Současnost a budoucnost vakcinace

HVD Hradec Králové, 1-3.10.2009 Současnost a budoucnost vakcinace Prof. MUDr. Roman Prymula, CSc., PhD.

Vývoj konjugovaných Pn-vakcín Název Výrobce Rok registrace Druh vakcíny Pokrytí serotypy Poznámka Prevnar (Prevenar) Wyeth 2000 2001 ČR Konjugovaná 7valentní 9-CRM197 Wyeth Ve vývoji Konjugovaná 9valentní 9-OMPC Merck Ve vývoji Konjugovaná 9valentní Conj11-valent Sanofi- Pasteur Ve vývoji Konjugovaná 11valentní 11-PN-PD GSK Ve vývoji Konjugovaná 11valentní 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 1, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 1, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F PCV7 Vývoj přerušen Přechod na 10val. vakcínu Synflorix (PHiD-CV) GSK III/2009 Konjugovaná 10valentní 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 13vPnC Wyeth Ve vývoji Konjugovaná 13valentní 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F Registrace QIV/2009? 2

Hypotéza: Použití GSK vakcíny ve Finsku Použití PCV-7 v ČR 11Pn-PD (POET formulace) VE všechny Spn VE Hi 51.5% 35.6% PCV-7 34% -11% (Prymula Lancet a Eskola NEJM) Celk. bakt. AOM VE 11Pn-PD PCV-7 Finsko 24.9% 8.6% Česká Rep. 39.8% 18.6%

Porovnání očkovacích látek, očkovací schémata Místní příznaky po primárním schématu 100 Procento dávek 80 60 40 20 PHiD-CV (N=3663) PCV7 (N=1240) Intezita stupně 2 Intenzita stupně 3 Zarudnutí/otok stupně 2 >20mm Zarudnutí/otok stupně 3 >30mm 0 Bolest Zarudnutí Otok

Porovnání očkovacích látek, očkovací schémata Celkové příznaky po primárním schématu 100 Pracento dávek 80 60 40 20 PHiD-CV (N=3663) PCV7 (N=1240) Intenzita stupně 2 Intenzita stupně 3 Horečka >38 C Horečka stupně 2 >39 C Horečka stupně 3 >40 C 0 Ztráta chuti Ospalost Podrážděnost Horečka

Procento subjektů Pn IgG Ab 0.35 μg/ml (po základním schématu) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A PCV13 PCV7 1. Bryant KA, et al. Abstract presented at: 25th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases. May 2-4, 2007; Porto, Portugal. 2. Block SL, et al. Abstract presented at: Pediatric Academic Societies' Annual Meeting. May 5-8, 2007; Toronto, Ontario, Canada. 3. Bryant KA, et al. Abstract presented at: Vaccine Congress. Movenpick Hotel Amsterdam City Centre, The Netherlands, 2007.

Procento subjektů s Pn sérotypově specifickým OPA Ab titrem 1:8 (post booster) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A PCV13 PCV7 1. Bryant KA, et al. Abstract presented at: 25th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases. May 2-4, 2007; Porto, Portugal. 2. Block SL, et al. Abstract presented at: Pediatric Academic Societies' Annual Meeting. May 5-8, 2007; Toronto, Ontario, Canada. 3. Bryant KA, et al. Abstract presented at: Vaccine Congress. Movenpick Hotel Amsterdam City Centre, The Netherlands, 2007.

Složení pneumokokových konjugovaných vakcín 7-valentní 10-valentní 13-valentní +NTHi 8

Pokrytí vakcinačních sérotypů u dětí pod 2 roky věku v jednotlivých zemí Evropy

Cumulative weekly number of reports of Invasive Pneumococcal Disease due to any of the seven serotypes in Prevenar : Children aged < 2 Years in England and Wales by Epidemiological Year: July-June (2003- To Date)

Cumulative weekly number of reports of Invasive Pneumococcal Disease due to any of the seven serotypes in Prevenar : Children aged < 2 Years in England and Wales by Epidemiological Year: July-June (2003- To Date)

