Přednáška 5 Kompaktace, extrudace, sféronizace Snímek 2: Kompaktace Kompaktace ( Suchá granulace ) je způsob aglomerace částic sypké hmoty založený na interakcích s velmi krátkým dosahem. Aby tato aglomerace fungovala, je nutné k sobě výchozí částice velmi těsně přiblížit, čehož se dosahuje stlačováním sypké hmoty mezi dvěma povrchy. Uvedené vazebné síly zahrnují nejčastěji van der Waalsovy interakce, v některých případech se může podílet i mechanické zaklesnutí částic. Pokud dochází při kompaktaci k částečné fragmentaci výchozích částic, mohou se uplatňovat zvýšené povrchové síly vyplývající z většího počtu kontaktů mezi menšími částicemi. V extrémních případech vznikají i pevné můstky (pokud dojde k mžikovému tání povrchových vrstev). Snímek 3: Kompaktace Z hlediska možné kompaktace existují následující kategorie materiálů. Materiály objemově kompaktovatelné jsou pod tlakem schopny vytvořit takové množství mezičástickových interakcí, že po uvolnění tlaku drží jednotlivé částice při sobě. Objemově kompaktovatelné materiály mohou při kompaktování podléhat plastické deformaci. Materiály kompaktovatelné s fragmentací při svém stlačování nejprve fragmentují na menší částice, které jsou však dále stlačovány a výsledkem je opět kompaktní výlisek. Neformovatelné materiály (sklo, písek) vykazují i po velkém stlačení tak slabé mezičásticové interakce, že nedrží pohromadě. Snímek 4: Kompaktovatelnost látek Kompaktovatelnost látek je dána závislostí pevnosti kompaktu v závislosti na kompresním tlaku. Čím je tato závislost strmější, tím je materiál lépe kompaktovatelný. Na obrázku je znázorněn příklad porovnání závislosti pro velké kuličky s jemným práškem. Snímek 5: Mechanismus kompaktace Při postupném stlačování práškového materiálu dochází k několika pochodům. Nejprve se zhutňuje práškové lože tím, že ze zmenšují mezery mezi částicemi. To se děje za poměrně nízkého tlaku. Poté, když se částice již nemohou více přiblížit, dochází při výrazném zvýšení tlaku ke změně tvaru částic buď plastickou nebo křehkou deformací. Vždy je to také doprovázeno určitým podílem elastické složky deformace. Změna tvaru částic umožní ještě větší zhutnění materiálu. Po uvolnění tlaku dochází k reverzní elastické deformaci. Snímek 6: Zařízení pro kompaktaci Zařízení ke kompaktaci mohou mít podobu většího tabletovacího lisu (b), nebo pístového kompaktoru (a) v němž roli jednoho z razidel přebírají již vytvořené kompakty. Nejvýkonnějšími aparáty jsou válcové kompaktory, kde stlačování probíhá mezi dvěma protiběžně rotujícími válci (c), jejichž povrchy mohou být opatřeny lisovacími formami (d). Prášek je do válcových kompaktorů přiváděn zpravidla šnekovými dopravníky.
Snímek 7: Parametry válcové kompaktace Obrázek uvádí nejdůležitější parametry válcové kompaktace ω úhlová rychlost, α úhel záchytu (nip angle, úhel zaklínění), γ úhel maximálního tlaku, δ úhel elastické expanze, e velikost štěrbiny, e 1 velikost vloček produktu. Vyšší velikost vloček granulátu oproti velikosti štěrbiny je dána reverzní elastickou deformací po uvolnění tlaku. Materiál nad úhlem záchytu nevykazuje dostatečné tření na povrchu válce a klouže. Teprve pod tímto úhlem je tření dostatečné k tomu, aby materiál putoval stejnou rychlostí jako povrch válce a docházelo ke kompresi. Snímek 8: Zóny v oblasti suroviny, pohyb materiálu Úhel záchytu rozděluje oblast mezi válci na dvě zóny. Sesuvná zóna je oblast ve které tření mezi částicemi materiálu navzájem, nebo mezi částicemi a stěnami válců není dostatečné, aby zajistilo jejich fixaci. Částice zde proto kloužou a tlak vyvíjený přibližujícími se stěnami válců nepůsobí zhutňování, ale přeskupování částic. V zóně záchytu se již částice pohybují rovnoběžně s povrchem válce, tření je tak velké, že po sobě nesklouzávají a dochází k vlastní kompaktaci Snímek 9: Komprese materiálu Vzhledem k rovnoběžnému pohybu částic s povrchem válců v zóně záchytu je možné vyjádřit objem jednotkové hmoty materiálu v závislosti na poloze mezi válci určené polohovým