Přehledy- názory-diskuse

Přehledy- názory-diskuse Léãba ãasn ch stadií roztrou ené sklerózy mozkomí ní MUDr. Olga Zapletalová Centrum pro diagnostiku a léãbu demyelinizaãních onemocnûní, Neurologická klinika FN Ostrava Souhrn Zapletalová O.. Remedia 2009; 19: 198 204. Roztroušená skleróza je chronické autoimunitní demyelinizační a neurodegenerativní onemocnění centrálního nervového systému. Od časných stadií nemoci probíhají procesy, které vedou k poměrně rychlé ztrátě funkce neuronů ústící v ireverzibilní postižení korelující s trvalým neurologickým deficitem a invaliditou nemocného. Agresivní autoimunitní zánět a současně probíhající zánik axonů a dalších nervových struktur právě v nejranějších obdobích onemocnění výrazně ovlivňují dlouhodobou prognózu a vyžadují terapeutický zásah se snahou zachovat funkčnost a bránit definitivním změnám. Časným stadiem roztroušené sklerózy rozumíme klinicky izolovaný syndrom a první měsíce klinicky definitivní roztroušené sklerózy. Řada klinických studií se zabývala efektem léků modifikujících průběh choroby v časných stadiích a prokázala, že včasnou léčbou v době prvních příznaků je možné zásadně ovlivnit další průběh. Také současně probíhající klinické zkoušky hledají nadějné látky s jinými mechanismy účinků, další probíhají se záměrem najít jednoznačné prognostické faktory, které by určily další průběh onemocnění, a tím definovaly intenzitu léčby. Klíčová slova: roztroušená skleróza mozkomíšní klinicky izolovaný syndrom klinicky definitivní roztroušená skleróza neuronální ztráta axonální ztráta časná léčba klinické studie. Summary Zapletalova O. Treatment of early stage multiple sclerosis. Remedia 2009; 19: 198 204. Multiple sclerosis is a chronic autoimmune demyelinating and neurodegenerative disease of the central nervous system. The processes that take place since the early stage of the disease lead to rapid loss of neuronal function causing irreversible damage correlating with life- -long neurological deficits and disability. Aggressive autoimmune inflammation and concomitant axonal loss and damage to other nervous structures in the very early stages of the disease markedly influence the long-term prognosis and require therapeutic intervention aimed at function maintenance and prevention of irreversible changes. Early stage multiple sclerosis corresponds to the clinically isolated syndrome and first months of clinically definite multiple sclerosis. Several clinical trials of the effect of early stage disease modifiers have shown early treatment to be effective in substantially improving the course of the disease. Some clinical trials that are currently underway focus on promising substances with different mechanisms of action, while others are attempting to identify relevant prognostic factors predictive of the course of the disease that would be a clue to therapeutic strategy. Key words: multiple sclerosis clinically isolated syndrome clinically definite multiple sclerosis neuronal loss axonal loss early treatment clinical trials. Úvod Roztrou ená skleróza mozkomí ní (RS) je chronické autoimunitní, zánûtlivé, demyelinizaãní a neurodegenerativní onemocnûní centrálního nervového systému (CNS). V etiopatogenezi, která není známá v celém rozsahu, sehrává klíãovou roli autoimunitní imunopatologická aktivita, která je charakterizována jako zhroucení imunitní tolerance závislé na genetické dispozici, spou- tûcích faktorech zevního prostfiedí a na poru e imunitní