Název studijního předmětu Téma Název kapitoly Autor - autoři Nežádoucí účinky léčiv a lékové interakce v ošetřovatelství Bezpečnost léků v těhotenství Mgr. Pavlína Štrbová, doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D. 1. Motivační úvod ke kapitole Brainstorming Hlavní téma: léky a těhotenství (vše, co si pod tím studenti představí) 2. Studijní cíle, vztahující se k obsahu kapitoly Objasnit problematiku teratogenity některých léčiv Objasnit problematiku rizika užívání léčiv v těhotenství Popsat klasifikaci léčiv z hlediska bezpečnosti užívání v těhotenství 3. Vlastní obsah kapitoly text, možno doplnit odkazem na externí zdroje - video, foto, tabulky, animace, schémata, prezentace Bezpečnost léků v těhotenství Teratogenní účinky léčiv Každá látka, používaná jako léčivo, má své nežádoucí účinky. V těhotenství se kromě běžných nežádoucích reakcí mohou projevit také specifické účinky na plod, vedoucí ke vzniku vrozené vývojové vady. Schopnost vyvolat takové poškození plodu se nazývá teratogenita. Příčiny vrozených vývojových vad jsou ovšem mnohem častěji jiné než podávání léků. V současné době se v České republice rodí 2-3% dětí s vrozenými vadami. Další vrozené vady se objevují později a odhaduje se, že asi 5% populace má nějakou, více či méně závažnou, vrozenou vadu. Uvádí se, že 8-10% vrozených vad může být způsobeno efektem zevního prostředí, 20-25% je podmíněno multifaktoriální dědičností, 6-7% známými chromozomálními abnormalitami a 7-8% mutagenními geny. U zhruba 50-60% vrozených vad zůstávají příčiny stále neznámé. Teratogeny (zevní faktory, které jsou schopny vyvolat vrozenou vadu či zvýšit její výskyt v populaci) mohou být povahy fyzikální (radiace, hypertermie), chemické (léky, alkohol, nikotin, drogy, těžké kovy), biologické (infekce), nebo metabolické (diabetes mellitus, tyreopatie nebo epilepsie matky, Rh izoimunizace). Jen asi 3% vrozených vad jsou způsobena teratogenním účinkem léků. 1
Pro teratogenní účinek je velmi důležitým faktorem časové období, ve kterém léčivý přípravek podáváme. Z tohoto hlediska rozdělujeme těhotenství na tato období: 1. Preimplantační a implantační období tj. období trvající přibližně prvních 14 dnů od oplodnění. Zde platí pravidlo vše, nebo nic. Rýhující se vajíčko, je-li poškozeno, zanikne nebo dokáže dalším dělením lékové poškození beze zbytku opravit. 2. Období organogeneze je z hlediska teratogenního působení léčebných přípravků nejcitlivější, a proto vyžaduje nejvyšší opatrnost při volbě podávaných léků. Toto období končí 12. týdnem, ale pro možnou chybu ve výpočtu gestačního stáří je v praxi o 2 týdny prodlužováno. Kritické období zvýšené vnímavosti na teratogeny je mezi 3. a 9.týdnem, kdy vznikají velké morfologické malformace. Po 9.týdnu vznikají buď drobnější morfologické vady nebo spíše funkční defekty. Každý orgán vyvíjejícího se zárodku má určité období, kdy je nejcitlivější k působení teratogenů, tzv. kritickou periodu. Pro CNS je to mezi 15.-28. dnem, pro srdce mezi 20.- 40. dnem a pro končetiny mezi 24.-46. dnem textace. Obecně lze za nejcitlivější období považovat 15.-56. den gravidity, pro plody mužského pohlaví je toto období prodlouženo až do 90.dne, kdy se vyvíjí mužské pohlavní orgány. 