úhlem. Tento objem je vždy úměrný ploše lichoběžníku (viz obr.), přičemž stejné hmotnosti materiálu odpovídají lichoběžníky, které mají stejnou délku hran. Nejdůležitější je porovnání takto vyjádřených objemů pro úhel záchytu a úhel elastické expanze, který určuje poměr mezi hustotou výchozího materiálu a hustotou kompaktovaného materiálu. Snímek 10: Procesní zařazení kompaktace Kompaktace bývá často používána pro produkci materiálu o určené rozmezí velikosti částic. Původní vločky kompaktů bývají poměrně velké, takže za kompaktaci bývá řazeno drcení. Rozdrcené kompakty se třídí (např. na sítech) a nevyhovující frakce jsou recyklovány. Prachové podíly se vrací do kompaktace, hrubé podíly se vrací do drtícího procesu. Na obr. A) d) jsou vidět různé způsoby podávání materiálu do kompaktoru. Jelikož je důležité vyvinout vyšší podávací tlak (kvůli zvýšení úhlu záchytu), nepostačuje gravitační pohyb práškového materiálu a bývají použity šnekové dopravníky různé konstrukce. Snímek 11: Produkty kompaktace Na obrázku jsou uvedeny příklady kompaktací vyráběných produktů. Snímek 12: Použití kompaktovaného produktu Kompakty se využívají jako meziprodukt s lepšími sypnými a tokovými vlastnostmi. Typicky jsou to náplně pro tvrdé želatinové tobolky, sáčky, šumivé lékové formy. Kompakty nejsou příliš vhodné pro další tabletování, jelikož jsou již značně zhutněné nesnadno mění tvar a pro vznik dostatečně pevné tablety je třeba velmi vysokého tlaku, což s sebou nese řadu problémů (špatná disoluce). Tyto problémy je možné částečně eliminovat přidáním vhodného plniva.
Snímek 13: Vliv na pevnost kompaktátu Pevnost vzniklých kompaktů je ovlivněna řadou vlastností suroviny i parametrů procesu. Z parametry suroviny má vliv distribuce velikosti částic, která ovlivňuje počet a plochu kontaktů mezi jednotlivými částicemi. Jemnější prášky se tedy kompaktují lépe. Tokovost, nebo toková funkce prášku je vlastně mírou mezičásticových interakcí a proto koheznější sypké hmoty se budou lépe kompaktovat. Formovatelnost prášků je možné řešit přídavkem aditiv (např. hydroxypropylcelulóza), která mohou napomoci vytvořit pevné můstky svým táním při kompaktaci, nebo svou snadnou plastickou deformací. Pevnost kompaktů ovlivňuje i vlhkost materiálu, protože van der Waalsovy interakce adsorbovaných kapalných filmů jsou schopny vytvořit pevnější spojení, než síly mezi pevnými povrchy. Mezi parametry procesu, které pevnost ovlivňují patří podíl recyklu, který může pevnost snižovat, jelikož recyklované částice jsou již jednou stlačené a nejsou schopny v takové míře přizpůsobovat svůj tvar. Kvůli tvarové paměti hraje roli i rychlost procesu, tedy doba kterou materiál stráví pod tlakem a teplota, která ovlivňuje možnosti mžikového tání během kompaktace. Snímek 14: Přednosti kompaktace oproti granulaci Kompakty mají specifické vlastnosti, jimiž se liší od granulí získaných na mokré bázi. Jsou méně porézní, mají hladký povrch, v produktu nemusí být pojivo, lze je připravit bez zvlhčení a odpadá následné sušení, díky čemuž mají malé nároky na teplotní stabilitu. Tyto vlastnosti jsou výhodami, které se však v některých oblastech aplikace mění na nevýhody. Např. malá porozita a hladký povrch podporují tokovost, ale zhoršují disoluci. Snímek 15: Extrudace Extrudace je aglomerační proces založený na vytlačování pastovitého materiálu přes štěrbinu. Může se jednat o taveninu nebo o pastu ze sypké hmoty s pojivem. Extrudáty jsou typicky podlouhlé útvary (teoreticky neomezené délky) jejichž příčný průřez odpovídá tvaru štěrbiny. Snímek 16: Aparáty pro extrudaci Aparáty lze rozdělit zejména podle způsobu, jakým dochází k protlačování extrudované hmoty štěrbinou. Válcové extrudéry využívají dutého válce s mnoha štěrbinami, přes něž se materiál extruduje dovnitř válce. Odstředivé extrudéry využívají působení odstředivé síly k vytlačování extrudátů z rotujícího válce nebo disku. Pístové extrudéry používají tlaku pístu kolmo na štěrbinu. Šnekové extrudéry využívají k vytváření tlaku v materiálu a