regulace [1]. Celosvûtovû pfiijatá základní definice charakterizuje RS jako onemocnûní diseminované v prostoru (mozek a mícha) a v ãase. Vychází z klinického popisu nemoci a zdûrazàuje chronicitu prûbûhu. K podrobnûj í diagnostice, kategorizaci prûbûhu nemoci a také pro v zkum úãinné léãby v rámci klinick ch studií musel b t klinick prûbûh podpofien paraklinick mi metodami. Kvalitativní zmûnu a prûlom v posouzení autoimunitních a degenerativních pochodû v CNS pfiineslo vy etfiení magnetickou rezonancí (MR) a vy etfiení mozkomí ního moku. Dfiívûj í klinická kritéria, formulovaná Schumacherem v roce 1965, doplnil Poser v roce 1983 [2]; po mnoha diskusích a revizích s vyuïitím dal ích poznatkû a nálezû pak byla definována nová diagnostická kritéria. Nejvût í praktick v znam pro klinickou léãbu i v zkum mají McDonaldova kritéria z roku 2001 [3] a jejich revize, kterou uãinil Polman v roce 2005 [4], viz tab. 1. Poznámky k patogenezi V patogenezi se promítají zánûtlivé i neurodegenerativní pochody, které probíhají jiï od ãasn ch stadií nemoci [5]. âerstvé v zkumy neuropatologick ch zmûn se zab vají souhrou mezi mechanismy po kození a reparace nervové tkánû. Histopatologické nálezy nekorespondují jen s fokálním zánûtliv m postiïením bílé hmoty, ale jde také o difuzní zánût následovan axo- 198

Tab. 1 nálním poranûním, kter je prokazateln i v normálnû vypadající bílé hmotû. Axonální léze je základní komponentou patologie RS a jeví se rozhodující v klinickém v sledku. Axony jsou zvlá È citlivé na zranûní ve fázi ztráty myelinov ch obalû. Fokální léze jsou ohraniãeny velmi ostrou hranicí od normálnû myelinizované okolní tkánû a jsou infiltrované imunitními buàkami, zvlá tû CD4+ a CD8+ T buàkami, které se v ak mohou nacházet, byè v men í mífie, také v lézích chronick ch. Zánût v dal ích fázích onemocnûní v dobû progrese není jiï omezen loïiskovû, ale je odpovûdn za rozpt len vzorec tkáàového postiïení nervového systému jako celku. Zmûny pak ústí v gliální jizvu generovanou aktivovan mi astrocyty. Jizvy jsou viditelné makroskopicky a odpovídají zmûnám popsan m jiï Jeanem M. Charcotem v 19. století, kter je nazval sklerózou. Obdobné strukturální zmûny jsou pfiítomny v edé hmotû, objevují se více v sekundárnû progresivní fázi a u primárnû progresivního prûbûhu RS. Mechanismus kortikální demyelinizace není jasn, mûïe souviset s pfiítomností meningeálních útvarû, jeï se podobají folikulûm a obsahují B buàky. Remyelinizace reprezentuje dûleïit mechanismus reparace tkánû a objevuje se jiï v ãasném období rozvíjejícího se postiïení v bílé i edé hmotû. V akutních lézích se oligodendrocyty, které vytváfiejí nov myelin, nacházejí v blízkosti aktivovan ch T bunûk a makrofágû destruujících myelin. Naproti tomu ve star ích loïiscích, kde je zánûtlivá aktivita minimální, jsou sice oligodendrocyty pfiítomny, ale nejsou v echny zapojeny do aktivní remyelinizace. Nûkteré léze mohou b t kompletnû remyelinizovány, ale nov myelin je tenãí a má krat í internodia [6], viz obr. 1. Rozsah remyelinizace se zdá b t nejvût í v kortikálních lokalitách a v loïiscích dále od mozkov ch komor [7]. PrÛbûh remyelinizace se rûzní mezi jednotliv mi loïisky u jednoho nemocného, ale i mezi jednotlivci s RS. DÛvod jasn není, ale je prokazatelná absence oligodendrocytû nebo jejich prekurzorû. Zásadní rozdíl v reparaãních pochodech je dán délkou trvání a fází nemoci. Axonální postiïení se zdá b t nejdûleïitûj í komponentou patologie RS a objevuje se nejen v