Nežádoucí účinky nových léků

Nežádoucí účinky nových léků MUDr. Jan Straub XII. Myeloma workshop Mikulov 12.4. 2014

Nežádoucí účinky nových léků thalidomid bortezomib lenalidomid Obecné shrnutí + výsledky registračních studií Srovnání s běžnou léčebnou praxí v ČR z RMG Doporučení prevence NÚ

Thalidomid-Nežádoucí účinky Polyneuropatie až 75% Zácpa Sedace, únava Leukopenie Kožní změny Hypotenze, edémy Teratogeneze DVT až 27% Frekvence AE stoupá s dávkou

Bortezomib - APEX study Adverse Events Headache Anemia Thrombocytopenia Pyrexia Vomiting Bortezomib Grade 1/2 Grade 3/4 Dexamethasone Grade 1/2 Grade 3/4 Peripheral Neuropathy Constipation Fatigue Nausea Diarrhea 0 20 40 60 80 100 Patients, % Richardson et al. N Eng J Med 2005; 352:2487-2498

Nežádoucí účinky Len+Dex MM-009/MM-010) Nežádoucí účinky Len + Dex (n = 353) P-hodota Neutropenie 125 (35,4) < 0,05 Trombocytopenie 46 (13,0) < 0,05 Anemie 38 (10,8) < 0,001 Pneumonie 32 (9,1) Trombembolické příhody 56 (15,9) < 0,05 Hyperglykemie 27 (7,6) Slabost 23 (6,5) Svalová slabost 20 (5,7) Hypokalemie 20 (5,7) Astenie 17 (4,8) Najčastejším NU 3 stupně v rameně s Len + Dex byla neutropénie(35.4%) a trombocytopenie (13.0%) VětšinatěchtoNÚ bylazvládnutamodifikacídávky nebo podánímg-csf (přineutropenii) alebo antikoagulancií(pri trombembolických příhodách) Dimopoulos M, et al. Leukemia. 2009;23:2147-2152.

Hematologické NÚ u pacientů s pokračující léčbou Len+ Dex Incidence (na 100 pacientů a měsíc) 3 2 1 MM-009 a MM-010 subnalýza: 212 (z 353) pacientů, kteří dosáhli alespoň PR Neutropenie Trombocytopenie Trombotické příhody 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Čas, měsíce Měsíce 3 6 9 12 15 18 21 24 27 N 174 173 160 149 127 97 47 18 3 Neutropenie 14 24 25 26 24 17 11 1 Trombocytopenie 10 5 3 1 2 1 1 Trombotické příhody 12 13 1 3 1 San Miguel JF, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011;11:38-43.

Incidence sekundárních malignit u MM ( na 100 pacientů/rok) (Palumbo 2459 pac.) hematol. Tu solidní Tu cyklo+ len 0 0.4 mel + len 0,08 0,86 mel + thal 0,43 0,62 mel bez IMiDs 0,07 0,35 vše 0,18 0,69

Nežádoucí účinky nových léků : Thalidomid, bortezomib, lenalidomid v ČR 2007 6/2013

Výběr pacientů k analýze NU v primární léčbě Celkový počet léčeb: N=6 117 Podíl pacientů (%) 0 20 40 60 80 100 Důvod nezahrnutí do analýzy : Transplantace během léčby (N=1 360) Jiná léčba než novými léky (N=1007) Kombinace nových léků (N=86) Předčasně ukončená léčba 1 (N=453) Neuvedena toxicita léčby (N=572) Analyzovaní pacienti (N=2 639) 22,2 16,5 1,4 7,4 9,4 1 méně než 3 cykly s důvodem ukončení jiným než toxicita léčby 43,1 46,5% 28,4% 25,1% Thalidomid (N=663) Bortezomib (N=1 226) Lenalidomid (N=750) Česká myelomová skupina spolupracuje s lékaři v ČR a SR při zajištění nových léků pro léčbu nemocných s mnohočetným myelomem

Pohlaví vzhledem k typu léčby Thalidomid (N=663) Bortezomib (N=1 226) Lenalidomid (N=750) 48% 52% 52% 48% 54% 46% Muži (N=319) Ženy (N=344) Muži (N=642) Ženy (N=584) Muži (N=405) Ženy (N=345) Česká myelomová skupina spolupracuje s lékaři v ČR a SR při zajištění nových léků pro léčbu nemocných s mnohočetným myelomem