jeho protlačování štěrbinou hnacího šneku, zatímco dvoušnekové pracují bez statické štěrbiny. Štěrbiny zde vznikají dynamicky v důsledku rotace dvou přesně konstruovaných šneků. Snímek 17: (Granulace) / Extrudace / Sféronizace (proces firmy Glatt) Ve farmacii se mohou extrudáty používat přímo jako alternativa k produktu vlhké granulace, častěji se však následně upravují sféronizací. Sféronizovat se mohou i granule. Snímek 18: Sféronizace granulí Sféronizace je proces, při němž se ze silně texturovaného plastického aglomerátu (granule, extrudátu) vyrobí poměrně dokonalá koule (peletka, sférule). Předností takového produktu je hladký povrch a kulový tvar, který umožňuje získání výjimečných tokových vlastností. Při sféronizaci již
energetické poměry vylučují koalescenci, ale stále může probíhat vrstvení prášku, takže sféronizačním procesem dosáhneme i další redukce případných prachových podílů. Hladký povrch peletek je po vysušení odolnější vůči mechanickému opotřebení, např. oděrem. Snímek 19: Sféronizace extrudátu Podlouhlé úzké extrudáty se mohou při sféronizaci rozpadnout na částice o velikosti odpovídající průměru extrudátu a poskytují tak peletky o velmi stejnoměrné velikosti částic. Tyto peletky mají dobré rozpouštěcí a dispergační vlastnosti, zlepšují optickou přitažlivost produktu a jsou vhodné jako základ pro výrobu pokročilých lékových forem. Snímek 20: Potahování práškem Pelety je možné použít jako jádro pro vrstvení prášku, které může probíhat ve stejném zařízení rozšířeném o přívod dalšího vlhčiva. To je jedna z možnosti tvorby vrstvené struktury pro řízené uvolňování API. Snímek 21: Vrstvená struktura pro CR Sféronizací a obalováním vrstev různých prášků lze vytvářet lékové formy s vrstvenou strukturou, které vykazují schopnost řízeného uvolňování léčiva. Snímek 22: Sféronizace Zařízení pro sféronizaci je tvořeno svislým válcovým bubnem, který je statický a v něm se otáčí disk, který je zdrsněný. Na granule působí odstředivá síla a třecí síly na kontaktu s unášejícím diskem a se statickou stěnou, které se liší svými směry a v důsledku vedou k rotačnímu pohybu, který má tendenci zakulacovat izometrické částice a fragmentovat protáhlé částice. Snímek 23: Sféronizace s obalováním Existují i procesy ve fluidní vrstvě, které jsou částečně zaměřeny na sféroniaci, avšak především potahování hotových pelet. Snímek 24: Porovnání produktů Obrázek ukazuje porovnání typických produktů jednotlivých aglomeračních procesů. Snímek 25: Extrudace ve farmacii PLF extrudací z taveniny Extrudace z taveniny (Melt extrusion) má ve farmacii zvláštní význam a často se uvádí jako samostatný technologický postup. Je to alternativa k postupu granulace lisování tablet, jehož výhody spočívají v tom, že při něm odpadá granulace a sušení a výrobek má zvláštní vlastnosti a vizuálně přitažlivý vzhled nevyžadující další úpravu. Nevýhodami je zejména zvýšená procesní teplota, nutnost použití zvláštních excipientů, případná horší rozpustnost a termoplasticita, která omezuje teplotu skladování. Snímek 26: Excipienty pro extrudaci Excipienty pro ME musí mít nízký bod tání a musí být rozpustné v tekutinách GIT. V úvahu připadá Polyethylenglykol (b.t. ~ 35 60 C), který se vzhledem k nízké teplotě tání snadno zpracovává, ale může být nutné lékové formy uchovávat za snížené teploty. Z tohoto pohledu je vhodnější např.
polyvinylpyrrolidon (b.t. ~ 90 180 C), zde však mohou nastat problémy s teplotní stabilitou API při výrobě. Snímek 27: Zlepšení biodostupnosti nerozpustných API ME má zásadní význam při výrobě lékových forem, které výrazně zvyšují biodostupnost špatně rozpustných léčivých látek. Řada léčivých látek, která je ve vodě prakticky nerozpustná může být dobře rozpustná nebo roztavitelná v tavenině některého z vhodných excipientů. Tím dojde k rozptýlení nerozpustné API v polymerní matrici v tavenině. Po podání lékové formy dojde k rozpuštění polymerní matrice a uvolnění jednotlivých molekul léčivé látky bez toho, aby bylo nutné rozpouštět krystalovou mřížku.