aktivních zánûtliv ch lézích, ale také v demyelinizovan ch loïiscích, v normálnû vypadající bílé hmotû infiltrované imunitními buàkami a v kûfie mozkové. Rozsah axonálního postiïení je determinantou klinického nálezu a symptomatologie. Kritick m krokem v dosaïení efektivní remyelinizace je diferenciace prekurzorû oligodendrocytû na zralé buàky. Jedním z faktorû, kter brání tûmto pochodûm, je myelinová drè uvnitfi loïiska. Proto jsou dûleïité úklidové reakce, pfiedev ím funkce makrofágû s jejich schopností odstraàovat po kozené ãásti myelinu a tím facilitovat diferenciaci prekurzorû. Tyto poznatky pfiedstavují slibné terapeutické cíle na podporu remyelinizace a moïné limitace ireverzibilního postiïení [8]. OdÛvodnûní ãasné intervence a nutnost vãasné léãby Histopatologické studie demonstrují pfiítomnost axonální transsekce u nemocn ch s trváním RS ménû neï 5 let a zvlá tû pak bûhem prvních 12 mûsícû. Poãet relapsû bûhem prvních rokû nemoci je v relaci k reziduálním neurologick m pfiíznakûm a k narûstajícímu trvalému postiïení. Stejnû tak longitudinální studie sledující v voj dendrity McDONALDOVA KRITÉRIA PRO STANOVENÍ DIAGNÓZY RS klinické ataky objektivní léze paraklinická vy etfiení 2 a více 2 a více klinická diagnóza 2 a více 1 diseminace v prostoru na MR nebo 2 a více lézí MR + pozitivní MM nebo dal í ataka jiné lokalizace 1 2 a více diseminace v ãase na MR nebo dal í ataka 1 1 diseminace v prostoru na MR nebo 2 a více lézí na MR + pozitivní MM progrese od vzniku 1 pozitivní MM tûlo jádro diseminace v ãase na MR nebo sekundární klinická ataka MR (9 nebo více T2 mozkov ch lézí) nebo 2 a více mí ních lézí nebo 4 8 mozkov ch lézí a 1 mí ní léze nebo pozitivní VEP a 4 8 MR lézí nebo pozitivní VEP a ménû neï 4 MR léze + 1 mí ní léze diseminace v ãase na MR nebo kontinuální progrese 1 rok MR magnetická rezonance; MM mozkomí ní mok; VEP zrakovû evokovan potenciál upraveno podle [3, 12] McDonald, et al., 2001; Taláb, 2008 MR nálezû u pacientû s prvními projevy nemoci ukazují, Ïe dokonce i velmi mal poãet lézí na MR je spojen s v znamn m rizikem rozvoje dal ího relapsu a v prvních pûti letech koreluje s v vojem klinického postiïení v dlouhodobé prognóze. Co se stane velmi brzy na počátku onemocnění, má důležitý vliv na rozvoj neurologického deficitu v dlouhodobém průběhu. V sledky klinick ch studií a v zkumû potvrzují, Ïe je nutno vybrat ten nejvhodnûj í ãas v raném stadiu autoimunitního procesu a zahájit léãbu [9, 10]. Tímto se mûní postoj k terapeutickému algoritmu a celosvûtovû pfievaïuje snaha o zahájení terapie léky modifikujícími prûbûh onemocnûní (disease-modifying drugs, DMD) jiï v prvním roce pûvodní myelin novû vytvofien myelin axon Obr. 1 Schematické znázornění remyelinizace vláken; volně podle [6] Stadelmann, Brück, 2008. 199

choroby. Intenzivní hledání léãiv a ãasování terapeutického zásahu je spojeno s usilovn m v zkumem vãetnû studia tûchto procesû na molekulární úrovni. Léãba RS by mûla od poãátku sestávat nejen z protizánûtliv ch a imunomodulaãních léãiv, která ovlivàují dlouhodob prûbûh choroby, ale souãasnû i z neuroprotektivních preparátû [5]. âasná stadia RS a jejich léãba Zaãátek rozvoje autoimunitní patologie v CNS není znám, první prezentaci klinickou, neurologicky postihnutelnou, pfiedstavuje klinicky izolovan syndrom (CIS, clinically isolated syndrom). Následuje rûznû dlouhé období rozvoje dal ích pfiíznakû a v voj klinicky definitivní diagnózy RS (CDMS, clinically definite multiple