Cumulative weekly number of reports of Invasive Pneumococcal Disease due to any of the serotypes NOT IN Prevenar : Persons aged >5 Years in England and Wales by Epidemiological Year: July-June (2003- To Date)

Proteinové pneumokokové vakcíny Mnoho kandidátních vakcín Pneumolysin, vazebné proteiny PspA, PspC, LytA, lipoproteiny např. PsaA Výhody: rozšířené spektrum, cíleny na specifické fáze patogenezy, dobře imunogenní, nižší náklady Nevýhody: komplikovaný a nákladný vývoj, pravděpodobně nutná vícečetná kombinace (Pneumolysoid+PspA+PspC), reaktogenita (myokard) Siber, 2008

Porovnání očkovacích látek, očkovací schémata Doporučení pro HPV vakcinaci Wright TC Gynecol Oncol. 2008 May;109(2 Suppl):S40-7

Porovnání očkovacích látek, očkovací schémata Věk prvního pohlavního styku v České republice Dívky (procento dívek, které zahájily sexuální život): Do 13 let - 0,1% Do 14 let - 1,6% Do 15 let - 6,5% Celkem do 15 let - 8,2% dívek Chlapci (procento chlapců, kteří zahájili sexuální život): Do 12 let - 0,3% Do 13 let - 0,8% Do 14 let - 2,7% Do 15 let - 5,9% Celkem pod 15 let - 9,7% chlapců Weiss P., Zvěřina J.: Sexuální chování obyvatel ČR. Dema, Praha 2003.

Technologe intradermální aplikace vakcíny 2000 Charles Mantoux 1877-1947 2005 1908 1960-2000 Po roce 2000

Tloušťka kůže-etnické skupiny Impact of ethnos group on the skin thickness 2.80 pas Asian > Caucasian : p=0.022 stehno Caucasian> Black : p<0.0001 Caucasain > Asian : p<0.0001 deltoid Overall p-value : p=0.847 suprascapulárně Overall p-value : p=0.446 suprascapul 2.60 2.40 Skin thickness (mm) 2.20 2.00 1.80 1.60 1.40 1.20 1.00 C aucasian Black Asian Caucasian Black Asian C aucasian Black Asian Caucasian Black Asian Waist Thigh Deltoid Suprascapular Lsmean 1.91 1.94 2.02 1.71 1.57 1.55 2.12 2.10 2.12 2.58 2.58 2.53 95% CI low er 1.82 1.85 1.94 1.65 1.51 1.49 2.03 2.02 2.03 2.47 2.48 2.43 95% CI upper 2.00 2.02 2.11 1.78 1.63 1.61 2.21 2.18 2.20 2.69 2.68 2.63 20 MHz 2 D Ultrasound Echography, Laurent A et al. Vaccine, 2007

Prospěch ID aplikace Kůže je snadno dostupná Kůže jako biologická bariéra je jednou z nejúčinnějších tkání pro zpracování antigenů a indukci imunitní odpovědi Prokázaná účinnost a bezpečnost ID vakcíny - BCG, variola, tyfus, vzteklina, hepatitis B, chřipka, spalničky Poprvé publikováno již 1930 Avšak ID aplikace se nepoužívá plošně, neboť klasická technika (Mantoux) je velmi obtížně proveditelná konsistentně

BD Soluvia

Konzistence dávkového objemu Předplněný Pre-filled ný BD id mikroinje syringe roinjekční with systém pre-attached (naplněný micro-needle ný objem 125±7 µl) number of injection 0 100 200 300 400 (n = 985 injekc kcí) 0 20 40 60 80 100 120 140 Extractable Injikovaný Fluid opbjem Volume tekutiny from id (µl) Syringe (µl)

