Sunitinib v léãbû karcinomu ledviny

Sunitinib v léãbû karcinomu ledviny Doc. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Ústav radiaãní onkologie FNB a 1. LF UK, Praha Souhrn Petruželka L.. Remedia 2007; 17: 211 215. Maligní onemocnění ledvin tvoří asi 1 3 % ze všech maligních onemocnění a jejich incidence je v České republice nejvyšší v celosvětovém měřítku. Pacienti s metastazujícím, recidivujícím nebo neresekabilním konvenčním karcinomem ledviny jsou léčeni pomocí cytokinů (interferonu-α a interleukinu-2). Nově je možné použít také sunitinib, perorální inhibitor mnoha receptorových kináz, který má prokazatelnou antiangiogenní a antitumorózní aktivitu. Klíčová slova: kacinom ledviny sunitinib interleukin-2 interferon-α VEGF PDGF. Summary Petruželka L. Sunitinib in the treatment of kidney cancer. Remedia 2007; 17: 211 215. Kidney cancer accounts for about 1 3 % of all cancers, with the Czech Republic reporting the highest kidney cancer incidence worldwide. Patients with metastatic, recurrent or inoperable kidney cancer are treated with cytokines (interferon alpha and interleukin 2). Sunitinib, an oral multitargeted receptor kinase inhibitor, is a novel drug with potent antiangiogenic and antitumor activity. Key words: kidney cancer sunitinib interleukin 2 interferon alpha VEGF PDGF. Úvod Maligní onemocnûní ledvin tvofií asi 1 3 % ze v ech maligních onemocnûní. U muïû se vyskytuje dvakrát ãastûji neï u Ïen. Nejvíce nádorû je diagnostikováno mezi ãtyfiicát m a edesát m rokem Ïivota, ale mûïe se vyskytnout v jakékoliv vûkové skupinû [1]. Incidence zhoubn ch nádorû ledvin je v celosvûtovém mûfiítku nejvy í v âeské republice [2]. Dûlení nádorû ledvin vychází z Heidelberské klasifikace, která odráïí v sledky molekulárnû genetick ch vy etfiení tûchto nádorû. Mezi maligní parenchymální nádory patfií konvenãní renální karcinom, papilární renální karcinom, chromofobní renální karcinom, karcinom ze sbûrn ch kanálkû a medulární karcinom a neklasifikovateln renální karcinom. Konvenãní svûtlobunûãn karcinom je nejãastûj í formou karcinomu ledviny a tvofií asi 70 % v ech nádorû [3]. Onemocnûní je spojeno s chromozomálními abnormalitami. Delece krátkého raménka tfietího chromozomu se vyskytuje u karcinomu ledviny sdruïeného s von Hippelovou-Lindauovou chorobou. Nejménû u 60 % tûchto nádorû je inaktivován von HippelÛv-LindauÛv (VHL) tumor supresorov gen. Von Hippelova-Lindauova choroba je hereditární nádorov syndrom, kter byl poprvé popsán koncem devatenáctého století [4]. Má úzk vztah k patogenezi zhoubn ch nádorû ledvin. Nemocní s VHL chorobou mají zv ené riziko onemocnûní rûzn mi typy nádorû vãetnû konvenãního karcinomu ledviny, hemangioblastomû CNS (zvlá tû v oblasti mozeãku a míchy), angiomu retiny a feochromocytomu [5]. U postiïen ch rodin se jedná o autozomálnû dominantní onemocnûní. Nejãastûj í pfiíãinou úmrtí u VHL syndromu jsou karcinomy ledviny a hemangioblastomy. Tumor supresorov VHL gen lokalizovan na chromozomu 3p25 byl popsán v roce 1980. VHL gen zodpovídá za syntézu VHL proteinu (pvhl), kter je kritickou komponentou bunûãné signální cesty zaji Èující dostupnost kyslíku pro genovou expresi regulovanou transkripãním faktorem HIF (hypoxií indukovan faktor). HIF α/β je heterodimerick transkripãní faktor, kter se skládá z nestabilní α-podjednotky a stabilní β-podjednotky. Tento transkripãní faktor reguluje genovou expresi a ovlivàuje adaptaci na tkáàovou hypoxii. V lidském genomu byly