sclerosis) podle kritérií McDonaldov ch a Polmanov ch [3, 4]. Takov ch pacientû je zpoãátku 80 85 %, zbytek pacientû má primárnû Tab. 2 P EHLED SOUâASN CH LÉKÒ PRVNÍ VOLBY (DMD) progresivní a progresivnû relabující prûbûh onemocnûní [11]. Klinicky izolovaný syndrom Je charakterizován jako v skyt prvních neurologick ch obtíïí, které jsou podezfielé z moïnosti rozvinutí RS. Jde o projev klinick, neurologicky se subjektivními potíïemi pacienta a s objektivním neurologick m nálezem. Ke stanovení diagnózy musí b t provedena podstatná paraklinická vy etfiení pfiedev ím MR mozku, míchy, vy etfiení moku mozkomí ního a elektrofyziologické vy etfiení (evokované potenciály) [12]. Získáme informace o souãasném nálezu diseminaci v prostoru, ale vût inou nelze s jistotou rozhodnout, jak dlouho jiï subklinick v voj probíhá a jak velká je pravdûpodobnost rozvoje CDMS diseminace v ãase [13]. Snahou je najít prognostické faktory, které by predikovaly intenzitu a dal- í prûbûh onemocnûní a jednoznaãnû by urãily druh léãby [14 16]. Musíme vzít léãivo zpûsob dávka frekvence obchodní název podání podání pfiípravku IFN-β-1a i.m. 30 µg 1krát t dnû Avonex IFN-β-1a s.c. 22 µg Rebif 22 3krát t dnû 44 µg Rebif 44 IFN-β-1b s.c. 250 µg obden Betaferon glatirameracetát s.c. 20 mg dennû Copaxone IFN interferon; i.m. intramuskulárnû; s.c. subkutánnû Obr. 2 Princip léčby RS vyjádření naléhavosti začít s léčbou v časných stadiích onemocnění (CIS, první rok CDMS); volně podle [18] Krasulová, Havrdová, 2008. CIS klinicky izolovaný syndrom; CDMS klinicky definovaná roztroušená skleróza; RR-RS relaps-remitentní roztroušená skleróza; SP-RS sekundárně progresivní roztroušená skleróza v úvahu fakt, Ïe v souãasné dobû nemáme léãiva, která by postihla degenerativní sloïku a ovlivnila difuzní zánût za uzavfienou hematoencefalickou bariérou. Musíme proto vyuïít v ech moïností, abychom léãebnû zasáhli v dobû první fáze, kdy pfiedejdeme generalizaci zánûtlivého a degenerativního procesu [17]. Probíhají diskuse o tom, kdy je ãasná léãba skuteãnû úãinná a nutná, v které dobû je nutné zasáhnout. Autofii souhlasí s nutností léãit vãas, ale vzhledem k neznalosti jednoznaãného prognostického faktoru je doba a zpûsob léãby stále pfiedmûtem polemik. Z klinické praxe, potvrzené v sledky klinick ch studií, jednoznaãnû vypl vá, Ïe zbyteãné oddálení léãby hrozí ztrátou terapeutického intervalu, ve kterém dokáïeme pozitivnû ovlivnit dlouhodob v voj nemoci (obr. 2). V Evropské unii byly zaregistrovány léky pro terapii CIS a pacienti s pfiedpokládan m vysok m rizikem vzniku CDMS jsou jimi bûïnû léãeni. Také v âeské republice do lo k v znamné zmûnû v indikaãních kritériích a od kvûtna 2009 je pro léãbu CIS registrován interferon β-1b. Toto léãivo je nyní urãeno také pro léãbu pacientû s jedinou demyelinizaãní pfiíhodou s aktivním zánûtliv m procesem, která byla natolik závaïná, Ïe k léãbû bylo nutné podat intravenóznû kortikoidy. U tûchto pacientû byla vylouãena jiná moïná diagnóza a bylo u nich stanoveno vysoké riziko klinicky definitivní roztrou ené sklerózy [25]. Klinicky definitivní RS Klinicky definitivní RS je jiï jednoznaãnû definovaná. Mimo léky symptomatické se pouïívají v dlouhodobé terapii DMD jako léky první volby interferony β-1a, -1b (IFN- -β-1a, -1b) a glatirameracetát (GA) [18, 19], viz tab. 2. Léky druhé volby pfiedstavují natalizumab a intravenózní imunoglobuliny (IVIG) [19, 20]. Jsou zpracovány i algoritmy léãby pfii selhání DMD k eskalaci a optimalizaci