Limitace konvenčního přístupu k vakcinologii pro prevenci onemocnění MenB Kapsulární přístupy Vakcíny na bázi jednoduchého polysacharidu 1,2 Chabě imunogenní Riziko autoimunitní reakce N-propionylatované polysacharidové konjugáty 3 Není funkční aktivita protilátek indukovaných vakcínou Ne-kapsulární přístupy 4 OMV vakcíny 5,6 Sekvenční a antigenní variabilita Ochrana pouze proti homologním kmenům S výjimkou NspA, všechny povrchově exponované proteiny popsané v posledních 30 letech mají omezené využití pro antigenní variabilitu. 7 1. Häyrinen J et al. J Infect Dis. 1995; 171:1481-1490. 2. Finne J et al. J Immunol. 1987; 138:4402-4407. 3. Bruge J et al. Vaccine. 2004; 22:1087-1096. 4. Pizza M et al. Science. 2000; 287:1816-1820. 5. Zimmer SM and Stephens DS. Curr Opin Investig Drugs. 2007; 7:733-739. 6. Poolman JT. Infect Agents Dis. 1995; 4:13-28. 7. Martin D et al. J Exp Med. 1997; 185:1173-1183.

Na základě Rappuoli R. Vaccine. 2001;19:2688-2691; Tettelin H, et al. Science. 2000;287:1809-1815; Modified from Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388 Přístup reverzní vakcinologie Založen na sekvenaci genomu MC58, identifikováno 570 ORFs, které potenciálně kódují povrchové struktury či proteiny ~350 proteinů úspěšně vyjádřeno v E.coli, purifikováno, a použito k imunizaci myší IHT- A IHT- C 2,200,000 2,100,000 2,000,000 1,900,000 1,800,000 1,700,000 1,600,000 1,500,000 1,400,000 1,300,000 1,200,000 1 100,000 200,000 300,000 400,000 500,000 600,000 700,000 800,000 900,000 1,000,000 1,100,000 IHT-B exprese a purifikace Purifikované proteiny Identifikováno 91 nových povrchově exponovaných proteinů imunizace Identifikováno 28 nových proteinových antigenů s baktericidní aktivitou Polysacharidová kapsula Vnější membrána Periplasmatický prostor Cytoplasmatická membr. Cytolasmatický prostor Kapsula PorA PorB Opa Opc LPS Pili

Novartis MenB vakcína obsahuje 4 povrchově exponované, vysoce konzervované proteinové antigeny fhbp 1.1 NadA GNA2132 PorA (prezentována jako část OMV 1 ) 1 Outer membrane vessicle Source: Vandeputte-Rutten et al., J.Biol.Chem. 278: 24825-24830; Cantini et al.,.biol.chem. 281: 7220-7227; Novartis Vaccines Research analysis and modelling Rappuoli et. Al PNAS

Rekombinantní vakcína proti meningokokům typu B Tři proteinové antigeny (dva fusion proteiny a jeden jednoduchý polypeptid) Outer Membrane Vesicle (OMV) komponent N GNA2132 GNA1030 C Class 5 Class 4 N GNA2091 fhbp C PorA OMV PorB N NadA C LPS rmenb + OMV NZ Dávka OMV Alum 2132-1030 (287-953) 2091-fHBP (936-741) NadA (961c) 1 0.5ml 25 μg 0.5 mg 50 μg 50 μg 50 μg

Důvod pro složení kandidátní vakcíny Multivalentní proteinová vakcína: Nejvyšší imunogenita u myší Široké pokrytí 85 reprezentativních kmenů z USA a EU Limitovaný potenciál pro únikové varianty Potenciál pro synergické baktericidní aktivity mnohočetnými cílovými antigeny OMV 1 : Poskytuje pokrytí globálně hypervirulentního kmenu NZ Poskytuje pokrytí PorA variant a obdobných kmenů Má imunomodulační efekt Fusion Proteiny: Umožňují masivní produkci 1 Outer membrane vesicle

Studie 10PN-PD PD-DIT-010 2 studijní skupiny (N=460, poměr 1:1): Synflorix + Infanrix hexa + Rotarix s profylaktickým antipyretikem Synflorix + Infanrix hexa + Rotarix bez profylaktického antipyretika Obě skupiny vakcinovány 3, 4 a 5 měsíců Průměrný věk při první dávky: 12.3 ± 2.1 týdny Imunologický subset v POET: 14.3 ± 3.1 týdny Průměrný interval mezi primárními dávkami: 32.5 dne Účinnostní subset v POET: 33.5 dnů