Věk vzhledem k typu léčby Thalidomid (N=663) % % % Bortezomib (N=1 226) Lenalidomid (N=750) 30 20 10 0 30 20 10 0 30 20 10 0 1,1 1,5 2,0 2,3 2,9 3,6 3,3 4,8 5,7 8,0 9,0 9,6 13,0 14,1 15,9 24,7 Věk (roky) Věk (roky) 22,3 20,2 23,6 19,3 19,6 16,1 17,9 15,2 12,2 <45 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 >79 <45 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 >79 Česká myelomová <45 skupina 45-49 spolupracuje 50-54 55-59 s lékaři 60-64 v 65-69 ČR a SR 70-74 při zajištění 75-79 nových >79 léků pro léčbu nemocných s mnohočetným Věk (roky) myelomem 7,3 4,8 Thalidomid N 663 Průměr (sd) 68.8 (9.1) Medián 69 Min-max 32.0-87.0 Velcade N 1226 Průměr (sd) 67.7 (9.2) Medián 69 Min-max 25.0-90.0 Revlimid N 750 Průměr (sd) 66.4 (9.6) Medián 68 Min-max 18.0-88.0

Léčebná linie a rok zahájení léčby % 50 40 30 20 10 0 50 40 30 20 10 0 50 40 30 20 10 0 49,9 28,1 11,9 10,1 1. 2. 3. 4. Linie léčby 35,1 33,9 18,3 12,7 1. 2. 3. 4. Linie léčby 10,8 28,4 28,9 31,9 Thalidomid (N=663) Bortezomib (N=1 226) Lenalidomid (N=750) 1. 2. 3. 4. 26% Linie Česká léčby myelomová skupina spolupracuje s lékaři v ČR a SR při zajištění nových 20% léků pro léčbu nemocných s mnohočetným myelomem 14% 19% 19% 8% 20% 24% 16% 10% 4% 24% 11% 8% 6% 16% 10% 10%1% 3% 5% 10% 16% Před 2007 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Toxicita léčby Všechny léčby: N=2 639 NÚ st. 1 NÚ st. 2 NÚ st. 3+4+5 Thalidomid (N=663) Bortezomib (N=1 226) Lenalidomid (N=750) Řazeno dle nejčetnějších Podíl pacientů (%) Podíl pacientů (%) Podíl pacientů (%) toxicit celkem 0 20 40 60 80 100N 1 0 20 40 60 80 100 N 1 0 20 40 60 80 100 N 1 Anemie 30,5 23,8 9,1 1. 416/656 1. 988/1209 32,3 37,2 17,2 1. 641/739 Neutropenie 13,9 21,5 16,5 4. 340/656 4. 697/1207 15,1 20,0 41,8 2. 569/740 Thrombocytopenia 22,1 3,5 4,3 7. 196/656 2. 828/1210 34,3 14,8 20,7 3. 515/738 Únava, slabost 34,2 14,8 3,0 3. 344/660 3. 719/1221 13,4 30,1 17,8 5. 425/741 Infekční komplikace 8,6 23,4 9,6 5. 274/659 6. 646/1220 2,4 4. 454/741 Neuropatie po léčbě 31,8 19,2 2. 359/660 5. 696/1217 6. 307/735 Nausea, zvracení 11,2 8. 118/659 7. 389/1218 7. 166/737 Průjem 10. 34/660 8. 352/1221 8. 149/737 3,2 Zácpa 6. 239/659 10. 155/1218 10. 108/738 22,2 Nechutenství 2,9 9. 80/659 9. 275/1219 9. 127/737 9,1 4,7 2,0 12,4 Trombosa, embolie 11. 30/659 11. 46/1216 11. 58/737 3,8 3,3 17,8 11,7 34,8 32,1 25,3 21,3 16,2 37,8 16,2 5,2 8,1 2,3 7,9 4,1 20,1 24,4 8,8 14,3 22,7 4,7 1,9 30,9 19,8 16,8 16,4 22,0 9,2 4,7 16,0 15,6 36,8 27,6 11,8 7,1 1,4 12,64,1 9,24,9 5,6 5,71,2 18,1 12,2 1,9 Léčba může zahrnovat více toxicit 1 Pořadí. počet léčeb s výskytem toxicity/celkem pro daný lék Thalidomid (N=663) Bortezomib (N=1 226) Lenalidomid (N=750) Toxicita stupně 3 a více 245 (37.0%) 684 (55.8%) 460 (61.3%) Česká myelomová skupina spolupracuje s lékaři v ČR a SR při zajištění nových léků pro léčbu nemocných s mnohočetným myelomem