léãby [19]. V souladu se znalostmi patogeneze platí zásada léãit vãas, s cílem ochránit co nejvíce axonû a nervov ch bunûk. eãeno s E. Havrdovou, doslova boj o kaïd axon vystihuje naléhavost potfieby zaãít léãit co nejdfiíve a tímto zabránit progresi nemoci a trvalému neurologickému deficitu. Tím zásadnûj í pfiekáïku úãinné terapie pak pfiedstavuje skuteãnost, Ïe kritéria pro pouïití DMD jako lékû první volby jsou v âeské republice stále je tû modifikována smlouvou se zdravotními poji Èovnami. Ta podmiàuje léãbu DMD prokázáním 2 klinick ch atak u pacienta za rok nebo 3 atak za 2 roky. Diseminace zánûtliv ch loïisek v ãase potvrzená aktivitou pfii vy etfiení pomocí MR je ov em dostateãn m prûkazem k indikaci DMD a mûla by b t signálem k zahájení vãasné a úãinné léãby roztrou- ené sklerózy mozkomí ní. 200

V sledky klinick ch studií, které potvrzují nutnost léãby RS v ãasném stadiu Klinické studie, které zkoumaly terapii DMD u CIS, ukázaly zásadní rozdíl pfii sledování klinického prûbûhu RS a v voje zmûn na MR. Mimoto zkoumaly efekt léãby na v voj klinické aktivity, oddálení vzniku CDMS. Jde o tyto studie: Controlled High-Risk Subjects Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study (CHAMPS) Byli zafiazeni pacienti s CIS, pfii vy etfiení mozku magnetickou rezonancí (MR) mûli nejménû 2 T2 léze a byli léãeni IFN- -β-1a 1krát t dnû 30 µg intramuskulárnû nebo placebem. Studie prokázala úãinek IFN-β-1a na zpoïdûní rozvoje CDMS u tûchto pacientû. Po dvou a tfiech letech bylo riziko rozvoje CDMS 21 % a 35 % ve skupinû s IFN-β-1a a 39 % a 50 % u pacientû s placebem, viz graf 1 [21]. Early Treatment of Multiple Sclerosis (ETOMS) Nemocní s CIS byli léãeni IFN-β-1a v dávce 22 µg nebo placebem podkoïnû po dobu 2 let. Léãbou IFN-β-1a (pfiestoïe uvedené mnoïství není adekvátní dávkou a frekvence podání 1krát t dnû se u této formy nepouïívá) bylo sníïeno procento konverze do CDMS na 34 % v porovnání se 45 % u placebové skupiny (graf 2). Graf 1 Studie CHAMPS: rozvoj klinicky definované roztroušené sklerózy (CDMS) u skupiny léčené 1krát týdně intramuskulární injekcí s 30 µg interferonu β-1a ve srovnání s placebem; podle [21] Jacobs, et al., 2008. Graf 2 Studie ETOMS: konverze do klinicky definované roztroušené sklerózy (CDMS) od randomizace do studie. Pacienti dostávali 1krát týdně podkožní injekci interferonu β-1a v dávce 22 µg nebo placebo; podle [10] Tintoré, 2007. Pacienti léãení IFN-β-1a vykazovali signifikantní zpomalení rozvoje mozkové atrofie ve srovnání s pacienty léãen mi placebem. V prûbûhu 2 let aktivní léãba redukovala rozvoj mozkové atrofie o témûfi 30 % (dodateãná data na základû mûfiení mozkového objemu) [10, 22]. REbif FLEXible (REFLEX) Jde o 2letou studii u pacientû s CIS, která zkoumá efekt IFN-β-1a podávaného v dávce 44 µg podkoïnû 1krát nebo 3krát t dnû proti placebu. V sledky této studie jsou ve fázi hodnocení [22]. BEtaferon in NEwly Emerging MS For Initial Treatmetnt (BENEFIT) Pacienti s CIS a s nejménû 2 MR lézemi na mozku dostávali kaïd druh den 250 µg IFN-β-1b nebo placebo podkoïnû po dobu 2 let. Tito pacienti byli v pfiípadû v voje druhé ataky (CDMS) pfievedeni na léãbu IFN-β-1b. Skupina léãená IFN vykazovala 50% redukci rizika druhého relapsu ve srovnání s placebovou vûtví (p < 0,0001). Signifikantní prodlouïení pfiechodu do CDMS pfii dvouletém sledování bylo 69 % ve srovnání s 85 % ve skupinû s placebem (graf 3) [23]. Presenting With a Clinically Isolating Syndrome (PRECISE) Do studie