Imunologické aspekty vitamínu D u těhotných žen a jejich dětí MUDr. A. Mocková, PhD. Neonatologické odd. FN Plzeň
Metabolismus vitamínu D
Vitamin D v graviditě vitamin D aktivující 1α hydroxyláza v deciduální a placentární tkáni, ovlivněna hypokalcémií a parathormonem transplacentární transport kalcidiolu syntéza kalcitriolu v ledvinách matky, placentě, hydroxylace ve fetálních ledvinách kalcitriol - akumulace Ca ve fetálním skeletu, dvojnásobný nárůst ve 3. trimestru
Zvýšené riziko hypovitaminózy D u gravidních či kojících žen s malabsorpcí - CF, IBD, celiakie, pankreatická insuficience s chronickými chorobami jater, ledvin, srdce, s epilepsií léčenou antikonvulzivy s léky ovlivňujícími aktivitu cytochromu P 450 s hypertenzí,diabetem,obezitou s poruchami Ca- P metabolismu (hypo - a pseudohypoparatyreóza, tetanie bez přirozené expozice slunci, vegetariánky, veganky hypovitaminóza D plodu a novorozence
Nedostatek vit D a autoimunitní choroby žen ve fertilním věku Hashimotova tyreoiditida, GB tyreotoxikóza, diabetes mellitus I. typu, Addisonova choroba, revmatoidní artritida systémový lupus erythematodes primární biliární cirhóza, autoimunitní hepatitida, vitiligo, celiakie pemphigus roztroušená skleróza
Vitamín D a indukce nespecifické imunity stupeň vývoje nespecifické imunity závisí na stáří plodu a gestačním věku novorozence vliv na mechanickou barieru kůže a epiteliálních buněk tvorba specifických proteinů (E- cadherin, connexin 43, occludin) - integrita epiteliálních bb., ochrana před SPAH, MRSA indukce tvorby antimikrobiálního peptidu cathelicidinu v makrofázích, monocytech a neutrofilech indukce tvorby a + b defensinů ( obrana proti gram - bb., protozoím, HIV aj.), neutrofily - zvýšení motility, chemotaxe produkce leukotrienů B4, ROS makrofágy- zvýšení ROS, zvýšení fagocytózy
Vliv vitamínu D na získanou imunitu
Předpokládané účinky vit D během těhotenství- I. - adekvátní invaze trofoblastu, indukce imunologické tolerance pro implantaci, modulace fetoplacentárního vývoje (tlumí excesivní inflamatorní reakce, indukce TGF- β, zvyšuje IGF- I, aj. ) - při deficitu - dysbalance pro- a anti- inflamatorních reakcí porucha Th2 shiftu PREEKLAMPSIE prematurita, IUGR Maternal vitamin D status and adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013
Předpokládané účinky vit D během těhotenství- II. zvyšuje sekreci insulinu zvyšuje expresi receptoru pro inzulin a senzitivitu tkání pro inzulin Gestační diabetes vliv na genovou expresi a stimulaci proteosyntézy ve svalové tkáni vliv na svalovou sílu Incidence císařských řezů ovlivňuje plazmatickou hladinu reninu imunoregulační schopnosti imunomodulace angioneogeneze Gestační hypertenze antimikrobiální efekt Incidence předčasných porodů, vaginóz Vitamin D and its impact on maternal-fetal outcomes in pregnancy: A critical review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2016
Vliv vitamínu D na imunitní funkce novorozenců
Vliv vitamínu D na imunitu novorozenců I. stanovení 25(OH)D a 1,25(OH) 2 D v pupečníkové krvi novorozenců, stimulace monocytů pomocí TLR2 a TLR4 srovnání exprese antimikrobiálního peptidu cathelicidinu vit D insuficientní novorozenci 25(OH)D > 75 nmol/l - snížená exprese cathelicidinu, korigovatelná exogenním 25(OH)D 3 in vitro Cord Blood Vitamin D Status Impacts Innate Immune Responses. Clin Endocrinol Metab. 2011 stanovení hladiny 25(OH)D u nezralých dětí pod 32. týden gestace sledování IL-6, TNF α a IL-10 v průběhu hospitalizace při dostatečné hladině 25(OH)D klesá TNF α 25-(OH) D Level and Immune Function in Preterm Infants. www. advocatehealtthhospital, 2015 vyšší výskyt časných sepsí u donošených novorozenců s nedostatkem vit D Lower vitamin D levels are associated with increased risk of EOS in term infants. J Perinatol. 2015
Vliv vitamínu D na imunitu novorozenců- II. - snížení incidence diabetes mellitus - snížení výskytu respiračních infekcí během prvních 5 let (RS virus) - predispozice k rozvoji atopie v časném věku u vybraných genotypů - vývoj CNS (kognitivní fce, poruchy autistického spektra???) - vývojové programování (riziko roztroušené sklerózy, schizofrenie ) Use of cod liver oil during the first year of life is associated with lower risk of childhood-onset type 1 diabetes. Am J Clin Nutr 2003 Cord-blood 25- hydroxyvitamin D levels and risk of respiratory infection, wheezing, and asthma. Pediatrics 2011 Cord blood 25- hydroxyvitamin D levels are associated with aeroallergen sensitization in children. J Allergy Clin Immunol 2011. Cord blood vitamin D deficiency is associated with respiratory syncytial virus bronchiolitis. Pediatrics 2011. Umbilical cord plasma 25- OH vit D and immune function at birth: the urban environment and childhood asthma study. Clin Exp Allergy 2011. Respiratory epithelialcells convert inactive vitamin D to its active form: potential effects on host defense. J Immunol 2008 Vitamin D decreases respiratory syncytial virus induction. J Immunol 2010
