG-IFN + RIBAVIRIN SVR u osob s definovan m genotypem (%) SNP studie celková SVR (%) homozygocie homozygocie nebo SVR vysvûtlitelné v hodné alely heterozygocie v hodn m nev hodné alely genotypem (%) rs12979860 Ge, et al 56 82 40 56 (USA, [4])*, ** rs8099917 Suppiah, et al 46 56 36 63 (Australia, [5])** Rauch, et al 64 74 50 68 (Switzerland, [6])** * Celá studie zahrnovala pacienty evropského, afrického i hispánského pûvodu, zde uvedená SVR platí pouze pro bílou rasu. U ãerné rasy pfiedstavovala SVR 53 % pro v hodn a 18 % pro nev hodn genotyp. ** % SVR jsou uvedena pro genotyp HCV 1 kromû studie Raucha a kol. [6], která zahrnula osoby infikované genotypy HCV 1/2/3/4. SNP single nucleotide polymorphism, SVR sustained viral response 380

léãby. Haplotyp CC v této poloze je asociován s 2,5krát vy í úãinností terapie neïli haplotypy TT a CT [1]. RÛzn v skyt tohoto v hodného haplotypu v rûzn ch geografick ch oblastech a populacích vysvûtluje do velké míry rûznou úãinnost protivirové léãby v rûzn ch etnikách. Asociace haplotypu CC rs12979860 s dosaïením setrvalé virologické odpovûdi (SVR, sustained viral response) pfiedstavuje dosud nejpfiesnûj í prediktivní faktor úãinku léãby. Polymorfismy genu IL28B se proto staly dal ím, vcelku standardním, kritériem, podle kterého jsou stratifikováni pacienti s chronickou HCV infekcí ve v ech klinick ch studiích s moderními variantami protivirové léãby. Kromû jiï zmínûného polymorfismu bylo popsáno dal ích 6 SNP v této oblasti se vztahem k HCV, rs12979860 je z nich jednoznaãnû nejv znamnûj í. Jako druh nejsilnûji asociovan SNP byl identifikován polymorfismus rs8099917 [2]. V tomto druhém polymorfismu je nejv hodnûj í alela T. TT homozygocie v pozici rs8099917 byla napfi. identifikována jako jedin nezávisl prediktor ãasu do spontánní eliminace viru pfii akutní HCV infekci [3]. Haplotyp CC rs12979860 je dále asociován se spontánní eliminací HCV (OR 0,33; p < 10 12) [1]. Srovnání v znamnosti obou polymorfismû z pohledu asociace se SVR ukazuje tab. 1. Z ní je dobfie patrno, Ïe napfiíklad mezi americk mi bûlochy infikovan mi genotypem HCV 1 je celková úspû nost léãby 56 %, ale u osob s haplotypem rs12979860 CC je SVR dosaïeno aï v 82 %. Dal í dva polymorfismy byly popsány v pozicích rs8103142 a rs28416813. Tyto dva poslední SNP jsou tûsnû asociovány s polymorfismy rs12979860, a tudíï se zatím nepodafiilo jednoznaãnû charakterizovat jejich vlivy na HCV infekci. Obr. 1 Schéma studie ADVANCE dosud neléčené osoby s genotypem HCV 1; PEG-IFN peginterferon α-2b, TVR telaprevir, RBV ribavirin, eevr extended early virological response = prodloužená časná virologická odpověď, SOC kontrolní větev; podle [8] Jacobson, et al., 2011. Obr. 2 Schéma studie ILLUMINATE; PEG-IFN peginterferon α-2b, RBV ribavirin, eevr extended early virological response = prodloužená časná virologická odpověď; podle [9] Sherman, et al., 2011. Klinick v znam polymorfismû Znalost haplotypû IL28B poskytuje dûle- Ïitou informaci o pravdûpodobnosti dosa- Ïení SVR. Od roku 2010 jsou dostupné komerãní kity k vy etfiování pfiíslu n ch polymorfismû. V sledky tohoto vy etfiení spolu s dal ími predikãními faktory, jako je genotyp viru, viremie a virová kinetika