FARMAKOLOGIE ANTIARYTMIK
Zásady léčby arytmií nejsložitější oblast farmakoterapie KV chorob (riziko proarytmického účinku) léčíme pouze arytmie významně zhoršující kvalitu života či zhoršující prognózu léčba bradyarytmií převážně elektroimpulzoterapií (kardiostimulace) léčba tachyarytmií farmakologicky či elektroimpulzoterapií (defibrilace, kardioverze, ablace), event. chirurgicky
Rozdělení antiarytmik podle mechanizmu účinku (dle Vaughan-Williamse) I. třída (inhibice rychlého natriového kanálu) - IA: prodloužení akč. potenc., zpomalení vedení (chinidin, prokainamid, disopyramid, ajmalin) - IB: zkrácení akč. p. (mesocain, mexiletin, phenytoin) - IA: neovlivňující akč. p.(propafenon, flecainid) II. třída (snížení sympat. aktivity) beta-blokátory III. třída (blokáda kaliových kanálů, inhibice repol.) (amiodaron,) IV. třída BKK (verapamil, diltiazem)
!!!nutno léčit jen přísně indikované nemocné!!! NIHIL NOCERE! klinické studie s chinidinem, prokainamidem, lidokainem, disopyramidem,flecainidem, bretyliem a s D-sotalolem u nemocných s ICHS a s méně závažnými tachyarytmiemi prokázaly významné zvýšení rizika úmrtí o 30 až 400%
Propafenon zpomaluje vedení v myokardu síní i komor negativně inotropní efekt (neužívat u srd. insuf.) velká interindivid. rozdíly metabolizmu CYP 2D6, (pozor na toxický a proarytmický efekt) léčba fibrilace síní a prevence recidivy dávkování: 150-300 mg 2-3x denně, 1-2 mg/kg iv.
Amiodaron - výjimečné antiarytmikum prim. blokáda kaliových kanálů I Kr (prodl. repolar.) komplexní efekt všech tříd (zejm. též betablok.) zpomaluje vedení, prodlužuje refrakt. periodu výrazně lipofilní, akumulace v tkáních, dlouhý poločas kolem 50 dnů, nutnost saturace indikace: SV tachyarytmie (léčba a profylaxe f. síní) komor. tachyarytmie (profylaxe i léčba arytmií u CHSS či po IM - pokles úmrtí na arytmie o třetinu, nicméně horší než ICD) jediné antiarytmikum s prokázaným příznivým efektem na prognózu nemocných
FARMAKOLOGIE ß-BLOKÁTORŮ
Efekt α a β-adrenergní stimulace α1 hladká svalovina (vask., GU) kontrakce játra glykogenolýza srdce kontraktility α2 pankres (β-bb.) sekr. insulinu hladká svalovina (vask.) kontrakce β1 myokard TF a vedení, kontraktility juxtaglom. aparát reninu β2 hladká svalovina (vask., bronch., GU) relaxace játra glukoneogeneze, glykogenolýza β3 tuková tkáň lipolýza
Mechanizmus účinku β-blokátorů v léčbě KV onemocnění snížení srdeční frekvence a srdečního výdeje snížení výdeje reninu stabilizace myokardu (snížení fibril. prahu) útlum apoptózy (remodelace) snížení odpovědi na stres protidestičkový efekt
KARDIOSELEKTIVITA - vliv na blokádu receptorů β 1 a β 2 a) kardioselektivní - účinek omezen převážně na myokardiální receptory β - atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, esmolol... b) neselektivní - blokáda též extrakardiálních receptorů β 2 (ev.též β 3 ) (broncho- a vazokonstrikce, snížení lipolýzy a sekrece inzulinu) - metipranol, pindolol, bopindolol...