byli zafiazeni nemocní s CIS s nálezem na MR mozku a byli léãeni glatirameracetátem 20 mg dennû nebo placebem. Rozvoj CDMS byl u léãené skupiny niï í a ãinil 25 % proti 43 % (p < 0,0001). V znamn je také 61% pokles v nov ch T2 lézích a 60% sníïení nov ch kontrastních zmûn na MR (graf 4) [22, 26]. Study Early Treatment (SET) Je to nekomerãní studie iniciovaná Neuroimunologickou sekcí âeské neurologické spoleãnosti a Masarykovou univerzitou v Brnû. Pacienti jsou léãeni IFN-β-1a bez placebové vûtve. Studie zatím probíhá [17]. Tyto rozsáhlé klinické studie vyuïívají DMD, jejichï pfiedpokládan mechanismus úãinku je alespoà v základních rysech znám a u CDMS relabujícího/remitujícího (R/R) typu je ovûfien celosvûtovou praxí. V âr jsou pouïívány jako léky první volby u RS typu R/R od roku 1996. IFN-β redukuje proliferaci a sekreci cytokinû autoimunitními lymfocyty a sniïuje permeabilitu hematoencefalické bariéry. Omezuje po kození CNS a mnoïství postiïené bílé hmoty redukcí zánûtliv ch pochodû [19]. K dispozici je nûkolik preparátû, viz tab. 2. Mechanismus úãinku glatirameracetátu je vysvûtlován schopností vazby na molekuly MHC II. tfiídy antigen-prezentujících bunûk. GA je rozpoznán Th2 GA specifick mi lymfocyty, které se mnoïí a pfiestupují pfies hematoencefalickou bariéru, kde produkují protizánûtlivé cytokiny Th2 subpopulace. Je pfiedpoklad, Ïe tyto buàky také tvofií neurotrofick faktor (BDNF, brain derived neurotrophic factor), kter 202

Graf 3 Studie BENEFIT: konverze do klinicky definované roztroušené sklerózy (CDMS) od randomizace do studie. Pacienti dostávali interferon β-1b v dávce 250 µg podáváné podkožně každý druhý den nebo placebo; podle [23] Kappos, et al., 2006. pûsobí ochrannû na postiïená axonální vlákna [19, 24]. V probíhajících klinick ch studiích fáze II nebo fáze III jsou zkoumány dal í nadûjné preparáty s vyuïitím jin ch mechanismû úãinku (napfi. antiproliferativní vliv na lymfocyty u kladribinu a teriflunomidu, omezení poãtu cirkulujících lymfocytû u FTY720 apod.). Jejich hodnocení je v ak zatím pfiedãasné. K akutní léãbû CIS nebo ãasné fáze CDMS patfií léãba klinické ataky, kdy je standardním postupem podání methylprednisolonu v dávce 3 5 gramû intravenóznû. Toto je dávka, která je pouïívána u v ech typû akutního vzplanutí RS, je povolena i pfii v zkumu jin ch preparátû u terapeuticky naivních subjektû léãen ch zkouman mi léãivy. Nedílnou souãástí léãby je i medikace symptomatická (napfiíklad léãba deprese, únavy, spasticity, sfinkterov ch poruch a dal í), která v ak samotn v voj onemocnûní neovlivàuje. Po zvládnutí prvních pfiíznakû nebo ataky, stanovení diagnózy CIS nebo ãasné CDMS typu R/R uvaïujeme o dal í strategii dlouhodobé léãby se snahou zasáhnout do autoimunitních procesû co nejdfiíve a co nejúãinnûji. Graf 4 Studie PreCISe: redukce rizika klinicky definované roztroušené sklerózy (CDMS) od randomizace do studie. Pacienti dostávali 1krát denně podkožně 20 mg glatirameracetátu nebo placebo; podle [26] Comi, 2008. Závûr Roztrou enou sklerózu mozkomí ní doposud nedokáïeme vyléãit. Jsou v ak známy nûkteré patogenetické pochody a probíhají intenzivní v zkumy ke stanovení úãinné léãby. V sledky jiï zhodnocen ch klinick ch studií u nemocn ch s prvními pfiíznaky onemocnûní jednoznaãnû prokazují pfiínos léãby DMD, oddálení pfiechodu v klinicky definitivní RS s dopadem na sníïení trval ch následkû a zlep ení kvality Ïivota tûchto nemocn ch. Neménû v znamné jsou dûsledky socioekonomické. Nemalá