identifikovány tfii geny HIFα (HIF1α, HIF2α a HIF3α ). VHL protein se podílí na degradaci HIFα podjednotky, zejména kdyï je nadbytek kyslíku a není potfiebná HIF aktivita. Na rozdíl od normálních bunûk, buàky s inaktivním VHL genem nadmûrnû akumulují HIFα pfii normální tenzi kyslíku a dochází ke zv ené expresi genû regulovan ch HIF vãetnû genû kódujících angiogenní faktory (obr. 1). V hypoxick ch podmínkách nebo v buàkách postrádajících pvhl dochází k akumulaci HIFα s vazbou na HIFβ a transkripãní aktivaci genû s elementy reagujícími na hypoxii (HRE). ada tûchto genû, které jsou regulovány prostfiednictvím HIF, je zapojena do adaptaãních mechanismû pfii akutní i chronické hypoxii. Kovalentní vazba polyubiquitinového fietûzce (polyubiquitinace) na proteiny je signálem k jejich degradaci v proteazomu. V normooxick ch podmínkách dochází k destrukci HIF, naopak pfii hypoxii dochází ke stabilizaci HIFα a jeho pûsobením dochází k aktivaci sestupné genové kaskády. Je doloïeno, Ïe HIFα, zvlá tû HIF2α, mají kauzální roli ve vzniku pvhl defektních renálních karcinomû. Cílená léãba karcinomû ledviny inhibitory tyrozinkináz vychází z molekulárnû biologick ch poznatkû. Teoreticky by mûl b t HIF ideální terãovou strukturou cílené léãby renálních karcinomû. Pfiímá inhibice transkripãních faktorû je v praxi v eobecnû velmi obtíïná. Proto pro praktické vyuïití jsou vhodnûj í rûstové faktory závislé na HIF. Bylo popsáno více neï sto genû závisl ch na HIF. Zhoubné nádory ledvin jsou mimofiádnû cévnaté a jejich rûst je spojen s nadprodukcí fiady angiogenních faktorû, jejichï produkce závisí na aktivaci genû závisl ch na HIF. Mezi nejv znamnûj í faktory patfií vaskulární endotelov rûstov faktor (VEGF), rûstov faktor z destiãek (PDGF), transformující rûstov faktor α (TGF-α), bazální fibroblastov rûstov faktor (bfgf) a karbonická anhydráza IX (CA IX). VEGF stimuluje proliferaci endotelov ch bunûk a byla téï popsána VEGF zprostfiedkovaná suprese protinádorové imunitní reakce [7]. Úãinnost inhibice VEGF pomocí monoklonálních protilátek (bevacizumab) byla v klinické praxi prokázána u metastazujícího karcinomu tlustého stfieva a koneãníku, karcinomu prsu, nemalobunûãn ch karcinomû plic a je pfiedmûtem klinick ch studií u karcinomu ledviny. Dal í cestou inhibující angiogenezi vyuïitelnou v cílené léãbû karcinomu ledviny je blokáda tyrozinkinázové aktivity vnitfiní ãásti receptoru pro VEGF a PDGF. PDGF je dal ím rûstov m faktorem závisl m na HIF, pûsobí na Ïivotnost pericytû a stabilizuje jiï vytvofiené cévy. Novotvorbû cév lze nejlépe zabránit pfiímou inhibicí VEGF. Naopak k involuci jiï vytvofien ch cév je nutná duální inhibice, a to jak VEGF, tak PDGF [8]. Dal ím faktorem závisl m na HIF je TGF-α, kter zprostfiedkovává u renálních karcinomû autokrinní akti- 211

vaci receptorû pro epidermální rûstové faktory (EGFR) [9]. Nachází-li se v organismu gen VHL v mutované nebo inaktivní formû, jak je tomu u konvenãního renálního karcinomu, k degradaci HIF nedochází. Právû pozorování, Ïe inaktivace pvhl vede ke zv ení HIF aktivity, coï zpûsobuje zv - ení exprese VEGF, PDGF a TGF-α, bylo podkladem pro identifikaci terãov ch struktur pro cílenou léãbu konvenãních renálních karcinomû [10, 11]. Cílen úãinek multikinázového inhibitoru sunitinibu spoãívá v inhibici aktivaãní signální cesty VEGF a PDGF blokádou tyrozinkinázové aktivity receptoru VEGF a PDGF receptoru α a β [12]. Mechanismus úãinku Sunitinib (dfiíve oznaãovan SU11248) je perorální