sledovaná v poãátcích léãby, umoïní ve vazbû na pravdûpodobnost dosaïení SVR rozhodovat, zda je pacient indikován napfiíklad k opakování standardní protivirové léãby, ãi zda je lep í vyãkat do doby, kdy budou dostupná pfiímo pûsobící virostatika (viz dále). BohuÏel ani genotypy IL28B nemají pozitivní prediktivní hodnotu 100 %. Rozhodování o léãbû tudíï ani nadále nemûïe b t zaloïeno pouze na znalosti a v sledku anal zy SNP IL28B. Pozitivní prediktivní hodnota je navíc ovlivnûna obecnou pravdûpodobností dosaïení SVR v dané Obr. 3 Schéma studie SPRINT-2; PEG-IFN peginterferon α-2b, BOC boceprevir, RBV ribavirin; podle [10] Poordad, et al., 2011. populaci, takïe extrapolace v sledkû z klinick ch studií do populací jin ch ãástí svûta není zjevnû zcela správn m krokem. Znalost SNP mûïe ale velmi dobfie ovlivnit rozhodování o zahájení, odloïení ãi nezahájení protivirové terapie v pfiípadech akutní HCV infekce. Osoby s pfiízniv mi haplotypy asociovan mi se spontánní eliminací mohou b t zfiejmû sledovány a neléãeny déle, jejich léãba mûïe b t odloïe- 381

Obr. 4 Schéma studie REALIZE: telaprevir u non-responderů na předchozí protivirovou léčbu; PEG-IFN peginterferon α-2b, RBV ribavirin, TVR telaprevir; podle [11] Zeuzem, et al., 2011. Tab. 2 na, protoïe mají vy í pravdûpodobnost dosaïení spontánní eliminace viru. A naopak. Kombinace pfiízniv ch haplotypû IL28B a pfiíznivé virové kinetiky v poãátcích léãby (napfi. RVR, rapid virological response rychlá virologická odpovûì) mûïe b t vodítkem pro identifikaci osob, u kter ch je moïné podávání protivirové léãby v znamnû zkrátit. V tomto ohledu je v ak tfieba vyãkat na v sledky klinick ch studií. Stejnû tak asociace SNP IL28B a senzitivity na IFN mûïe napomoci identifikovat osoby, které by spí e mohly mít prospûch z podání DAA v reïimech obsahujících tzv. lead-in fázi, viz dále. U tûchto osob je vût í riziko rozvoje virologické rezistence na DAA. Pfiímo pûsobící virostatika (DAA) V posledních letech jsme zaplavováni v sledky velkého mnoïství klinick ch studií s tzv. pfiímo pûsobícími virostatiky (DAA). V léãbû HCV infekce jde o zcela novou DAA V NEJPOKROâILEJ ÍCH STADIÍCH KLINICKÉHO V VOJE inhibitor látka fáze klinického zkou ení NS3/4A inhibitory NS5B inhibitory (RdRp) telaprevir boceprevir MK-7009 narlaprevir (SCH 900518) BI 201335 TMC435 R7227 (ITMN-191) nukleos(t)idová analoga R7128 (RO5024048) IDX184 non-nukleos(t)idy filibuvir (PF-00868554) NS5A inhibitory ANA598 GS-9190 ABT-333 BMS-790052 BMS-824393 I (jiï ukonãena viz text) I (jiï ukonãena viz text) skupinu léãiv ch látek ve smyslu mechanismu úãinku. Látky této skupiny pfiímo inhibují nûkter z enzymû uplatàujících se v prûbûhu replikaãního cyklu HCV. Jejich místo úãinku je tudíï pfiesnû definováno a známo. V rámci replikace HCV dochází k syntéze jediného polyproteinu, kter je translaãním produktem celého virového genomu. Jeho následné tûpení zahajuje virová proteáza, která postupnû uvolàuje jednotlivé strukturální i nestrukturální proteiny. Posledním krokem procesu je uvolnûní RNA polymerázy, která pfiedstavuje klíãov enzym celé replikace. DAA jsou látky inhibující nejãastûji buì právû proteázu (produkt NS3/4 oblasti virového genomu) ãi RNA