cena léãiv podávan ch v první fázi roztrou ené sklerózy pfiinese úsporu v dajû na sociální úrovni, protoïe stejnû nebo více nákladná pro spoleãnost je pfiedãasná ztráta práceschopnosti a invalidita nemocn ch s RS. Literatura [1] Tracy DeAngelis, Fred Lublin. Multiple sclerosis: new treatment trials and emerging therapeutic targets. Curr Opin Neurol 2008; 21: 261 271. [2] Poser C, Paty D, Scheinberg L, et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983; 13: 227 231. [3] McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; 50: 121 127. [4] Polman Ch, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revision to the McDonald Criteria. Ann Neurol 2005; 58: 840 846. [5] Havrdová E. Roztrou ená skleróza. Neurol pro praxi 2008; 9: 208. [6] Stadelmann Ch, Brıck W. Interplay between mechanisms of damage and repair in multiple sclerosis. J Neurol 2008; 255 (Suppl. 1): 12 18. [7] Albert M, Antel J, Brıck W, Stadelmann C. Extensive cortical remyelination in patients with chronic multiple sclerosis. Brain Patology 2007; 17: 129 138. [8] Franclin RJ, Kotter MR. The biology of CNS remyelination. J Neurol 2008; 255 (Suppl. 1): 19 25. [9] Tintoré M. Rationale for early intervention with immunomodulatory treatments. J Neurol 2008; 255 (Suppl. 1): 37 43. [10] Tintoré M. Early MS treatment. Int MS J 2007; 14: 5 10. [11] Montalban X. Multiple sclerosis therapy: historical and future perspectives. Curr Opin Neurol 2009; 22: S1 S3. [12] Taláb R. Cesta ke spolehlivé diagnostice roztrou ené sklerózy. Neurol pro praxi 2008; 9: 210 214. [13] Taláb R, Fiedler J. Klinicky izolovan syndrom v rámci vãasné diagnostiky roztrou ené sklerózy. Cesk Slov Neurol N 2004; 67/100: 381 382. 203

[14] Bergamaschi R. Prognosis of multiple sclerosis: clinical factors predicting the late evolution for an early treatment decision. Expert Rev Neurother 2006; 6: 357 364. [15] Tintoré M, Rovira A, Rio J, et al. Do oligoclonal bands add information to MRI in first attacts of multiple sclerosis? Neurology 2008; 70: 1079 1083. [16] Ebers GC. Prognostic factors for muliple sclerosis: the importance of natural history studies. J Neurol 2005; 252 (Suppl. 3): iii15 iii20. [17] Horáková D. Klinicky izolovan syndrom a prognostické markery u roztrou ené sklerózy. Proã léãit vãas? Neurol pro praxi 2008; 9: 215 217. [18] Krasulová E, Havrdová E. Léãba relaps-remitentní roztrou ené sklerózy mozkomí ní. Neurol pro praxi 2008; 9: 218 222. [19] Havrdová E. Léãba roztrou ené sklerózy. Remedia 2007; 17: 61 72. [20] Taláb R. Natalizumab. Remedia 2007; 17: 533 541. [21] Jacobs LD, Beck RW, Jimon JH, et al. Intramuscular interferon β-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 898 904. [22] Coyle PK. Early treatment of multiple sclerosis to prevent neurologic damage. Neurology 2008; 71 (Suppl. 3): S3 S7. [23] Kappos L, Polman ChH, Freedman MS, et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS with clinically isolated syndromes. Neurology 2006; 67: 1242 1249. [24] Aharoni R, Kayhan B, Ilam R, et al. Glatiramer acetate-specific T-cells in the brain express T helper 2/3 cytokines and brain derived neurotrophic factor in situ. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 1457 1462. [25] Betaferon: Souhrn údajû o pfiípravku. http://www. emea.europa.eu/humandocs/pdfs/epar/betaferon/h-081-pi-cs.pdf. [26] Comi G. PreCISe Study. Presented at the 60th Annual Meeting of the American Academy of Neurology (AAN), Chicago, IL. April 16, 2008. 204