inhibitor mnoha receptorov ch kináz s prokazatelnou antiangiogenní a antitumorózní aktivitou doloïenou na fiadû in vitro a in vivo modelû. In vitro bylo prokázáno, Ïe sunitinib inhibuje fosforylaci liganddependentních VEGFR2 a PDGFRβ stejnû jako VEGF indukovanou proliferaci endotelov ch bunûk a PDGF indukovanou proliferaci my ích fibroblastû. Pfii pokusech na zvífiatech byla demonstrována inhibice fosforylace receptorû v plazmû pfii hladinû od 50 ng/ml do 100 ng/ml. Protinádorová aktivita sunitinibu byla kromû karcinomu ledviny prokázána v preklinick ch studiích a ve studiích u zvífiecích modelû malobunûãného plicního karcinomu, karcinomu prsu, karcinomu tlustého stfieva a v léãbû leukémií [13]. Mechanismus úãinku sunitinibu spoãívá ve víceãetném zásahu signálních struktur (obr. 1). Mezi cílové struktury patfií jak receptorové, tak nereceptorové tyrozinkinázy receptory pro rûstov faktor z destiãek (PDGFRα a PDGFRβ), receptory pro vaskulární endoteliální rûstov faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptory faktoru kmenov ch bunûk (KIT), Fmspodobné tyrozinkinázy 3 (Flt3, Fms-like tyrosine kinase-3), receptory kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro neurotrofick faktor odvozen od gliálních bunûk (RET, glial cell-line derived neutrotrophic factor receptor). Aãkoliv jak sunitinib, tak imatinib se vá- Ïí na receptorovou ATP vazebnou doménu KIT a PDGF, mají vzhledem k odli nosti chemické struktury rozdílnou afinitu k receptorûm a odli nou vazebnou charakteristiku. Sunitinib inhibuje dal í VEGFR kinázy, které jsou dûleïité pro nádorovou angiogenezi a nejsou terãovou strukturou imatinibu. Tûmito rozdíly je vysvûtlován klinick benefit u nemocn ch s gastrointestinálními stromálními nádory (GIST) rezistentními k léãbû imatinibem. PfiedbûÏné v sledky anal z nemocn ch s imatinib rezistentním GIST prokázaly relativnû vy í protinádorovou úãinnost a vy í klinick benefit po podání sunitinibu u nádorû s primární mutací KIT v exonu 9 ve srovnání s mutací KIT v exonu 11 [14]. Definitivní odpovûì by mûlo pfiinést ovûfiení úãinnosti léãby sunitinibem u pacientû nepfiedléãen ch imatinibem. Farmakokinetika Po jednorázovém podání 50 mg sunitinibu per os pacientûm s pokroãil m karcinomem byl medián dosaïení maximálních plazmatick ch koncentrací jak sunitinibu, tak jeho aktivního metabolitu (SU012662) 5 hodin. Maximální plazmatické koncentrace sunitinibu a SU012662 byly 27,7 ng/ml, resp. 4,12 ng/ml. V klinick ch studiích nebylo pozorováno ovlivnûní biologické dostupnosti sunitinibu pfii souãasném podání potravy. Terapeutické plazmatické koncentrace (50 100 ng/ml) byly dosaïeny u vût iny nemocn ch pfii léãbû denní dávkou 50 mg. Sunitinib a jeho hlavní metabolit se in vitro váïí na Obr. 1 Schematické znázornění konsekvence mutace von Hippelova-Lindauova (VHL) tumor supresorového genu a míst působení multikinázového inhibitoru sunitinibu. VHL gen zodpovídá za syntézu VHL proteinu, který je kritickou komponentou buněčné signální cesty zajišťující dostupnost kyslíku pro genovou expresi. Tato signální cesta je regulována transkripčním faktorem HIF (hypoxií indukovaný faktor). VHL protein se podílí na degradaci HIFα podjednotky, zejména když je dostatek kyslíku a není potřebná HIF aktivita. Dojde-li k mutaci genu kódujícího VHL protein, dochází k akumulaci HIFα i při normální tenzi kyslíku, což následně vede ke zvýšení exprese genů regulovaných HIF včetně genů kódujících angiogenní faktory. Zhoubné nádory ledvin jsou mimořádně cévnaté a jejich růst je spojen s nadprodukcí řady angiogenních faktorů. Mezi nejvýznamnější faktory patří vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF), růstový faktor z destiček (PDGF) a transformující růstový faktor α (TGF-α). Sunitinib narušuje tuto signální kaskádu tím, že blokuje tyrozinkinázovou aktivitu vnitřní části receptoru pro VEGF a PDGF. 212