Předpokládané účinky vit D během těhotenství na plod -dle animálních i humánních studií mineralizace fetálního skeletu zejména Ca dependentní, vit D menší vliv x observační studie s 3D HR USG - měření v 19. a 34. týdnu gestace - silnější zóna distální metafýzy femuru u plodů matek s hladinou kalcidiolu pod 50 nmol/l - analogie - RTG obraz vit. D dependentní křivice -??? vliv na postnatální růst kostí, výskyt osteoporózy, degenerativní kloubní nemoc v dospělosti - nízká porodní hmotnost a hmotnost v 1 roce spojeny se sníženou kostní denzitou v dospělosti Low maternal vitamin D status and fetal bone development: cohort study. J Bone Miner Res. 2010 Vitamin D and adverse pregnancy outcomes: beyond bone health and growth. Proc Nutr Soc. 2012
Kostní důsledky deficitu vitamínu D u novorozenců- osteopatie nedonošených -metabolické onemocnění v důsledku nedostatečné mineralizace kostí novorozenců -vývoj většinou od 6. postnatálního týdne Mateřské rizikové faktory nedostatek Ca,P, vit D kouření IUGR, preeklampsie vícečetná gravidita Novor. rizikové faktory prematurita nedostatečná suplementace Ca, P, vit D snížený pohyb MAS, cholestáza renální choroby aj.
Kostní důsledky deficitu vitamínu D u nedonošených novorozenců 26+3, 780 g IOP, NEC- jejunostomie, MAS vit. D 15 nmol/l 26+6, 930g IOP-ileostomie vit. D 40 nmol/l Fraktura pravého femuru v 32. gest.týdnu Osteopatie nedonošených v 33. gest. týdnu
Hladiny vitaminu D a ostatních parametrů kalciofosfátového metabolismu v prvních dnech života u zdravých donošených novorozenců Dort J., Bayer M., Dortová E., Hadravová V., Mocková A. Donošení novorozenci se v České republice v jarních měsících zřejmě rodí s nedostatečnou zásobou vitaminu D. Nalezená významná závislost mezi koncentrací 25(OH)D a osteokalcinu, ukazatelem kostní formace, a zachycený trend vyšších hodnot koncentrace PTH při nižších hladinách 25(OH) D podporují předpoklad, že tato situace může nepříznivě ovlivnit další vývoj kostní hmoty Vitamin D and Other Parameters of Calcium and Phosphate Metabolism in Healthy Term Newborns After Birth. Pediatric Research, 2010.
Suplementace vitaminu D těhotným ženám - metaanalýza 15 randomizovaných kontrolovaných studií - celkem 2833 žen - 9 studií - efekt vit D a kalcia vs placebo, 6 studií - efekt vit D vs 0 prokázáno : zvýšení sérového 25(OH) vit D u těhotných žen snížení rizika předčasného porodu před 37. týdnem gestace (cave! v kombinaci s kalciem riziko prematurit zvyšuje) snížení rizika hypertenze těhotných žen snížení rizika porodu NNPH zvýšení obvodu hlavy a porodní délky novorozenců klinický efekt zvýšené hladiny vit D u těhotných žen zůstává nejasný, nežádoucí účinky léčby ve studiích nedokumentovány stále zvažován benefit plošné suplementace vitamínu D jako rutinní součást prenatální péče těhotným ženám za účelem zlepšení průběhu těhotenství a vývoje dítěte Vitamin D supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2016
Mezinárodní doporučení suplementace vit. D (kalcidiolu)u těhotných žen doporučení dávka kalcidiolu pro těhotné a kojící ženy 1500 2000 IU/den pro udržení hladiny 30ug/l ( 75 nmol/l) Labor Aktuell 03/15
Skupiny dětské populace rizikové k nedostatku vitaminu D Plody in utero při nedostatečné saturaci mateřského organizmu Novorozenci a kojenci zejména děti výlučně kojené, bez suplementace, tmavé pleti Děti a dospívající ve fázích urychleného růstu a s poruchami myoskeletu Děti s omezenou solární expozicí Děti s tmavou pletí (afroamerické, hispánské ) Děti vegetariánů a veganů, obézní Děti s malabsorpcí (cystická fibróza, celiakie, zánětlivá střevní onemocnění ) Děti s chronickým onemocněním ledvin a jater Děti léčené dlouhodobě antikonvulzivy (phenytoin, primidon, karbamazepin ) a glukokortikoidy Děti s autoimunními chorobami (diabetes, astma bronchiale, SLE, revmatoidní artritis ) a s recidivujícími infekty
Cesta za poznáním významu vit D v perinatologii Vitamín D - prokázáné extraoseální i oseální účinky ve feto - materno - neonatálních kompartmentech? stanovení hladin vit D u rizikových skupin těhotných žen? plošná suplementace vit D těhotným ženám a otázka správného dávkování? prodloužená suplementace vit. D rizikovým skupinám dětí AM,2017