3. Období fetálního vývoje je z hlediska teratogenního působení léčebných přípravků relativně nejbezpečnější. Projevem teratogenity zde bývá funkční poškození (například dysfunkce CNS). Výjimkou je několik léčiv způsobujících malformace plodu, jestliže je matka užívá ve druhém a třetím trimestru, např. tetracyklin (způsobující ireverzibilní žlutohnědé zabarvení zubů), jód (vznik strumy), nebo inhibitory ACE a antagonisté AT1 receptoru pro angiotenzin II (zmenšení lebky a renální vady). Poslední měsíc gravidity vyžaduje zvláštní pozornost. Léky s dlouhým poločasem eliminace mohou působit i po porodu, kdy novorozenec ztratí možnost eliminovat metabolity placentou. Nízká detoxifikační schopnost nezralých jater novorozence nestačí k eliminaci léčiva a dojde k manifestaci nežádoucího účinku. Naštěstí existuje jenom několik významných léčiv s prokázaným teratogenním účinkem v obvyklých dávkách u člověka. Nejvýznamnější prokázané teratogeny v období organogeneze Antiepileptika, především fenytoin, karbamazepin a valproát mohou vyvolat defekty neurální trubice (valproát), dále kardiální, oční, gastrointestinální a urogenitální defekty, faciální dysmorfismus, digitální hypoplasii prstů (fenytoin) a růstovou retardaci. Nicméně riziko neléčené epilepsie považujeme za větší, než riziko podání antiepileptika. Lithium používané jako stabilizátor nálady u afektivních poruch vyvolává srdeční malformace. Existuje možnost krátkodobého vysazení v kritickém období. Warfarin používaný v profylaxi trombembolickcýh příhod vyvolává po 6. týdnu gestace kostní deformity, chondrodysplázie a defekty CNS. Jde o tzv. fetální warfarinový syndrom. U těhotných dáváme jednoznačně přednost nízkomolekulárním heparinům, které nepřestupují přes placentu a nezvyšují riziko krvácení ani u matky. 2
Retinoidy deriváty vitaminu A - pokud jsou podávány systémově, způsobují defekty CNS a uší, mikrognacie, rozštěpy rtu a patra, kardiální defekty, defekty velkých cév, abnormality thymu, anomálie očí a defekty končetin. Vitamin A (retinol) je považován za bezpečný v denní dávce do 10000 IU. Normální denní potřeba zdravé osoby je asi 3330 IU (odpovídá 1 mg). Těhotné ženy by neměly ani jíst játra, neboť 100g jater obsahuje někdy i více, než 15mg retionolu. Izotretinoin je používán pro léčbu akné, tedy často také u mladých žen. Zatímco perorální podání je pro plod nebezpečné, lokální přípravky větší riziko nepředstavují. Acitretin je používán u těžkých forem psoriázy a dalších poruch keratinizace; podává se systémově a je vysoce teratogenní i v nízkých dávkách. Cytostatika obecně mohou vzhledem ke svému cytotoxickému účinku vyvolávat četné malformace. Žena léčená chemoterapií pro malignitu by rozhodně neměla otěhotnět. Významné prokazatelně škodlivé léky v období fetálního vývoje Inhibitory ACE působí pravděpodobně snížením prokrvení ledvin k hypoplazii ledvin plodu s oligohydramnion, intrauterinní růstovou retardací, a také k hypoplazii plic, zmenšení kalvy a ke kloubním kontrakturám. Při podání v pozdější graviditě může dojít k neonatálnímu selhání ledvin. Tyreostatika (karbimazol, propylthiouracil) vedou k hypotyreóze plodu a novorozence. Nesteroidní antirevmatika díky tomu, že inhibují cyklooxygenázu, vyvolávají předčasný uzávěr ductus arteriosus, hrozí poškození ledvin s oligohydramnion. Jejich podání může odložit porod a prodloužit jeho trvání. Tetracykliny se vzhledem ke svému chelátotvornému účinku zastavují do rostoucích tkání s obsahem anorganicky vázaného vápníku; po 16. gestačním týdnu způsobují poruchy vývoje zubní skloviny (hnědě zbarvené, defektní a velmi náchylné k tvorbě zubního kazu tzv. tetracyklinové zuby) a defektní tvorbu kostní hmoty. Jejich podání je kontraindikováno až do 8. roku věku dítěte. Stejně jako u jiných antibiotik se kontraindikace stává relativní při potřebě léčit život ohrožující infekci, vyvolanou patogenem necitlivým k bezpečnějším skupinám látek. Warfarin svým antikoagulačním účinkem hrozí intrakraniálním krvácením novorozence především během porodu. Cytostatika mohou i v tomto období vést k různým poruchám vývoje. Hodnocení rizika léčiv v těhotenství Takzvaná thalidomidová aféra vedla celosvětově ke zpřísnění regulace výzkumu a vývoje nových léčiv. Bezpečnost je kladena na první místo ve všech fázích výzkumu a nové 3