DÉLKA ÚČINKU β-blokátorů nutno zajistit dostatečnou hladinu β-blokátoru v době maxim. sympatikotonie, tj. v ranních hod., tj. v době max. výskytu akutních koronárních příhod zcela nevhodný je krátkodobě působící metoprolol
Porovnání biologického poločasu u základních kardioselektivních β-blokátorů 25 % 20 14-20 12-17 15 7-13 10 6-9 5 5 3-4 0 acebutolol atenolol betaxolol bisoprolol celiprolol metoprolol
KARDIOVASKULÁRNÍ INDIKACE β -BLOKÁTORŮ Hypertenze Ischemická choroba srdeční: AIM stp IM sekundární prevence AP, němá ischémie Srdeční selhání Arytmie Hypertrofická obstrukční kardiomyopatie
MECHANIZMUS ÚČINKU ß-BLOKÁTORŮ 1) antiischemický efekt: zlepšení myokardiální perfuze a snížení metabolických nároků 2) antiarytmický efekt: zvýšení fibrilačního prahu a potlačení zejm. komorových arytmií 3) inhibice nežádoucích regulačních mechanizmů: -nadměrné stimulace katecholaminy - osy renin-angiotenzin-aldosteron - programované buněčné smrti apoptózy Výsledkem je zlepšení kontraktility LK, Zabránění remodelace LK,
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY β-blok. - bronchiální obstrukce -převodní poruchy, bradykardie - vazokonstrikce - snížení kontraktility - dyslipidémie - nespavost, deprese, halucinace - obstipace, průjmy, plynatost
Léčba hypertenze
HYPERTENZE Kritéria TK > 140 a / nebo > 90 mmhg 2 3 měření minimálně při dvou návštěvách
Klasifikace TK (WHO/ISH, JNC VII) NORMOTENZE syst. TK diast. TK optimální TK <120 a <80 mm Hg normální TK <130 a <85 mm Hg vyšší normální TK 130-139 nebo 85-89 mm Hg HYPERTENZE st. 1 (mírná) 140-159 nebo 90-99 mm Hg st. 2 (středně závažná) 160-179 nebo 100-109 mm Hg st. 3 (těžká) 180 nebo 110 mm Hg
HYPERTENZE Nefarmakologická léčba - všechna stadia hypertenze Redukce tělesné hmotnosti Redukce přívodu soli na 5 6 g denně Snížení přívodu alkoholu Zvýšení aerobní zátěže při nízké fyzické aktivitě Ovlivnění dalších rizikových faktorů (lipidy, kouření) Omezení léků podporujících retenci solí a vody (nesteroidní antiflogistika, sympatomimetika, kortikoidy, steroidní anitkoncepce)
ANTIHYPERTENZIVA Diuretika Thiazidová diuretika (malé dávky) Beta-blokátory Inhibitory ACE Blokátory kalciového kanálu (dlouhodobé) AT1 blokátory
Diuretika Thiazidová Hydrochlorothiazid 1 x denně 6,25 25 mg Chlortalidon 1 x denně 6,25 25 mg nebo ob den 12,5 25 mg Další diuretika Indapamid 1 x denně 1,25 2,5 mg Metipamid 1 x denně 2,5 5 mg Kličková diuretika (při srdečním nebo renálním selhání) Furosemid 40 1000 mg Kalium šetřící Amilorid v kombinaci 1 x denně 5 10 mg Spironolakton v kombinaci 25 100 mg
Diuretika Možno kombinovat se všemi antihypertenzivy Thiazidová - u starších osob - u chronického srdečního selhání - retence sodíku a vody -součást každé dvoj- troj- kombinace - kontraindikace dna Indapamid a Metipamid - diabetici a hyperlipoproteinemie Furosemid - ledvinné selhání
BETA-BLOKÁTORY
PŘÍZNIVÉ ÚČINKY BETA-BLOKÁTORŮ negativně chronotropní efekt: prodloužení plnícího času levé komory zlepšení perfuze koronárního řečiště negativně inotropní efekt snížení metabolických nároků srdce snížení krevního tlaku antiarytmické vlastnosti (zvýšení fibrilačního prahu)