polymerázu (produkt NS5B). Je známo i nûkolik látek, které inhibují produkt oblasti genomu HCV znaãené jako NS5A, jehoï pfiesn v znam a aktivita v rámci replikaãního cyklu nejsou dosud známy. Tab. 2 ukazuje pfiehled DAA v nejpokroãilej ích stadiích klinického v voje. FDA a EMEA v prûbûhu roku 2011 schválily k uïití v indikaci chronické HCV infekce preparáty boceprevir (BOC) a telaprevir (TVR). Proto si tûchto dvou preparátû v imneme trochu podrobnûji. DAA dosud ale nejsou standardní souãástí protivirové léãby chronické HCV infekce, z tohoto dûvodu nejdfiíve struãnû probereme aktuálnû platná standardní doporuãení. Standardní terapeutick postup Poslední verze standardních terapeutick ch postupû byla vydána Evropskou asociací pro studium jater v ãervnu 2011 [7]. Tyto standardy jiï respektují v voj posledních nûkolika let, kdy bylo zfiejmé, Ïe od pûvodních striktních schémat zalo- Ïen ch na rigidnû definovan ch dávkách a délkách léãby nastává pfiíklon k vût í individualizaci léãby. Individualizace spoãívá pfiedev ím v urãení celkové doby léãby podle odpovûdi na protivirovou léãbu v jejích prvních fázích, t dnech aï mûsících. Standardním terapeutick m postupem v pfiípadech chronické HCV infekce je v souãasné dobû podání kombinace pegylovaného interferonu α (PEG-IFN) a ribavirinu (RBV). Na trhu jsou dostupné dva preparáty PEG-IFN, pegylovan interferon α-2a a pegylovan interferon α-2b. PEG-IFNα- -2a je doporuãován ve fixním dávkování 180 µg s.c. 1krát t dnû, PEG-IFNα-2b se dávkuje podle tûlesné hmotnosti, 1,5 µg/kg s.c. 1krát t dnû. Dávkování ribavirinu závisí na genotypu HCV. Pacienti infikovaní genotypem 1 (a 4 6) by mûli b t léãeni dávkou dle tûlesné hmotnosti: 15 mg/kg tûlesné hmotnosti dennû. Pacienti infikovaní genotypem 2 a 3 mohou b t léãeni fixní dávkou 800 mg dennû. Osoby, které mají BMI > 25 nebo rizikové faktory asociované s niï í ancí na SVR (inzulinová rezis- 382

tence, metabolick syndrom, tûïká fibróza ãi cirhóza, vy í vûk), by mûly b t léãeny stejn m dávkovacím schématem jako osoby infikované genotypem HCV 1. Délka léãby PEG-IFN + RBV mûïe b t upravována podle odpovûdi bûhem terapie. Bûhem léãby by mûla b t HCV RNA vy etfiována ve tfiech ãasov ch bodech: pfied zahájením léãby, v t dnu 4 a 12. Vy etfiení v t dnu 24 je pfiínosné u vybrané skupiny osob. Délka léãby by se mûla fiídit následujícími pravidly: 1. Pacienti infikovaní genotypem HCV 1, ktefií mají RVR, by mûli b t léãeni 24 t dnû, pokud mají nízkou v chozí viremii (zde není absolutní shoda, ale pozitivních v sledkû je dosahováno pro pacienty s viremií 400 000 800 000 IU/ml). U pacientû s v chozí viremií vy í neï 800 000 IU/ml je jednoznaãnû indikována léãba trvající 24 t dnû. 2. Pacienti infikovaní genotypem HCV 1, ktefií dosáhnou ãasné virologické odpovûdi (early viral response, EVR), by mûli b t léãeni 48 t dnû. 3. Pacienti infikovaní genotypem HCV 1, ktefií dosáhnou pomalé virologické odpovûdi, mohou b t léãeni 72 t dnû. 4. Pacienti infikovaní genotypem 2 a 3, ktefií dosáhnou RVR a mají nízkou v chozí viremii (400 000 800 000 IU/ml), mohou b t léãeni pouze 16 t dnû. Riziko relapsu infekce je v tomto pfiípadû lehce vy - í. 5. Pacienti infikovaní genotypem HCV 2 a HCV 3, ktefií mají pokroãilou fibrózu, cirhózu nebo faktory negativnû ovlivàující anci na SVR, by nemûli b t léãeni pouze 16 t dnû v Ïádném pfiípadû. 