Inhibitory ACE a antagonisté receptorû AT 1 pro angiotenzin II (sartany) vyuïitelné v rámci sekundární prevence kardiovaskulárních pfiíhod, porovnání základních údajû PharmDr. Josef Suchopár 1 ; prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. 2 1 Infopharm, a. s., Praha, 2 Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha Souhrn Suchopár J, Bultas J. Inhibitory ACE a antagonisté receptorů AT 1 pro angiotenzin II (sartany) využitelné v rámci sekundární prevence kardiovaskulárních příhod, porovnání základních údajů. Remedia 2010; 20: 134 139. Článek shrnuje nejvýznamnější farmakologická a klinická data týkající se léčiv ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron, která lze použít při sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod. Příznivý vliv na prognózu nemocných byl prokázán velkými randomizovanými studiemi u ramiprilu, perindoprilu, trandolaprilu a telmisartanu. Klíčová slova: sekundární prevence kardiovaskulární příhody systém renin-angiotenzin-aldosteron ramipril perindopril trandolapril telmisartan. Summary Suchopar J, Bultas J. Angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II AT 1 receptor antagonists (sartans) used in the secondary prevention of cardiovascular events, comparison of basic data. Remedia 2010; 20: 134 139. The review summarizes the most important pharmacological characteristics and clinical data of renin-angiotensin-aldosterone system blockers, which can be used in the secondary prevention of cardiovascular events. Positive influence on the prognosis of patients has been demonstrated in large randomized studies with ramipril, perindopril, trandolapril, and telmisartan. Key words: secondary prevention cardiovascular events renin-angiotensin-aldosterone system ramipril perindopril trandolapril telmisartan. Léãiva ovlivàující systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) patfií v souãasné dobû k základním farmakoterapeutick m intervencím nejen u pacientû s hypertenzí ãi srdeãní nedostateãností. Zejména u specifick ch skupin nemocn ch (pacienti s ischemickou chorobou srdeãní, ischemickou chorobou dolních konãetin, s diabetem mellitem provázen m orgánov mi zmûnami nebo po prodûlané cévní mozkové pfiíhodû) náleïí úãinné látky ovlivàující RAAS k léãivûm pouïívan m k redukci mortality a morbidity, a to bez ohledu na jejich hodnoty krevního tlaku ãi pfiípadnou pfiítomnost srdeãní nedostateãnosti nebo dysfunkce levé komory srdeãní. Spotfieba léãiv ovlivàujících RAAS je v âr znaãná. V roce 2009 ãinila celková spotfieba léãiv ATC skupiny C09 (tj. lékû ovlivàujících RAAS) ve finanãním vyjádfiení 3 792 105 929 Kã a ve hmotn ch jednotkách dosáhla hodnoty 163,47 DDD/1000 obyvatel a den [1]. Struktura této spotfieby ve hmotn ch jednotkách byla v roce 2009 vcelku v mluvná: více neï tfii ãtvrtiny spotfieby inhibitorû angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) tvofiily léãivé pfiípravky obsahující tfii léãivé látky ramipril (49,97 %), perindopril (22,95 %) a trandolapril (4,29 %), viz graf 1. Více neï jednu ãtvrtinu spotfieby antagonistû angiotenzinu na AT 1 -receptorech (tzv. sartanû) tvofiil telmisartan (27,94 %), viz graf 2. DÛvodem v e uvedeného v sadního postavení zmínûn ch ãtyfi léãiv ch látek je s nejvût í pravdûpodobností jejich prokázan pfiízniv vliv na prognózu nemocn ch v rámci sekundární prevence kardiovaskulárních pfiíhod. Pozitivní vliv ramiprilu je velmi dobfie doloïen v sledky studie HOPE [2] (20% sníïení IM, sníïení poãtu úmrtí o 22 % a CMP o 32 %), pfiínos perindoprilu dokumentují v sledky studie EUROPA [3] (23% sníïení IM, 6% CMP, úmrtí o 14 %) ãi Graf 1 Podíl spotřeby inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu v DDD v ČR v roce 2009; podle [1] SÚKL, 2010. studie PROGRESS (v kombinaci s indapamidem, sníïení poãtu IM, CMP, úmrtí o 26 %), o pfiíznivém úãinku trandolaprilu vypovídají v sledky studie PEACE [4] (sníïení poãtu CMP o 24 % a úmrtí o 11 %) a dále v sledky studií INVEST a TRACE. Pozitivní vliv telmisartanu je pak opût velmi dobfie dolo- Ïen v sledky studie ONTARGET [5], v níï pfiímé srovnání telmisartanu a ramiprilu vedlo ke shodnému sníïení v skytu sledovan ch kardiovaskulárních pfiíhod. Skuteãnost, Ïe se jednotlivé inhibitory ACE li í v efektu léãby a v ovlivnûní pro- Graf 2 Podíl spotřeby telmisartanu a dalších antagonistů receptorů AT 1 pro angiotenzin II v DDD v ČR v roce 2009; podle [1] SÚKL, 2010. 134
Graf 3 Srovnání efektu ramiprilu s ostatními inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu na prognózu nemocných po infarktu myokardu; podle [6] Pilote, et al., 2004. Graf 4 Srovnání efektu ramiprilu s ostatními inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu na prognózu nemocných se srdečním selháním (založeno na modelu fixní dávky); podle [7] Pilote, et al., 2008. gnózy nemocn ch, byla dále dokumentována v retrospektivní kohortové studii, jejímï cílem bylo porovnat mortalitu star ích pacientû ( 65 let), ktefií byli hospitalizováni pro akutní infarkt myokardu (AIM) a byli léãeni inhibitory ACE [6]. Bylo sledováno celkem 18 453 pacientû z kanadské provincie Quebec, pfiiãemï hodnoceno bylo 7512 z nich; právû tito pacienti totiï naplnili kritérium terapie inhibitorem ACE trvající alespoà 1 rok, pfiiãemï tato terapie byla zahájena do 30 dnû po ukonãení hospitalizace. Mortalita pacientû léãen ch kaptoprilem, enalaprilem, fosinoprilem nebo quinaprilem byla statisticky v znamnû vy í neï mortalita pacientû léãen ch ramiprilem (referenãní lék) nebo perindoprilem (graf 3). V sledky této kohortové studie se staly pfiedmûtem polemiky a byly podrobeny kritice pro rûzné metodologické a dal í nedostatky (napfi. odli ná skladba komedikace pacientû léãen ch jednotliv mi inhibitory ACE). Stejná autorka následnû publikovala dal- í a rozsáhlej í studii [7]; zde bylo zafiazeno 43 316 pacientû hospitalizovan ch pro chronickou srdeãní nedostateãnost, ktefií byli léãeni inhibitory ACE alespoà 30 dnû pfied pfiijetím k hospitalizaci, ramipril opût slouïil jako referenãní lék. I v tomto pfiípadû, pfii srovnávání neadjustovan ch hodnot, bylo relativní riziko pro kaptopril (1,13) i enalapril (1,10) zv eno. Z modelu, kter byl zaloïen na fixním modelu dávky, vypl vá, Ïe aï na perindopril a cilazapril byla léãba ostatními sledovan mi inhibitory ACE spojena s hor í prognózou (graf 4). Vzestup mortality proti ramiprilu se pohyboval v rozmezí 10 60 %. Nedostatkem anal zy bylo, Ïe v ní nebyly posuzovány dal í dlouhodobû úãinkující inhibitory ACE trandolapril, moexipril a spirapril (obdobnû jako ve v e uvedené studii publikované v roce 2004); dûvod je prost, v dobû anal zy nebyly v Kanadû tyto léky uïívány. Obû nezávislé anal zy tak docházejí ke stejnému závûru existují v znamné rozdíly v úãinku inhibitorû ACE. V sledky druhé anal zy jsou cennûj í, neboè dûkladná preskripãní anal za nezjistila v znamné rozdíly mezi skupinami. Obdobn prospektivní multicentrick registr pacientû po AIM ze SRN byl popsán ve studii MITRA PLUS [8]. Cílem bylo porovnat mortalitu pacientû léãen ch ramiprilem Tab. 1 HLAVNÍ V SLEDKY STUDIE ONTARGET primární hodnocen parametr ve srovnání s pacienty léãen mi jin mi inhibitory ACE nebo s tûmi, ktefií inhibitory ACE léãeni nebyli. Bylo sledováno celkem 14 608 pacientû s AIM s ST elevací, z nichï 40,7 % uïívalo