PŘÍZNIVÉ ÚČINKY BETA-BLOKÁTORŮ blokáda β 1 juxtaglomerulárních receptorů snížení produkce reninu snížení vyplavování katecholaminů v CNS antioxidační vlastnosti cytoprotektivní efekt při vysoké hladině katecholaminů inhibice nadměrné apoptózy
Beta blokátory nejčastěji užívané Neselektivní bez IS Metipranolol 2 x denně 10 40 mg Neselektivní s ISA Pindolol 2 x denně 5 10 mg Bopindolol 1 x denně 1 2 mg Selektivní (beta 1) Atenolol 1 x denně 50 100 mg Metoprolol 2 x denně 100 200 mg Metoprolol retardovaný 1 x denně 400 800 mg Bisoprolol 1 x denně 5 10 mg Betaxolol 1 x denně 10 20 mg
Beta blokátory nejčastěji užívané Selektivní s mírnou ISA Acebutolol 1 x denně 400 800 mg Celiprolol 1 x denně 200 400 mg
Porovnání biologického poločasu u základních kardioselektivních β-blokátorů 25 hod 20 14-20 12-17 15 7-13 10 6-9 5 5 3-4 0 acebutolol atenolol betaxolol bisoprolol celiprolol metoprolol
HYDROFILITA X LIPOFILITA a) lipofilní molekuly - pronikají snáze do CNS (nespavost, deprese) - metabolizovány v játrech ( biol. dosažitelnost) - variabilní hladina (polymorfizmus CYP) - metoprolol,... b) hydrofilní molekuly - nižší výskyt NÚ (centrálně podmíněných) - vylučovány ledvinami (delší účinek, dosažitelnost) - atenolol, bisoprolol... NEPROKÁZÁN ROZDÍL V KLINICKÉ ÚČINNOSTI
Beta blokátory Vhodné pro monoterapii i kombinační terapii Významný kardioprotektivní vliv Snižují náhlou smrt a recidivy infarktu Antiischemické a antiarytmické působení Účinné u chronického srdečního selhání Negativně inotropní účinek jenom na začátku Základní léky Začínat velmi malou dávkou Zatím karvedilol, bisoporolol, metoprolol
INDIKACE β-blokátorů V LÉČBĚ HYPERTENZE současná ICHS mladší nemocní s hyperkinetickou cirkulací v těhotenství (kardioselektivní BB) u starších osob, včetně izolované systolické hypertenze při současném srdečním selhání (carvedilol, metoprolol, bisoprolol) lékem volby v monoterapii i do kombinací
Blokátory kalciového kanálu (BKK) Blokátory vápníkového kanálu Antagonisté kalcia Blokátory vstupu kalcia Stejný mechanismus účinku
Blokátory kalciového kanálu Mechanismus účinku Průnik kalcia přes buněčnou membránu je řízen kalciovými kanály (napěťově řízené kanály) L typ (long term aktivation) BKK stěna cévní myokard T typ (temporary opening) sinusový uzel mibefradil P typ (Purkyňova vlákna) - převodní systém N typ (nervová tkáň) - CNS
Kalciový kanál
Blokátory kalciového kanálu Mechanismus účinku Vaskulární selektivita je určena lipofilitou (polaritou) lipofilní BKK (dihydropyridiny) lépe pronikají membránami a váží se na kalciový kanál nezávisle na délce otevření (vaskulární selektivita) hydrofilní BKK (diltiazem, verapamil) lépe pronikají v době otevření kanálu, tj. váží se snadněji na kalciové kanály v tkáních opakovaně depolarizovaných (myokard, SA a AV uzly)
Indexy vaskulární selektivity BKK Skupina Látka Index phenylalkylaminy benzothiepiny verapamil galopamil diltiazem 3 3 dihydropiridiny nifedipin 10 nitrendipin, isradipin felodipin, nicardipin, amlodipin 100 nisoldipin 1000