léky se považují za kontraindikované v těhotenství tak dlouho, dokud není spolehlivě prokázána jejich neškodnost nebo převaha přínosu nad riziky. Thalidomid byl zaveden pod názvem Contergan v roce 1957 a byl používán ve více, než 50 státech světa jako sedativum a hypnotikum a také jako antiemetikum při těhotenských nevolnostech. Následkem jeho používání se narodilo více než 10000 dětí s poruchami vývoje končetin (fokomelií). Ukázaly se také limity testování na do té doby běžně používaných hlodavcích (potkanech), u kterých při perorálním podání thalidomid malformace plodu nevyvolává. Od této tragédie se proto u všech potencionálních nových léčiv provádí testování teratogenity na dvou živočišných druzích. Preklinické hodnocení Žádné léčivo nemůže být podáno člověku bez ověření toxicity na zvířecích modelech. Vždy se stanovuje reprodukční toxicita těmito testy: 1. účinky na fertilitu samců (potkan) 2. účinky na fertilitu samic (potkan) 3. účinky na intrauterinní vývoj (dva druhy, obvykle potkan a králík) 4. účinek na perinatální a postnatální vývoj první dceřiné generace (potkan) Protože u nově zaváděných léčiv je k dispozici minimum údajů o použití v těhotenství nebo laktaci, dostupná data o reprodukční toxicitě u zvířat musí být interpretována formou doporučení pro předepisující lékaře. Klinické studie V současnosti jsou na klinické hodnocení léčiv kladeny tak přísné požadavky ze strany regulačních autorit, že provádění klinického hodnocení nových léčiv na těhotných ženách víceméně nepřipadá v úvahu. Proto máme tak málo spolehlivých údajů, které většinou pocházejí z doby před zavedením podmínek správné klinické praxe. Klinická data Jediným zdrojem solidních údajů o bezpečnosti léčiv v těhotenství je hlášení nebo publikování jednotlivých případů použití léku v těhotenství (většinou tehdy, není-li jiná volba, než nový lék), nebo průběhu gravidity u dlouhodobě léčených žen. Nashromáždí-li se dostatečný soubor dat, je z nich možno usoudit na rizika léku pro matku a plod. Klasifikace léků podle rizika v těhotenství V praxi se používá několik schémat, kategorizujících léky z hlediska bezpečnosti jejich používání v těhotenství. Nejznámější je klasifikace americké lékové agentury FDA (Food and Drug Administration), ve které jsou léky rozděleny z hlediska teratogenního potenciálu do pěti skupin od A do X. Léky označené symbolem A jsou zcela bezpečné během celého těhotenství, léky se symbolem X jsou v těhotenství přísně kontraindikované. Většina léků předepisovaných těhotným ženám patří do kategorie B, případně C. Kategorie A Kvalitní humánní studie léčiv v těhotenství neprokázaly jakékoliv riziko pro těhotnou, embryo a plod. Léčivo je zcela bezpečné během celého těhotenství. 4
Patří sem například levothyroxin nebo chlorid draselný. Do této kategorie je zařazeno pouze velmi málo léčiv, neboť nezahrnuje léky s bezpečností ověřenou pouze dlouhodobým empirickým pozorováním, což je nejčastější situace. Zařazení léčivých látek do kategorií také zahrnuje dávku extrémem je vitamin A, který v doporučené denní dávce patří do kategorie A, zatímco ve vyšší dávce spadá do kategorie X. Kategorie B U těchto léčiv nebylo prakticky prokázáno riziko pro lidi. Platí zde, že velmi dobře provedené studie neprokázaly u lidských embryí a plodů výskyt abnormalit. Na rozdíl od kategorie A sem však již spadají léčiva, u kterých byly pozorovány nežádoucí nálezy u zvířecích embryí. Patří sem i léky, u