plazmatické bílkoviny z 95 %, resp. z 90 %, distribuãní objem sunitinibu je 2230 l. Léãivo je primárnû metabolizováno enzymy cytochromu P-450 (CYP3A4), aktivní metabolit tvofií 23 27 % podané dávky. Sunitinib je pfieváïnû vyluãován stolicí (61 %) a moãí (16 %). V prûbûhu podávání nebyla zaznamenána kumulace léãiva. Biologick poloãas po perorálním podání jednorázové dávky 50 mg ãinil u pacientû s pokroãil m karcinomem 41 86 hodin. Dle dosavadních poznatkû se zdá, Ïe farmakokinetika sunitinibu není ovlivnûna typem karcinomu, vûkem, pohlavím nebo tûlesnou hmotností. Doposud nejsou k dispozici farmakokinetické údaje u pediatrick ch pacientû. Podání sunitinibu s induktory enzymu CYP3A4 mûïe sniïovat jeho plazmatické koncentrace a naopak souãasné podání s inhibitory enzymu CYP3A4 mûïe jeho plazmatické koncentrace zv - it (viz Interakce a dávkování) [15 19]. Dosavadní klinické zku enosti Klinické studie fáze I/II V klinick ch studiích fáze I bylo dosa- Ïeno objektivní léãebné odpovûdi v léãbû nemocn ch s pokroãil mi nádory, jako jsou renální karcinom, gastrointestinální stromální tumory, neuroendokrinní nádory, sarkomy, nádory títné Ïlázy, maligní melanom a nemalobunûãn karcinom plic [20]. V klinick ch studiích byla pouïita denní eskalace dávky od 25 mg do 75 mg podávané po dobu dvou t dnû následované dvout denní pfiestávkou nebo jednot denní pfiestávkou a ãtyfit denní podávání s dvout denní pfiestávkou. Limitací dávky z hlediska neïádoucích úãinkû byla únava (cca 70 % pacientû), gastrointestinální toxicita, cytopenie a koïní toxicita.v skyt únavy souvisel s podanou dávkou sunitinibu, pfii podání 25 mg/den se únava objevila u 65 85 % pacientû, pfii podání 75 mg/den u 80 96 % pacientû. Dávkování 50 mg dennû po 4 t dny s dvout denní pfiestávkou bylo doporuãeno pro studie fáze II. Do dvou klinick ch studií fáze II bylo zafiazeno celkem 169 nemocn ch s metastatick m renálním karcinomem pfii pouïití estit denního dávkovacího cyklu s ãtyfit denním podáváním 50 mg sunitinibu dennû následovan m dvout denní pauzou. Do obou klinick ch studií byli zafiazováni nemocní refrakterní k léãbû cytokiny s mûfiitelnou lézí pro sledování léãebné odpovûdi. Do první klinické studie bylo zafiazeno 63 nemocn ch s karcinomem ledviny v ech histologick ch typû, bylo dosaïeno 40 % objektivních léãebn ch odpovûdí (PR) a stabilizace onemocnûní (SD) v trvání více neï 3 mûsíce u dal ích 27 % nemocn ch [21]. Do druhé klinické studie fáze II bylo zafiazeno celkem 106 nemocn ch po nefrektomii pro karcinom ledviny z jasn ch bunûk s progresí pfii léãbû cytokiny. Ve studii bylo Graf 1 Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese onemocnění u pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny léčených sunitinibem nebo interferonem-α; podle [23] Motzer, et al., 2007. dosaïeno 43 % PR a 22 % SD v trvání více neï 3 mûsíce. Medián doby pfieïití bez progrese onemocnûní (PFS, progression-free survival) byl 8,1 mûsícû [22]. Nejãastûj ími neïádoucími úãinky v tûchto klinick ch studiích vût inou stupnû 1 a 2 byly únava a