Rozdělení BKK: I. generace: nifedipin, verapamil, diltiazem nižší vaskulární selektivita krátká doba účinku, II. generace: felo, isra, niso, nilva, nimodipin vysoká vaskulární selektivita (hydrofilní) delší doba účinku III. generace: amlo, barni, laci, larcainidipin afinita k buněčným membránám (lipofilní) pomalý nástup účinku dlouhý efekt antiaterogenní působení
VÝHODY POMALÉHO NÁSTUPU ÚČINKU BKK III. generace - velmi pomalý a stabilní pokles TK neaktivuje regulační mechanizmy PŘEDNOSTI MINIMÁLNÍ STIMULACE SYSTÉMŮ 1) není omezena antihypertenzní odpověď (vazokonstrikcí a retencí tekutin) 2) neuplatní se proarytmický a tachykardický efekt 3) neobjevuje se metabolický efekt (vzestup intracel. kalcia s aktivací apoptózy, hyperlipidemický a hyperglykemizující efekt)
Amlodipin - optimální BKK pomalý nástup účinku (neaktivuje regul. mechanizmy) dlouhá doba působení (efekt i při vynechání léku) vysoká biol. dostupnost (spolehlivý efekt) efekt na pokles morbidity u ICHS i hypertenze ověřen v klin. studiích možno kombinovat s beta-blokátory možno užít u srd. selhání možno podat v graviditě
Blokátory kalciových kanálů Nifedipin XL 1x denně 40-80 mg Amlodipin 1x denně 5-10 mg Felodipin 1x denně 5-10 mg Isradipin SRO 1x denně 5-10 mg Lacidipin 1x denně 2-6 mg Nitrendipin 1x denně 10-20 mg Barnidipin 1x denně 10-20 mg Nivaldipin 1x denně 8-16 mg Diltiazem SR 2x denně 90-180 mg Verapamil SR 1x denně 120-240 mg
Blokátory kalciových kanálů Monoterapie vhodná Izolovaná hypertenze starších pacientů Hypertenze provázená Diabetem Bronchiálním astmatem Ischemickou chorobou DK Přednostně dlouhodobě působící Nepoužíva neretardovaný verapamil, diltiazem a nifedipin
Blokátory kalciových kanálů Nežádoucí účinky Bolesti hlavy Otoky kolem kotníků Návaly krve Zarudnutí
INHIBITORY ANGIOTENSIN- KONVERTUJÍCÍHO ENZYMU (ACEI)
Systém RAA a možnosti jeho ovlivnění v a z o k o n s t r i k c e v a z o d i l a t a c e angiotenzinogen kininogeny renin β-blok. angiotenzin I bradykinin ANP, BNP, CNP, ADM NEP inhib. NEP inhib. VAP ACE inhib. ACE inhib. VAP NEP inhib. NEP inhib. VAP angiotenzin II inaktivní štěpy inaktivní štěpy bradykininu natriuret.peptidů AT 1 blokátory
Inhibitory ACE Účinky Snížení TK Snížení periferního odporu Renoprotektivní účinek Zpomalení progrese diabetické nefropatie Kardioprotektivní účinek Vazoprotektivní účinky
Inhibitory ACE Kaptopril Enalapril Fosinopril Lisinopril Moexipril Perindopril Quinapril Ramipril Spirapril Trandolapril 3x denně 12,5-50 mg 2x denně 5-20 mg 1x denně 10-20 mg 1x denně 20-80 mg 1x denně 7,5-15 mg 1x denně 4-8 mg 1x denně 5-20 mg 1x denně 2,5-10 mg 1x denně 6 mg 1x denně 2-4 mg
Indikace inhibitorů ACE - arteriální hypertenze - chronické srdeční selhání - profylaxe progrese nefropatie, zejm. diabetické nefropatie - zlepšení prognózy a snížení morbidity u nemocných s ICHS a u nemocných po iktu
