Úloha laboratorní medicíny v komplexní léčbě nádorových onemocnění Bohuslav Melichar Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc
Léčba nádorových onemocnění je multidisciplinárním problémem Základem léčby je precisní diagnostika, zejména histologická verifikace a zjištění rozsahu onemocnění Následuje multidisciplinární léčba Po léčbě doživotní sledování Péče o onkologicky nemocné není záležitostí jen jediného oboru, ale prakticky všech lékařských oborů
Melichar B Clin Chem Lab Med 2013, 51, 99-112. Vývoj počtu publikací s onkologickou tématikou v Clinical Chemistry and Laboratory Medicine
Hlavní okruhy problémů Nádorové biomarkery Parametry imunitní odpovědi na nádor Biomarkery toxicity Měření nebo predikce koncentrace léků
Laboratorní diagnostika v klinické Stanovení diagnosy Sledování stavu pacienta onkologii Predikce odpovědi a prognosy Monitorování léčebné odpovědi Monitorování hladin léků Monitorování komplikací onemocnění a toxicity léčby Sledování nemocného Detekce relapsu Rozhodnutí o ukončení léčby
Nádorové biomarkery Hayes DF et al. J Natl Cancer Inst 1996, 88, 1456-1466.
Prognostické faktory Umožňují předpovídat průběh onemocnění (u nemocných s nádorovým onemocněním dobu do progrese či přežití) Pomáhají při rozhodování zda léčit a jakou léčbu zvolit U léčených nemocných může být obtížné rozlišit prognostické a prediktivní faktory
Využití indexů založených na CA125 a HE4 v diagnose karcinom ovaria Moore RG et al. Am J Obstet Gynecol 2010, 203, 228
CA125 a detekce recidivy karcinomu ovaria Melichar B et al. Eur J Gynaecol Oncol 2009, 323-325.
Problémy s využitím nádorových biomarkerů ve screeningu Sensitivita a specificita Účinnost následné léčby Nebezpečí overdiagnosy
Studie PIVOT Wilt TJ et al. N Engl J Med 2012, 367, 203-13
Analýza podskupin ve studii PIVOT Wilt TJ et al. N Engl J Med 2012, 367, 203-13
Formy PSA Hori S et al. BJU Int 2013
Zvýšení cirkulujících biomarkerů u nenádorových onemocnění Trapé J et al. Clin Chem Lab Med 2011,49.1605-20
Využití CA19-9 ve screeningu? 33 867 zdravých jedinců (International Healthcare Center) 572 osob (<2%) CA19-9 u 9 z těchto 572 osob (<2%) se CA19-9 zjištěno následně nádorové onemocnění pouze 5 pacientů následně kurativně léčeno ke kurativní léčbě jednoho pacienta musí být CA19-9 vyšetřeno u více než 6000 osob Tong Y et al. Clin Chem Lab Med 2013
Využití cirkulujících biomarkerů v hodnocení odpovědi na léčbu Možné u širokého spektra nádorových onemocnění Proveditelné v případě zvýšených koncentrací Komplikované fenomény vzestupu (surge) Největší význam u nádorů obtížně hodnotitelných zobrazovacími metodami (karcinom ovaria, karcinom prostaty)
Přežití v závislosti na poklesu CA125 Gronlund B et al. J Clin Oncol 2004, 22, 4051-4058
CEA (ug/l) CEA surge 800 700 600 500 400 300 200 100 0 09/06/05 23/06/05 07/07/05 21/07/05 04/08/05 18/08/05 01/09/05 15/09/05 29/09/05
Cílená léčba
Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011, 144, 646
soběstačnost v tvorbě signálů stimulujících růst necitlivost k signálům tlumícím růst únik apotóze invaze okolní tkání a tvorba metastáz novotvorba cév (angiogeneze) neomezený potenciál replikace B. Němcová, 1847 Hanahan & Weinberg, Cell 100, 2000, 57-70
Efekt účinné léčby je zřejmý (a statistické analýzy zde nepotřebujeme)
Dlouhodobé přežití při léčbě imatinibem Blanke CD et al. J Clin Oncol 2008, 26, 620-625
Ve většině případů však má statistická analýza zásadní význam Statistika nuda je, má však cenné údaje. Neklesejme na mysli, ona nám to vyčíslí. Z.Svěrák. Statistika
Je obtížné určit, kde končí statistická analýza
a kde začíná mučení dat
Srovnání účinnosti různých nových léků
Prediktivní faktory předpovídají (predikují) účinnost léčby v řadě situací u léčených pacientů je rozlišení prediktivních a prognostických faktorů obtížné zásadní význam pro volbu léčby význam ve volbě cytotoxické chemoterapie, hormonální léčby i biologické terapie význam vzrostl s cílenou léčbou
Mutace K-ras a odpověď na léčbu s cetuximabem Lievre et al. J Clin Oncol 26, 2008, 374-379
Pacient 1 Únor 2012 Prosinec 2012
Odpověď na léčbu s trastuzumabem a polymorfismus IgG receptorů Musolino A et al. J Clin Oncol 26, 2008, 1789 1796.