6. Pacienti s genotypy HCV 2 a 3 a buì s EVR nebo s pomalou odpovûdí nebo bez negativních predikãních faktorû by mûli b t léãeni 48 t dnû, respektive 72 t dnû. Pfiehled dosavadních klinick ch studií s pfiímo pûsobícími virostatiky (DAA) Uspofiádání následujících studií je ponûkud sloïité, nicménû reflektuje moderní pfiístup, tzv. Response Guided Therapy (RGT). Volnû se tento termín pfiekládá jako léãba vedená podle dosaïené odpovûdi. Obecnû se jedná o postup, kdy osoby, které dosáhnou rychleji negativní sérové HCV RNA, jsou léãeny krat í dobu a naopak osoby s pomalej í odpovûdí jsou léãeny déle. Úãelem tohoto pfiístupu je definovat pacienty, u nichï je indikována léãba pouze na relativnû krátkou dobu (napfi. 12 24 t dnû), a naopak urãit osoby, které skuteãnû nezbytnû nutnû potfiebují léãbu dlouhodobou (nejãastûji 48 t dnû, ale i déle). DÛvodem je pfiirozenû snaha o sníïení expozice léãiv m látkám majícím nejrûznûj í neïádoucí úãinky a také snaha o sní- Ïení nákladû na léãbu, které zavedením DAA velmi v raznû narûstají. Dal ím znakem dosud publikovan ch studií s DAA je neutfiídûná terminologie. Ve studiích jsou pouïívány rozdílné termíny a definice vstupních kritérií, rûznû b vají oznaãovány i jednotlivé typy protivirové odpovûdi. Tato nejednotnost potom mûïe Obr. 5 Schéma studie RESPOND-2: boceprevir u osob dříve léčených kombinací PEG-IFN + RBV; BOC boceprevir, PEG-IFN peginterferon α-2b, RBV ribavirin; podle [12] Bacon, et al., 2011. Graf 1 Výsledky studie ADVANCE RVR a SVR (ITT analýza); RVR rychlá virologická odpověď (rapid virological response), SVR setrvalá virologická odpověď (sustained viral response), PEG-IFN peginterferon α-2b, TVR telaprevir, RBV ribavirin, HCV virus hepatitidy C, TVR12/PEG-IFN + RBV48 léčba 12 týdnů telaprevirem a peginterferonem α-2a v kombinaci s ribavirinem po dobu 48 týdnů, TVR8/PEG-IFN + RBV48 léčba 8 týdnů telaprevirem a peginterferonem α-2a s ribavirinem po dobu 48 týdnů, SOC Standard of Care, tzn. kontrolní větev; podle [8] Jacobson, et al., 2011. Graf 2 Výsledky studie ILLUMINATE v jednotlivých skupinách; SVR setrvalá virologická odpověď (sustained viral response); podle [9] Sherman, et al., 2011. 383

vést k urãit m zavádûjícím hodnocením pfii srovnávání v sledkû jednotliv ch studií. Vût ina dosud publikovan ch studií s DAA se zamûfiila na pacienty infikované genotypem HCV 1 a jsou dostupné studie pro osoby dosud neléãené naivní, ale i pro osoby v minulosti jiï neúspû nû léãené. Graf 3 Výsledky studie SPRINT-2 podle rasy; ve všech skupinách byla podávána kombinace PEG-IFN/RBV po dobu 4 týdnů, dále skupina 1 užívala kombinaci BOC/PEG-IFN/RBV po dobu 24 týdnů, skupina 2 byla léčena kombinací BOC/PEG-IFN/RBV po dobu 44 týdnů, skupina 3 (kontrolní skupina) dostávala placebo a PEG-IFN/RBV po dobu 44 týdnů; BOC boceprevir, PEG-IFN peginterferon α-2b, RBV ribavirin; podle [10] Poordad, et al., 2011. Graf 4 SVR ve studii REALIZE ve skupinách podle účinku předchozí protivirové léčby; PEG-IFN peginterferon α-2b, RBV ribavirin, TVR telaprevir, SVR setrvalá virologická odpověď (sustained viral response); podle [11] Zeuzem, et al., 2011. Graf 5 Výsledky studie RESPOND-2: podíl SVR podle terapeutické větve a účinnosti předchozí léčby; BOC boceprevir, PEG-IFN peginterferon α-2b, RBV ribavirin; podle [12] Bacon, et al., 2011. Osoby infikované genotypem HCV 1, které nebyly dosud léãeny naivní Telaprevir Studie ADVANCE [8]: schéma organizace studie ukazuje obr. 1. Osoby, které dosáhly ve studii tzv. eevr (extended Early Virological Response, prodlouïená ãasná virologická odpovûì = negativní sérová HCV RNA ve 4. a 12. t dnu léãby), byly VÎDY léãeny 24 t dnû. âást osob ze skupiny s eevr byla léãena trojkombinací s telaprevirem po dobu 8 t dnû a ãást 12 t dnû. Osoby bez eevr byly vïdy léãeny 48 t dnû, telaprevir uïívaly rovnûï 8 t dnû ãi 12 t dnû. Kontrolní vûtví byla skupina léãená standardní dvojkombinací PEG-IFN + ribavirin. V sledky ITT anal zy studie ukazuje graf 1. Je patrno, Ïe vûtve obsahující telaprevir se neli ily ve smyslu dosaïení RVR a SVR, ale v znamnû ãastûji bylo dosaïeno RVR i SVR ve srovnání se standardní léãbou. Studie ILLUMINATE [9]: studie byla uspofiádána na základû znalostí v sledkû studie ADVANCE, její schéma ukazuje obr. 2. Graf 2 pak ukazuje v sledky. Je patrno, Ïe celková úãinnost ve smyslu dosaïení SVR byla 72 %. Prakticky stejnou úãinnost 24t denní a 48t denní léãby pak lze interpretovat tak, Ïe pro osoby, které dosáhnou eevr pfii pouïití trojkombinaãní léãby, je dostaãující léãba trvající 24 t dnû, naopak pro osoby, které eevr nedosáhnou, je indikována léãba na dobu 48 t dnû. Boceprevir Studie SPRINT-2 [10]: schéma studie fáze I s boceprevirem ukazuje obr. 3. Proti studiím s telaprevirem je zde zásadní rozdíl. Boceprevir není podáván od poãátku protivirové léãby, ale aï po 4t denní tzv. lead in fázi vedené kombinací PEG-IFN + ribavirin. Podkladem pro toto uspofiádání byly studie niï ích fází a anal zy vzniku rezistencí na boceprevir. Pokud byl podáván boceprevir od poãátku léãby, docházelo k rozvoji virologické rezistence a k prolomení pfiíznivého efektu léãby. Kontrolní vûtev oznaãená jako PEG-IFN/RBV 48 t dnû pfiedstavuje standardní dvojkombinaãní léãbu. V sledky studie rozdûlené podle rasy ukazuje graf 3. Samostatná anal za ãerné rasy reflektuje jiï znalosti o polymorfismech IL28B tak, jak byly probrány v e. I v této studii je patrno znaãné nav - ení SVR ve vûtvích s boceprevirem proti 384

standardní léãbû, a to i v tak obtíïnû léãitelné skupinû osob, jako jsou Afroameriãané. Osoby infikované genotypem HCV 1, pfiedchozí neúspû ná léãba Telaprevir Studie REALIZE [11]: schéma studie ukazuje obr. 4. Pfii hodnocení v ech skupin pacientû bylo dosaïeno SVR v 65 % pfii pouïití trojkombinace PEG-IFN/RBV + TVR. V kontrolní vûtvi (Standard of Care, SOC) bylo SVR dosaïeno pouze v 17 % pfiípadû. Zajímavûj í jsou pfiirozenû v sledky v jednotliv ch skupinách podle odpovûdi na pfiedchozí protivirovou léãbu, coï ukazuje graf 4. Je patrno, Ïe i ve skupinû osob rezistentních na pfiedchozí léãbu (null response) je dosahováno pfiibliïnû 6krát vy ího procenta SVR neï pfii pouïití opakované standardní léãby kombinací PEG- -IFN a RBV. Boceprevir Studie RESPOND-2 [12]: schéma studie ukazuje obr. 5 a její v