Inhibitory ACE Kontraindikace Těhotenství (účinná kontracepce) Oboustranná stenóza ledvinné tepny Nežádoucí účinky Suchý kašel (6-10% nemocných) Angioneurotický edém (vzácný) Hypotenze po první dávce (kombinace s diuretiky) Zhoršení renálních funkcí (začátek léčby)
Inhibitory receptorů pro angiotenzin II AT1 blokátory
Inhibitory receptorů pro angiotenzin II AT1 blokátory Stejné indikace jako ACE inhibitory Renoprotektivní účinek snížení proteinurie zastavení progrese při diabetu a hypertenzi Snížení cévních mozkových příhod (hypertrofie LK)
Inhibitory receptorů pro angiotenzin II AT1 blokátory - SARTANY Losartan 1x denně 25-50 mg Valsarten 1x denně 80-160 mg Kandesartan 1x denně 4-16 mg Irbesartan 1x denně 150-300 mg Eprosaratn 1x denně 200-400 mg Telmisartan 1x denně 40-80 mg
Výhody a nevýhody sartanů výhody lepší tolerance (menší výskyt kašle a angioedému) pravděpod. větší efekt v profylaxi progrese diabet. nefropatie nevýhody menší efekt vazodilatační a antihypertenzní (chybí efekt na BK) menší efekt na úpravu endoteliální dysfunkce (opět nižším efektem na BK) menší efekt u CHSS
Látky interferující s alfaadrenergními receptory Centrálně působící Methyldopa, jen hypertenze v těhotenství Klonidin, guanfacin Kombinovaný centrální a periferní účinek Urapidil Agonisté imidazolinových receptorů Rilmenidin, moxonidin (ne u srdečního selhání) Periferní blokáda alfa-receptorů Doxazosin, metazosin, terazoxin
Úspěšnost terapie Pouze 4 27 % hypertoniků je dostatečně léčeno Špatná taktika léčby zejména u starších osob Špatná compliance nemocných Špatná motivace Nedostatečné využití kombinační léčby Monoterapii lze kompenzovat pouze 30 40 % hypertoniků U 2/3 pacientů je nutná kombinační léčba
Výskyt a kontrola hypertenze v ČR - 2000/01 vyšetřeno 3325 normotenze 2084 hypertenze 1241 (37.3 %) nediagnostikovaná 414 diagnostikovaná 827 (66.6 %) neléčená 202 špatně kontrolovaná 385 léčená 625 (50.4 %) dobře kontrolovaná 240 (19.3 %)
Význam polymorfizmů regulačních systémů při léčbě EH * U rozhodující většiny nemocných s hypertenzí je v etiopatogenezi zapojeno více drobných abnormit regulačních systémů, které teprve ve své souhře vedou k výslednému zvýšení TK (multifaktoriální etiologie esenc. hypertenze) * V klinické praxi nejsme zatím schopni tyto abnormity odhalit a vést léčbu přímo etiopatogeneticky * Logickým důsledkem je zaměřit se na více etiopatogenetických momentů - kombinace antihypertenziv
Nejpoužívanější dvojkombinace Diuretikum + betablokátor (kombinace volby) Diuretikum + inhibitor ACE (ACEI) Diuretikum + AT1 blokátoři ACEI + dlouho působící blokátor kalciového kanálu Beta-blokátor + blokátor kalciového kanálu ACEI + beta-blokátor Diuretikum + centrálně působící látky
Nejpoužívanější trojkombinace Diuretikum + beta-blokátor (BB) + ACEI Diuretikum + BB + blokátor kalciového kanálu (BKK) Diuretikum + ACEI + BKK Diuretikum + ACEI + AT1 blokátor Diuretikum + BB + alfa-blokátor Diuretikum+ ACEI + centrálně působící látky
NITRÁTY A LÉČBA ISCHÉMIE MYOKARDU