Cílená léčba?
Možnosti léčby karcinomu ledviny
Prognostické faktory renálního karcinomu (Motzer et al. JCO 1999, 17, 2530) rizikový faktor poměr rizika plicní metastázy 1.1 0.181 kostní metastázy 1.2 0.12 jaterní metastázy 1.4 0.003 počet postiž.orgánů (0 či 1, 2 a více) 1.2 0.046 nefrektomie 1.6 0.0001 interval od diagnosy (méně či více než rok) 1.6 0.0001 performance status (méně či více než 80) 2.15 0.0001 albumin (více či méně než 40 g/l) 2.12 0.0001 hemoglobin (norma) 2.19 0.001 LDH (1.5 x horní norma) 3.32 0.0001 korigovaná hladina vápníku (100 mg/l) 1.98 0.0001 p
Prognóza u jednotlivých skupin nemocných počet rizikových faktorů medián přežití (měsíce) roční přežití (%) 3leté přežití (%) 0 19.9 71 31 1-2 10.3 42 7 3-5 3.9 12 0 Motzer et al. JCO 1999, 17, 2530
Parametry odpovědi na organismu na nádor
Spontánní regrese plicních metastáz karcinomu ledviny Melichar et al. Acta Oncol 2009, 48, 925-927
Intraepiteliální a stromální TIL u karcinomu prsu Hornychová, Melichar, Ryška et al. Cancer Invest 2008, 26, 1024-1031
Tumor infiltrující lymfocyty jako prediktivní ukazatel patologické kompletní odpovědi u nemocných s karcinomem prsu Hornychová, Melichar, Ryška et al. Cancer Invest 2008, 26, 1024-1031
Nádorové onemocnění proliferace nádorových buněk odpověď organismu
Neopterin (2-amino-4-oxo-6-(D-erythro-1, 2, 3 trihydroxypropyl) pteridin) 1967 Sakurai a Goto izolovali neopterin z lidské moči 1979 Wachter et al. popsali zvýšené koncentrace neopterinu u nemocných s nádory a virovými infekcemi následně prokázána zvýšená produkce neopterinu u autoimunitních onemocnění a při rejekci transplantátu 1984 popsána regulace produkce neopterinu interferonem-g 1993 popsána antioxidační aktivita redukovaného neopterinu možnost stanovení v moči (HPLC) i séru (RIA nebo ELISA)
Neopterin v moči u nemocných s gynekologickým nádory Melichar B et al. Int J Gynecol Cancer 2006, 16, 240-252
Přežití nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem v závislosti na hladině neopterinu v moči (> 214 nebo < 214 mmol/mol kreatininu) Melichar B, et al. Int J Biol Markers 2006, 21, 190 198
CD4 (per ml) Korelace mezi neopterinem v moči CD4 + T-lymfocyty u nemocných s nádory jater (r s = - 0.53, p < 0.01) 2500 2000 1500 1000 500 0 0 200 400 600 800 Neopterin (mmol/mol creatinine) Melichar et al. Scand J Clin Lab Invest 2001, 61, 363-370
Monitorování toxicity léčby
Změny biomarkerů rizika aterosklerosy u postmenopausálních nemocných s karcinomem prsu po chemoterapii s antracykliny Kalábová H et al. Med Oncol 2012, 28, 1281-1287
Troponin I jako biomarker kardiotoxicity při léčbě trastuzumabem Cardinale D et al. J Clin Oncol 28, 2010, 3910-3916.
Změny intestinální permeability během léčby kombinací paclitaxelu a platiny Melichar B et al. BMC Cancer 2007, 7, 155
Změny parametrů lipidového metabolismu při léčbě inhibitory aromatázy pacientky dosud neléčené (n = 113) Melichar B et al. Anticancer Res 2009, 29, 3337-3346.
Selektivita inhibitorů kináz Karaman et al. Nature Biotech 2008, 26, 127-132
Cílené léky nové spektrum toxicity Hypomagnesemie inhibitory EGFR Hypertriglyceridemie, poruchy glukosového metabolismu inhibitory mtor Proteinurie inhibitory VEGF
Změny minerálů, albuminu a kreatininu během léčby chemoterapií a cetuximabem Melichar B et al. Hepatogastroenterol, 2012, 59, 366-371.
Závěr laboratorní vyšetření jsou nezbytnou součástí péče o nemocné s nádory význam laboratorních vyšetření roste s postupem cílené léčby parametry zánětlivé odpovědi jsou ukazateli významností srovnatelné s parametry charakterizujícími nádorové buňky stále hledáme vybalancované využití laboratorních metod, zejména u nádorových biomarkerů
Péče o nemocné s nádorovým onemocněním je týmovou záležitostí