Primární toxicita související s redukcí dávky léku Redukce dávky léku s uvedenou toxicitou: N=866 Řazeno dle nejčetnějších toxicit celkem Podíl pacientů (%) Podíl pacientů (%) Podíl pacientů (%) Thalidomid (N=253) Bortezomib (N=398) Lenalidomid (N=215) 0 10 20 30 40 50 60 44,3 N 1 0 10 20 30 40 50 60 N 1 N 1 Neuropatie N=112 58,5 N=233 N=9 Neutropenie N=7 5,3 N=21 27,4 N=59 Trombocytopenie 0,4 N=1 N=32 13,0 N=28 6,7 2,8 8,0 Únava, slabost N=17 N=19 3,3 N=7 Infekční komplikace 3,6 N=9 N=13 9,8 N=21 Anemie 4,0 N=10 N=6 3,7 N=8 1,5 Zácpa 7,5 N=19 N=1 0,5 N=1 0,3 Průjem 0,0 N=0 N=16 0,0 N=0 Nausea, zvracen 2,4 N=6 N=8 0,9 N=2 2,0 Nechutenství 0,4 N=1 N=3 0,5 N=1 0,8 4,8 3,3 4,0 Trombosa, embolie 0,4 N=1 N=1 N=0 0,3 Jiné 27,7 N=70 N=45 36,7 N=79 11,3 0 10 20 30 40 50 60 4,2 0,0 Česká myelomová skupina spolupracuje s lékaři v ČR a SR při zajištění nových léků pro léčbu nemocných s mnohočetným myelomem

Primární toxicita související s přerušením léčby Přeřušení léčby s uvedenou toxicitou: N=1 337 Řazeno dle nejčetnějších toxicit celkem Podíl pacientů (%) Podíl pacientů (%) Podíl pacientů (%) Thalidomid (N=232) Bortezomib (N=635) Lenalidomid (N=470) 0 10 20 30 40 50 60 34,5 N 1 N 1 N 1 Infekční komplikace N=80 33,5 N=213 N=137 5,6 0 10 20 30 40 50 60 Neutropenia N=13 5,4 N=34 23,6 N=111 Neuropatie 12,9 N=30 10,2 N=65 0,2 N=1 Trombocytopenie 0,9 N=2 8,8 N=56 7,2 N=34 Nausea, zvracení 6,0 N=14 1,9 N=12 1,9 N=9 Průjem 0,4 N=1 3,8 N=24 1,5 N=7 Trombosa, embolie 2,2 N=5 1,3 N=8 2,6 N=12 Únava, slabost 3,0 N=7 1,7 N=11 0,9 N=4 Anemie 0,4 N=1 0,8 N=5 1,3 N=6 Zácpa 1,3 N=3 0,0 N=0 0,4 N=2 Nechutenství 0,0 N=0 N=1 0,2 N=1 0,2 0 10 20 30 40 50 60 Jiné 32,8 N=76 32,4 N=206 31,1 N=146 29,1 Česká myelomová skupina spolupracuje s lékaři v ČR a SR při zajištění nových léků pro léčbu nemocných s mnohočetným myelomem

Toxicita - důvod pro switch Switch na jiný lék: N=123 Důvod pro switch Podíl pacientů (%) 0 20 40 60 80 100 4,7% N=72 Anemie 33,3 15,3 12,5 N=44 Únava, slabost 25,0 18,1 8,3 N=37 Neuropatie po léčbě 15,3 11,1 22,2 N=35 Thrombocytopenia 16,7 11,1 12,5 N=29 95,3% Neutropenie 8,3 18,1 N=29 13,9 Infekční komplikace 8,3 15,3 12,5 N=26 Jiný (N=51) Toxicita léčby (N=72) Zácpa 12,5 6,9 N=24 Nausea, zvracení 12,5 N=23 16,7 13,9 Nechutenství N=15 Průjem N=11 Trombosa, embolie 2,8 N=5 Česká myelomová skupina spolupracuje s lékaři v ČR a SR při zajištění nových léků pro léčbu nemocných s mnohočetným myelomem 13,9 6,94,2 4,2 6,9 Léčba může zahrnovat více toxicit NÚ st. 1 NÚ st. 2 NÚ st. 3+4+5