ZLEPŠENÍ PRŮTOKU ISCHEMICKÝM MYOKARDEM: maximální relaxací tepny v místě org. stenózy (nitráty, BKK) zamezením spazmu navozenému zátěží (nitráty, BKK) zpomalením srdeční frekvence (β-blokátory, BKK verapamil.typu, SNI) obnovou průtoku stenozovanou tepnou (PTCA, revaskularizační operace) stimulace novotvorby kolaterál (biorevaskul.) (nitráty, VGF, fyzická zátěž)
Princip steal (zlodějského) fenomenu autoregulace průtoku za stenózou arteriolokonstrikce zrušení autoregulace vazodilatanciem arteriolodilatace za stenózou odklon perfuze od ischemických oblastí k dobře perfundov
II. a III. generace BKK - INDIKACE chronické formy ICHS - AP, VAP, stp. IM (jen amlodipin, event. felodipin) akutní formy ICHS - nest. AP (jen amlodipin) hypertenze (též v graviditě) hypertrofické KMP vazospastické fenomeny (Raymaudův sy, )
II. a III. generace BKK hypotenze, šok jaterní selhání - KONTRAINDIKACE -NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY palpitace, zrudnutí, závratě, hypotenze perimaleolární otoky
NITRÁTY alternativa BKK
NITRÁTY mechanizmus účinku - metabolizovány v cévní stěně (enzymaticky či přes nitrosothiol) na NO (totožný s EDRF), stimulace cgmp - dilatace bb. hladké svaloviny (arterie, žíly, méně arterioly) - stabilizace trombocytů klinický efekt - dilatace excentrických stenóz v obl. epikardiálních art. - profylaxe a léčba koronárních spazmů (zlepšení tolerance zátěže, snížení výskytu AP, efekt na prognózu neprokázán) - venodilatace (význam v krátkodobém efektu) - ve vyšších dávkách arteriolodilatace (řízená hypotenze)
Nitráty - navození tolerance tolerance - snížení léčebné odpovědi (vazodilatace) po delším působení (dny) zkřížená tolerance NTG s ISDN či ISMN mechanizmus: vyčerpání -SH skupin snížení odpovědi cgmp (tachyfilaxe) prevence: asymetrické podávání užití molsidominu, ev. ISMN či ISDN
Nitroglycerin (trinitroglycerol) dobře resorbován sliznicemi (spray, náplasti) krátká doba účinku (minuty) zvyšuje oxid. stress v cévní stěně indikace v léčbě stenokardie, ústup od profylaxe
Isosorbit dinitrát - ISDN a isosorbit-5-mononitrát (ISMN) ISDN: je aktivně metabolizován na ISM (first pass efekt) krátkodobý (desítky min), rychlý (desítky sek) dobře resorbován sliznicemi indikován k léčbě stenokardie i k profylaxi AP a VAP častější bolesti hlavy (díky inic. špičce koncentrace) ISMN: dlouhodobý efekt (6-12 hod), pomalý nástup indikován k profylaxi AP a VAP
MOLSIDOMIN patří do nové třídy syndoniminů donorů NO efekt stejný jako nitráty - uvolnění NO prodrug nepotřebuje SH-skupiny, nevzniká na něj tolerance nástup účinku 20 40 min trvání účinku 4 6 hod 8 12 hod u retardovaných přípravků dilatace hl. svaloviny v místě stenózy aktivuje fibrinolýzu (nejasný klin. význam) Indikace: profylaxe AP kombinace s nitráty k překrytí
NITRÁTY v léčbě myokardiální ischémie rovnocenné BKK otázka dopadu na prognózu při chron. podání, obavy ze zvýšení oxid. stresu v cévní stěně v praxi poddávkovávány, nejsou dostatečně využívány vysokodávkované formy ISDN a ISMN jednoznačný trend k používání molsidominu, ISMN, ev. ISDN s odklonem od nitroglycerinu
Děkuji za pozornost