nichž chybí kvalitní humánní studie, přestože v experimentech na zvířatech nebylo pozorováno poškození plodu. Praktická možnost postižení plodu je u léčiv této kategorie prakticky vyloučena, přesto teoretické riziko existuje. Kategorie C U těchto léčiv podávaných během těhotenství riziko zasažení lidského plodu nelze vyloučit. Neexistuje u nich dostatek kvalitních obsáhlých humánních studií, a současně studie na zvířatech u této kategorie léčiv: 1. buď prokázaly poškození plodu, 2. nebo kvalitní studie na zvířatech neexistují. Je zde již možnost postižení plodu, ale potenciální léčebný přínos léčiv by měl převážit potenciální rizika pro plod. Kategorie D Existuje zcela pozitivní důkaz rizika pro plod. Studie u lidí nebo shromážděná data z praxe jasně prokázaly rizika. Nicméně v jistých případech může přínos z užití léčiva převážit potenciální riziko pro plod. Například použití léčiva v život ohrožujících případech, u velmi vážných onemocnění, kdy neexistují bezpečnější léčiva, nebo když tato bezpečnější léčiva nejsou v dané situaci dostatečně účinná. Kategorie X Léčiva přísně kontraindikovaná v těhotenství. Studie u lidí, data ze šetření nebo kasuistiky klinických případů přinesly jasné důkazy vrozených abnormalit u plodů a dalších rizik, které zcela převažují nad jakýmkoliv možným terapeutickým přínosem pro pacientku. Patří sem většina látek uvedených výše jako prokázané teratogeny. Nicméně tato kategorizace hodnotí i poměr přínosu k riziku, takže statiny řadí do kategorie X, zatímco warfarin do kategorie D. Aby to bylo ještě složitější, výrobci deklarují warfarin jako kategorii X. Do skupiny X jsou také zařazeny látky jako ethanol nebo kokain. 5
Tato klasifikace je často předmětem kritiky a má četné odpůrce. Jako každý lidský výtvor je nedokonalá; má své nedostatky a je sestavována pro potřeby jedné konkrétní země. Nic lepšího však zatím k dispozici nemáme. 4. Shrnutí kapitoly Každá látka, používaná jako léčivo, má své nežádoucí účinky. V těhotenství se kromě běžných nežádoucích reakcí mohou projevit také specifické účinky na plod, vedoucí ke vzniku vrozené vývojové vady. Schopnost vyvolat takové poškození plodu se nazývá teratogenita. Příčiny vrozených vývojových vad jsou ovšem mnohem častěji jiné než podávání léků. Pro teratogenní účinek je velmi důležitým faktorem časové období, ve kterém léčivý přípravek podáváme. V praxi se používá několik schémat, kategorizujících léky z hlediska bezpečnosti jejich používání v těhotenství. Nejznámější je klasifikace americké lékové agentury FDA (Food and Drug Administration), ve které jsou léky rozděleny z hlediska teratogenního potenciálu do pěti skupin od A do X. 5. Evaluační a autoevaluační a aktivizační prvky dle charakteru obsahu kapitoly - krátké úkoly, - dlouhé úkoly, otázky k zamyšlení Vysvětlete pojem teratogenita léku. Vyjmenujte rizikové skupiny léčiv, které jsou teratogeny v období organogeneze. Vyjmenujte rizikové lékové skupiny, které jsou prokazatelně škodlivé v období fetálního vývoje. Popište klasifikaci léčiv z hlediska jejich bezpečnosti užívání v těhotenství. 6. Pojmy k zapamatování teratogenita - riziko poškození plodu FDA (Food and Drug Administration) = americká léková agentura 7. Literatura BINDER T. Farmakoterapie v graviditě. Interní Med. 2006; 10: 447 450 TŮMOVÁ L., HOLCOVÁ L. Přehled účinků a bezpečnosti užívání přírodních léčiv v průběhu těhotenství a laktace. Prakt. lékáren. 2014; 10(1): 30 33 6
TESAŘ V., VACHEK J., ZAKIYANOV O. Farmakoterapie v těhotenství a v období kojení. Praha: Maxdorf. ISBN 978-80-7345-333-6 KACÍŘOVÁ I., GRUNDMANN M. Léky a těhotenství. Klin Farmakol Farm 2007; 21(3 4): 137 143 7