astenie, nauzea, prûjmy, stomatitida a cytopenie [21, 22]. Klinické studie fáze III Do klinické studie fáze III bylo zafiazeno 750 nemocn ch s dfiíve systémovû neléãen m metastazujícím karcinomem ledviny. Nemocní byli randomizováni buì k opakovan m 6t denním cyklûm podávání sunitinibu (v dávce 50 mg perorálnû jedenkrát dennû po dobu 4 t dnû s následnou 2t denní pfiestávkou) nebo k léãbû interferonem-α (IFN-α) v dávce 9 MIU s.c. tfiikrát t dnû. Primárním cílem bylo stanovení doby pfieïití bez progrese onemocnûní (PFS). Sekundárními cíli byly poãet objektivních léãebn ch odpovûdí, celková doba pfieïití a profil neïádoucích úãinkû. Medián PFS byl signifikantnû del í v rameni se sunitinibem (11 mûsícû) neï v rameni s IFN-α (5 mûsícû), viz graf 1. Podávání sunitinibu bylo spojeno s vy ím poãtem objektivních léãebn ch odpovûdí ve srovnání s léãbou IFN-α (31 % vs. 6 %, p < 0,001). Zastoupení nemocn ch s únavov m syndromem stupnû 3 nebo 4 bylo signifikantnû vy í v rameni s IFN-α, zatímco v skyt prûjmû byl ãetnûj í v rameni se sunitinibem (p < 0,05). Nemocní léãení sunitinibem mûli pfii hodnocení pomocí FACT-G dotazníku signifikantnû vy í kvalitu Ïivota (p < 0,001) [23]. Vzhledem k úãinnosti v léãbû metastazujícího onemocnûní byly zahájeny klinické studie v adjuvantní indikaci. Pfiíkladem je studie ASSURE u nemetastazujícího karcinomu ledviny po nefrektomii srovnávající sunitinib 50 mg/den podávan po dobu 4 t dnû ze 6t denního cyklu, sorafenib 800 mg/den podávan kontinuálnû a placebo. Souãasné moïnosti systémové léãby karcinomu ledviny Souãasné moïnosti systémové léãby nemocn ch s metastazujícím, recidivujícím nebo neresekabilním konvenãním karcinomem ledviny spoãívají v aplikaci cytokinû interleukinu 2 (IL-2) a interferonu-α (IFN-α) a novû v aplikaci multikinázov ch inhibitorû [24, 25]. Otázkou je postavení cytokinû v léãbû metastazujícího karcinomu ledviny pfii souãasn ch nov ch léãebn ch moïnostech. Pfii minimální úãinnosti konvenãní chemoterapie byla imunoterapie cytokiny (IL-2 a IFN-α) historicky hlavní systémovou léãebnou modalitou. V blízké budoucnosti je potfiebné správnû vymezit skupinu nemocn ch, u kter ch se dá oãekávat léãebn prospûch z podávání cytokinû. Cochranova metaanal za [26] z roku 2005 srovnávající v sledky léãby interferonem s kontrolami bez imunoterapie prokázala prodlouïení mediánu doby pfieïití o 3,8 mûsíce (p = 0,007). Celkem bylo hodnoceno 376 nemocn ch léãen ch IFN-α, v kontrolní skupinû bylo rovnûï 376 nemocn ch. Poãet objektivních léãebn ch odpovûdí vyznûl v raznû ve prospûch léãby IFN-α (13,9 % vs. 2,2 %), obdobné bylo 213

i jednoleté pfieïití (53 % vs. 43 %). Monoterapie vy í i.v. dávkou IL-2 je upfiednostàována více v USA neï na evropském kontinentû, kde je ãastûji uïíván IL-2 v niï í dávce aplikované subkutánnû. Pfiímé srovnání rozdílného dávkování IL-2 bylo publikováno v roce 2003 [27]. V sledky studií vyznûly ve prospûch vy í dávky IL-2, ale je nutné pfiipomenout aï Ïivot ohroïující rizika tohoto léãebného postupu [27, 28]. Klinické studie s podáváním kombinace IL-2 a IFN-α vyznûly ve prospûch kombinaãní léãby, celková doba pfieïití ale ovlivnûna nebyla [29]. RovnûÏ vyuïití biomarkerû pro volbu léãby je jednou z moïn ch cest, pfiíkladem je stanovení exprese CA IX pro predikci léãebné odpovûdi na IL-2 [30]. Nové léãebné moïnosti neznamenají úplné opu tûní terapie cytokiny. U správnû vybrané skupiny nemocn ch lze oãekávat léãebn prospûch pfii léãbû IFN-α a IL-2. Pfii v bûru terapeutického