10PN-PD PD-DIT-010 antipyretická V profylaktické antipyretické skupině: paracetamol (acetaminophen) Protokolem definovaná dávka (max 60 mg / kg / 24h): Hmotnost Denní dávky Dávka /kg /24h 4.5-7 kg 3x80 mg 53.3-34.3 mg / kg 7 kg 3x125 mg 53.6 mg / kg 1. dávka podána studijním personálem přímo po očk. 2. dávka podána doma 6-8 hodin po očkování 3. dávka podána doma 6-8 hodin po 2nd dose Průměrná hmotnost 1. dávka: 5.9 ± 0.8 kg POET: 6.0 ± 0.88 kg

10PN-PD PD-DIT-010 antipyretická S profyl. paracetamolem Bez profyl. paracetamolu 95 % CI 95 % CI Druh N n % LL UL N n % LL UL Celkem/dávka Horečka Celkem 675 134 19.9 16.9 23.1 697 272 39.0 35.4 42.8 ( C) (Rektálně) >38.5 675 18 2.7 1.6 4.2 697 70 10.0 7.9 12.5 >39.0 675 4 0.6 0.2 1.5 697 20 2.9 1.8 4.4 >39.5 675 1 0.1 0.0 0.8 697 3 0.4 0.1 1.3 >40.0 675 1 0.1 0.0 0.8 697 0 0.0 0.0 0.5 Ve vztahu 675 127 18.8 15.9 22.0 697 267 38.3 34.7 42.0 Med adv 675 3 0.4 0.1 1.3 697 4 0.6 0.2 1.5 Celkem/subjekt Horečka Celkem 226 94 41.6 35.1 48.3 233 154 66.1 59.6 72.1 ( C) (Rektálně) >38.5 226 17 7.5 4.4 11.8 233 53 22.7 17.5 28.7 >39.0 226 4 1.8 0.5 4.5 233 17 7.3 4.3 11.4 >39.5 226 1 0.4 0.0 2.4 233 3 1.3 0.3 3.7 >40.0 226 1 0.4 0.0 2.4 233 0 0.0 0.0 1.6 Ve vztahu 226 92 40.7 34.2 47.4 233 151 64.8 58.3 70.9 Med adv 226 3 1.3 0.3 3.8 233 4 1.7 0.5 4.3

Studie10PN 10PN-PD-DIT-010 80 Reaktogenita 70 S profylaktickým paracetamolem Stupeň 2 Bez profylaktického paracetamolu Stupeň 3 60 50 40 30 20 10 0 Bolest Zarudnutí Otok Ztráta chuti Ospalost Podrážděnost Horečka

Study 10PN-PD PD-DIT-010 ELISA Type 1 Type 4 Type 5 Type 6B Lowest RCC is always paracetamol group except if indicated otherwise

Závěr - Antipyretika Study ka 10PN-PD PD-DIT-010 Primární cíl: redukce febrilních reakcí naplněn Paracetamol (acetaminophen) redukoval reaktogenitu v antipyretické skupině Další pozorování užití paracetamolu jako profylaktického antipyretika ovlivňuje imunitní odpověď: GMT a % OPA>=8 rozdíly jsou statisticky významné (SS) pro sérotypy: 1 (34.8% vs 55.1%, SS), 5 (79.9% vs 93.0%, SS) a 6B (82.2% vs 93.2%, SS) % ELISA>=0.2 sérotyp 6B is ovlivněn (62.1% vs 75.6%, SS) ELISA GMCs jsou redukovány pro všechny sérotypy (SS)

Závěr: Aktuální informace Pneumo23, PPV23 Zilbrix Úmrtí Cervarix Pandemická chřipka (dávky, vztah k sezónní chř.) Varilrix x Varivax