sledky graf 5. Pro srovnání s pfiedchozí studií je nutné si uvûdomit, Ïe skupina zde oznaãená jako pfiedchozí non-responders byla definována jako skupina osob, u nichï pfii pfiedchozí terapii do lo ve 12. t dnu léãby k poklesu HCV RNA 2 log oproti v chozím hodnotám, ale nikdy nebyla HCV RNA negativní. Z pohledu definicí uïit ch ve studii REALIZE jde tedy spí e o osoby s ãásteãnou odpovûdí. I tak je patrno v znamné nav ení odpovûdi ve smyslu SVR u obou skupin pacientû pfii pouïití fixního léãebného trojkombinaãního schématu s boceprevirem ve srovnání s odpovûdí pfii opakování standardní protivirové léãby PEG-IFN + RBV. Závûr V souãasné dobû stojíme na prahu nové éry léãby chronické (i akutní?) HCV infekce. Období, které máme pfied sebou, bude nepochybnû érou pfiímo pûsobících virostatik a farmokogenomiky. V nejbliï ích letech lze oãekávat dal í záplavu informací o v znamu polymorfismû genu IL28B pro HCV infekci. Pravdûpodobnû bude postupnû objasnûn i mechanismus tohoto vlivu. V pfií tím roce jsou oãekávány v sledky prvních studií s podáváním pfiímo ideálního IFN-λ. Dal í v voj v oblasti pfiímo pûsobících virostatik je obtíïnû odhadnuteln. V posledním roce se ukázalo, Ïe nûkolik molekul s velmi dobr m protivirov m efektem vede u ãlovûka k rozvoji závaïn ch neïádoucích úãinkû. V zkum fiady z tûchto nadûjn ch látek byl proto zastaven. Pravdûpodobn v voj bude zfiejmû smûfiovat k tomu, aby se virostatika stala dominantní lékovou skupinou pouïívanou k terapii HCV infekce. Ze souãasného portfolia zfiejmû jako první zmizí pegylovan interferon, naopak ribavirin bude pravdûpodobnû uïíván je tû fiadu let. V âr v souãasné dobû probíhá na specializovan ch pracovi tích fiada klinick ch studií fází ãi I s nov mi molekulami z tfiídy pfiímo pûsobících virostatik. Boceprevir je na pfiibliïnû 12 pracovi tích v republice dostupn díky specifickému léãebnému programu, analogické kroky podniká âeská hepatologická spoleãnost a Spoleãnost infekãního lékafiství âls JEP i k zaji tûní brzké dostupnosti telapreviru. Literatura [1] Thomas DL, Thio CL, Martin MP, et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature 2009; 461: 798 801. [2] Balagopal A, Thommas DL, Thio LC. IL28B and the control of Hepatitis C virus infection. Gastroenterology 2010; 139: 1865 1876. [3] Grebely J, Petoumenos K, Hellard M, et al. Potential role for interleukin-28b genotype in treatment decision-making in recent hepatitis C virus infection. Hepatology 2010; 52: 1216 1224. [4] Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009; 461: 399 401. [5] Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy. Nat Genet 2009; 41: 1100 1104. [6] Rauch A, Kutalik Z, Descombes P, et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study. Gastroenterology 2010; 138: 1338 1345. [7] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 55: 245 264. [8] Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364: 2405 2416. [9] Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 365: 1014 1024. [10] Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1195 1206. [11] Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: 2417 2428. [12] Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1207 1217. 385