postupu je tfieba vycházet z prognostického odhadu a dûlení do tfií základních prognostick ch skupin [31]. U nemocn ch patfiících do nepfiíznivé prognostické skupiny nelze oãekávat pfiínos léãby cytokiny a u v ech intermediárních rizikov ch skupin není efekt podávání cytokinû jednoznaãn. Léãba cytokiny (IL-2) musí b t bedlivû zvaïována u nemocn ch s komorbiditami (onemocnûní kardiální, plicní, renální, hepatální a onemocnûní CNS). Po podání IFN-α mûïe dojít ke zhor ení kvality Ïivota nemocn ch projevující se tûïk m únavov m syndromem, neuropsychiatrick m onemocnûním a autoimunními komplikacemi. Do budoucna lze odhadnout, Ïe léãba cytokiny bude vhodná pro 20 25 % v ech nemocn ch s metastazujícím karcinomem ledviny. V budoucnosti lze oãekávat zaãlenûní do léãebn ch protokolû jak sunitinibu, tak i dal ích biologicky aktivních agens úãinn ch v systémové léãbû karcinomu ledviny. Patfií sem inhibitory mtor kinázy (mammalian target of rapamycin) AG013736 a temsirolimus (CCI-779). V sledky klinické studie fáze III hodnotící temsirolimus, IFN-α nebo kombinaci temsirolimu s IFN-α v první linii léãby u 626 nemocn ch s metastazujícím karcinomem ledviny byly publikovány v roce 2006 [32]. Celková doba pfieïití pfii monoterapii temsirolimem byla 10,9 mûsícû ve srovnání s 7,3 mûsíci pfii monoterapii IFN-α a 8,4 mûsíci pfii kombinované léãbû. Doba pfieïití byla signifikantnû del í u nemocn ch léãen ch temsirolimem ve srovnání s IFN-α, ale rozdíl v pfieïití pfii podávání kombinace temsirolimu a IFN-α ve srovnání s podáváním IFN-α samotného nebyl statisticky v znamn. V sledky klinické studie porovnávající IFN-α s kombinací IFN-α a bevacizumabu zatím nejsou dostupné. Indikace a dávkování Sunitinib je indikován k léãbû pokroãilého a/nebo metastazujícího renálního karcinomu z jasn ch bunûk a/nebo metastatického maligního stromálního nádoru (GIST) po selhání léãby imatinibem. Jeho hlavní indikací je léãba metastazujícího svûtlobunûãného karcinomu ledviny po selhání léãby cytokiny nebo u nemocn ch, pro nûï je léãba cytokiny nevhodná. Sunitinib je dostupn v tobolkách obsahujících 50 mg, 25 mg a 12,5 mg úãinné látky. Doporuãená dávka je 50 mg jedenkrát dennû po dobu 4 po sobû následujících t dnû, dále následuje dvout denní pauza, která zakonãuje estit denní cyklus. Celková dávka v 6t denním cyklu je 2400 mg. Je moïné provádût úpravu dávky podle tolerability v 12,5 mg pfiírûstcích. Denní dávka by nemûla pfiekroãit 87,5 mg a nemûla by klesnout pod 37,5 mg. ProtoÏe klinick mi studiemi dosud nebyla zodpovûzena otázka, zda-li dlouhodobá blokáda VEGFR pfii kontinuálním podáváním nepfiinese zv ení léãebného efektu, probíhá v souãasnosti klinická studie s kontinuálním podáváním sunitinibu v dávce 37,5 mg/den. Kontraindikace a neïádoucí úãinky Kontraindikací pro podávání sunitinibu je pfiecitlivûlost na úãinnou látku nebo na jakoukoliv pomocnou látku. Nejãastûj ími pozorovan mi neïádoucími úãinky spojen mi s podáváním sunitinibu byly celkové symptomy (únavnost/astenie), gastrointestinální symptomy (nevolnost, prûjmy, stomatitida, dyspepsie) dermatologické neïádoucí projevy (dermatitida, koïní diskolorace, vlasová depigmentace) a myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie). Vzhledem k poklesu LVEF (left ventricular ejection fraction, ejekãní frakce levé komory) zaznamenaném v klinick ch studiích je doporuãeno echokardiografické vy etfiení pfied zahájením a v prûbûhu léãby. Doporuãeno je téï pravidelné monitorování