Výběr pacientů k analýze udržovací terapie Celkový počet léčeb: N=662 Podíl pacientů (%) 0 20 40 60 80 100 Důvod nezahrnutí do analýzy : Kombinace nových léků, jiná léčba (N=247) Transplantace během léčby (N=10) Předčasně ukončená léčba 1 (N=8) Analyzovaní pacienti (N=397) 1,5 1,2 37,3 1 méně než 1 měsíc léčby s důvodem ukončení jiným než toxicita léčby 60,0 61,0% 6,3% 32,7% Thalidomid (N=242) Bortezomib (N=25) Lenalidomid (N=130) Česká myelomová skupina spolupracuje s lékaři v ČR a SR při zajištění nových léků pro léčbu nemocných s mnohočetným myelomem

Linie udržovací léčby Všechny léčby: N=372 (bez léčby bortezomibem) Thalidomid (N=242) Lenalidomid (N=130) 45,9% 31,5% 9,5% 22,3% 27,3% 17,4% 25,4% 20,8% PT 2. linie 3. linie 4. a vyšší linie Thalidomid (N=242) Lenalidomid (N=130) PT 66 (27.3%) 33 (25.4%) 2. linie 111 (45.9%) 29 (22.3%) 3. linie 23 (9.5%) 41 (31.5%) 4. a vyšší linie 42 (17.4%) 27 (20.8%) Česká myelomová skupina spolupracuje s lékaři v ČR a SR při zajištění nových léků pro léčbu nemocných s mnohočetným myelomem

Toxicita udržovací léčby Všechny léčby: N=372 (bez léčby bortezomibem) Thalidomid (N=242) Řazeno dle nejčetnějších toxicit celkem Podíl pacientů (%) 0 10 20 30 40 50 Podíl pacientů (%) Lenalidomid (N=130) 0 10 20 30 40 50 15,3 Anemie N=43 N=39 4,5 3,3 6,6 Neutropenie N=35 8,5 7,7 16,9 N=43 2,9 3,7 1,7 Infekční komplikace N=20 6,9 28,5 N=53 12,8 Neuropatie N=53 11,5 0,8 N=16 13,6 Thrombocytopenia N=33 13,1 1,5 3,8 N=24 3,7 Únava, slabost N=12 15,4 7,7 N=30 3,32,9 0,4 Zácpa N=16 4,6 0,8 N=7 2,1 Nechutenství N=5 1,5 3,8 N=8 Průjem N=0 4,6 N=8 0,8 9,1 2,5 Nausea, zvracení N=2 3,8 0,8 N=6 Trombosa, embolie N=0 N=5 NÚ st. 1 NÚ st. 2 NÚ st. 3+4+5 Česká myelomová skupina spolupracuje s lékaři v ČR a SR při zajištění nových léků pro léčbu nemocných s mnohočetným myelomem 3,8 17,7 1,5 10,8 1,5 5,4 Léčba může zahrnovat více toxicit

Management NÚ -thalidomid Přísné dodržování pravidel kontracepce V indukci s ASCT max. dávka 200 mg/den max. 4 cykly V relapsuči indukci bez ASCT max. 100 mg/den V udržovací léčbě 50-100 mg/den Podávat na noc Pečlivě sledovat polyneuropatiia ev. včas redukovat dávku, spolupráce s neurology Nutná prevence TEN LMWH

Management NÚ -bortezomib Primárně podávat s.c. Lépe podávat v režimu aplikace 1xtýdně (snížení výskytu neuropatie grade 3,4) Kožní reakce při s.c. podání změna ředění, šarže, kortikoidní mast, antihistaminika, změna za i.v. aplikaci při ulceracích Při i.v. aplikaci nutná řádná hydratace Nebát se trombocytopenie přerušení aplikace až při trombo pod 30 x 10 9 /l Profylaktické podávání acykloviru/valacykloviru Není třeba antitrombotické profylaxe

Management NÚ -lenalidomid Přísné dodržování pravidel kontracepce Nebát se použití G-CSF při neutropenii Při dosažení VGPR či CR a opak. neutropenii možno zvážit snížení dávky na 15 či 10 mg/den Nekombinovat s melphalanem (hematotoxicita) Prevence TEN dle dalších rizik. faktorů

Děkuji za pozornost