tlaku krve a standardní léãba hypertenze. Nejãastûji se vyskytujícím neïádoucím úãinkem stupnû 4 bylo zv ení hladiny lipázy, které nebylo doprovázeno pfiíznaky pankreatitidy. Interakce Lékové interakce jsou pravdûpodobné pfii podání sunitinibu s inhibitory nebo induktory enzymu CYP3A4, a je proto vhodné se jejich souãasnému podávání vyhnout. Pfii nutnosti souãasného podání je tfieba upravit dávku sunitinibu. V pfiípadû inhibitorû CYP3A4 (ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, grapefruitová Èáva) je doporuãeno sníïení dávky sunitinibu o 12,5 mg na minimální dávku 37,5 mg a u induktorû CYP3A4 (dexametazon, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, tfiezalka) je doporuãeno postupné zvy ování dávky sunitinibu o 12,5 mg na maximální dávku 87,5 mg/den. Závûr Sunitinib je v souãasné dobû v âeské republice indikován k léãbû pokroãilého a/nebo metastatického adenokarcinomu ledviny po selhání léãby IFN-α nebo IL-2. Sunitinib je rovnûï indikován k léãbû neresekovatelného a/nebo metastatického maligního GIST po selhání léãby imatinibem v dûsledku rezistence nebo intolerance. Klinické pouïití sunitinibu znamená v znamné roz ífiení moïností léãby svûtlobunûãného karcinomu ledviny pfii jinak v souãasnosti velmi omezen ch léãebn ch moïnostech [33]. Léãba sunitinibem vyïaduje od klinického onkologa znalost v ech pfiedvídateln ch neïádoucích úãinkû, které v ak jsou zvládnutelné pfii peãlivém klinickém a laboratorním monitorování bûhem léãby. V sledky klinick ch studií jsou prozatím velmi slibné, ale rozhodující bude aï vyhodnocení v sledkû v del ím ãasovém odstupu a vyhodnocení v sledkû dal ích v souãasnosti probíhajících klinick ch studií. Literatura [1] PetruÏelka L, Konopásek B. Klinická onkologie. Praha, nakladatelství Karolinum 2003. [2] Epidemiologie zhoubn ch nádorû v âeské republice. www.svod.cz. [3] Dvofiáãek J, Babjuk M, et al.. Onkourologie, Praha, Galen a nakladatelství Karolinum 2005. [4] Collins E. Intra-ocular growths (two CASE, brother and sister, with peculiar vascular new growth, probably retina, affecting both eyes) Trans Ophtalmotol Soc UK 1894; 14: 141 149. [5] Kim WY, Kaelin WG. Molecular pathways in renal cell carcinoma rationale for targeted therapy.semin Oncol 2006; 33: 588 595. [6] Semena GL. Targeting HIF-1 for cancer therapy. Nat Rev Cancer 2003; 3: 721 732. [7] Ohm JE, Gabrilovich DI, Sempowski GD, et al. VEGF inhibits T-cell development and may contribute to tumor-induced immuno suppression. Blood 2003: 101: 4878 4886. [8] Osusky KL, Hallahan DE, Fu A, et al. The receptor tyrosine kinase inhibitor SU11248 impedes endothelial cell migration, tubule formation, and blood vessel formation in vivo, but has little effect on existing tumor vessels. Angiogenesis 2004: 7; 225 33. [9] Rowinsky EK, Schwarz GH, Gollob JA, et al. Safety, pharmacokinetics and aktivity of ABX- EGF, a fully human anti-epeidermal growth factor receptor monoclonal antibody in patents with 214

metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2004: 22: 3003 3015. [10] Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006; 295: 2516 2524. [11] Motzer RJ, Bukowski RM. Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 25: 5601 5608. [12] Faivre S, Djelloul S, Raymond E. New paradigma in anticancer therapy. Targeting multiple signaling pathways with kinase inhibitors. Sem Oncol 2006; 33: 407 420. [13] Abrams TJ, Lee LB, Murray LJ, et al. SU11248 inhibits KIT and platelet-derived growth factor receptor beta in preclinical models of human small cell lung cancer. Mol Cancer Ther 2003; 2: 471 478. [14] Demetri GD, van Oosterom A.T, Garrett Ch.R.: Eficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 368: 1329 1338. [15] Faivre S, Delbaldo C, Vera K, et al. Safety, pharmacokinetic, and antitumor activity of SU11248, a novel oral multitarget tyrosine kinase inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol. 2006; 24: 25 35. [16] Pfizer. Sutent prescribing information (PI). http://www.pfizer.com/pfizer/download/uspi_sute nt.pdf [17] Bello C, Laure S, Zhou J, et al. Food does not effect the pharmacokinetics of sunitinib malate (SU11248), a multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor, in healthy subjects [abstract no. B175 plus poster]. 17th AACR-NCI-EORTC International Konference on Molecular Targets and Cancor Therapeutics; 2005 Nov 14 18; Philadephia (PA). [18] Bello C, Houk B, Sherman L, et al. The effect of rifampin on the pharmacokinetics of sunitinib malate (SU11248) in Caucasian and Japanese populations [abstract no. 1485]. EJC Suppl 2005 Oct; 3 (2): 430. [19] Washington E, Eli M, Bello C, et al. The effect of ketoconazole (KETO), a potent CYP3A4 inhibitor, on SU011248 pharmacokinetics (PK) in Caucasian and Asian healthy subjects [abstract no. 553]. Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; 2003 May 31-Jun 3; Chicago (IL). [20] Choueiri TK, Bukowski RM, Rini BI. The current role of angiogenesis inhibitors in the treatmnet of renal cell carcinoma. Semin Oncol 2006; 33: 596 606. [21] Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG, et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 16 24. [22] Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA. 2006; 295: 2516 2524. [23] Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak DP, et al. Sunitinib versus Interferon Alfa in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115 124. [24] National Comprehensive Cancer Network Version 2.2007. [25] Zásady cytostatické léãby maligních onkologick ch onemocnûní âos JEP 2006. [26] Coppin C, et al. Cochrane Database Syst Rev 2005. [27] Yang JC, Sherry RM, Steinberg SM, et al. Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 3127 3132. [28] Dutcher JP, Fisher RI, Weiss G, et al. Outpatient subcutaneous interleukin-2 and interferon-alpha for metastatic renal cell cancer: five-year followup of the Cytokine Working Group Study. Cancer J Sci Am 1997; 3: 157 162. [29] Negrier S, Escudier B, Lasset C, et al. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 1998; 338: 1273 1278. [30] Atkins M, Regan M, McDermott D, et al. Carbonic anhydrase IX expression predicts outcome of interleukin 2 therapy for renal cancer. Clin Cancer Res. 2005; 11: 3714 3721. [31] DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, et al. Cancer Principles and Practice of Oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001. [32] Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. A phase 3, randomized, 3 arm study of temsirolimus or interferon-alpha or the combination of TEMSR + IFN in the treatment of first line, poor-risk with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24 (Suppl. 1): 2s. Abstract 4. [33] Ozols RF, Herbst RS, Colson YL, et al. Clinical cancer advances 2006: Major research advances in cancer treatment, prevention, and screening a report from the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2007; 25: 146 162. 215