ramipril, 39 % uïívalo jiné inhibitory ACE a 56,3 % nebylo léãeno Ïádn m inhibitorem ACE. Podávání ramiprilu bylo provázeno nejniï í hospitalizaãní mor- ramipril telmisartan telmisartan vs ramipril n = 8576 n = 8542 RR (95% CI) p (non-inf) KV úmrtí, IM, CMP, 1412 (16,46 %) 1423 (16,66 %) 1,01 (0,94 1,09) 0,0038 hospitalizace pro CHF sekundární hodnocen parametr KV úmrtí, IM, CMP 1210 (14,11 %) 1190 (13,93 %) 0,99 (0,91 1,07) 0,0009 KV kardiovaskulární; IM infarkt myokardu; CMP cévní mozková pfiíhoda; CHF chronické srdeãní selhání Tab. 2 TOLERANCE TELMISARTANU A RAMIPRILU VE STUDII ONTARGET ramipril telmisartan telmisartan vs ramipril n = 8576 n = 8542 hypotenze 149 229 1,5 0,0001 synkopa 15 19 1,27 0,4850 ka el 360 93 0,26 < 0,0001 prûjem 12 19 1,59 0,20 angioedém 25 10 0,40 0,0115 renální insuficience 60 68 1,14 0,46 ukonãení léãby celkem 2099 1962 0,94 0,02 RR p 135
Tab. 3 P EHLED CHEMICK CH, FARMAKOKINETICK CH A KLINICK CH VLASTNOSTÍ POROVNÁVAN CH LÉâIV název léãivé látky ramipril perindopril trandolapril telmisartan název originálního pfiípravku Tritace Prestarium Gopten Micardis pfiítomnost generick ch pfiípravkû v âr ano ano ano ne ATC kód C09AA05 C09AA04 C09AA10 C09CA07 DDD dle WHO (mg) 2,5 4 (erbumin); 5 (arginin) 2 40 ODTD dle SÚKL (mg) 5 4 (erbumin); 5 (arginin) 2 40 registrace FDA 1991 1993 1996 1998 registrace EMEA/v âr 1998 1992 1995 1998 chemické vlastnosti chemick vzorec C 23 H 32 C 19 H 32 C 24 H 34 C 33 H 30 N 4 O 2 molekulová hmotnost 416,51 368,47 430,54 514,63 chemická struktura struktura ligandu karboxylová skupina karboxylová skupina karboxylová skupina farmakologické vlastnosti proléãivo ano ano ano ne aktivní látka ramiprilát perindoprilát trandolaprilát telmisartan biologická dostupnost 56 % 65 75 % 40 60 % 42 54 % vliv potravy na dostupnost ne ano ne ne t max 3 h 1 h 4 6 h 3 4 h vazba na plazmatické bílkoviny 60 % 10 20 % 80 94 % 99 % biologick poloãas matefiské látky 1,5 4,5 h 1 h 0,7 h 24 26 h biologick poloãas aktivního metabolitu 9 18 h 10 17 h 16 24 h distribuãní objem 17 l 15 l 18 l 500 l zpûsob vyluãování renálnû (60 %) renálnû (75 %) renálnû (33 %) hepatálnû (98 %) hepatálnû (40 %) hepatálnû (66 %) dialyzovatelnost ano ano ano ne klinická úãinnost sekundární prevence KV pfiíhod 2001 2004 (2005) 2002 2009 pfiesn text uveden Kardiovaskulární prevence: SníÏení rizika kardiálních Dlouhodobá léãba SníÏení kardiovaskulární v platném SPC sníïení kardiovaskulární pfiíhod u pacientû trandolaprilem v znamnû morbidity u pacientû: morbiditya mortality u pa- s anamnézou infarktu sniïuje celkovou i) s manifestním aterocientû: s manifestním atero- myokardu a/nebo kardiovaskulární mortalitu. trombotick m kardiovastrombotick m kardiovas- revaskularizací. kulárním onemocnûním kulárním onemocnûním (anamnéza ischemické (anamnéza onemocnûní choroby srdeãní nebo koronárních tepen nebo cévní mozkové pfiíhody mozkové pfiíhody, nebo nebo onemocnûní onemocnûní periferních cév) periferních tepen) nebo nebo; s diabetem a s nejménû ii) s diabetes mellitus jedním kardiovaskulárním typu 2 s prokázan m rizikov m faktorem. orgánov m postiïením. pokračování na následující straně 136
Tab. 3 P EHLED CHEMICK CH, FARMAKOKINETICK CH A KLINICK CH VLASTNOSTÍ POROVNÁVAN CH LÉâIV pokračování z předchozí strany název léãivé látky ramipril perindopril trandolapril telmisartan síla dûkazû EBM* I/A IIa/B IIa/B I/A rozmezí denních dávek (mg) 10 8 (erbumin) 4 80 10 (arginin) hypertenze 1998 1992 1995 1998 síla dûkazû EBM* IIa/B IIb/B IIa/B I/A rozmezí denních dávek (mg) 1,25 10 2 8 (erbumin) 0,5 4 20 80 2,5 10 (arginin) chronická srdeãní nedostateãnost 1998 1992 1995 nemá síla dûkazû EBM* IIa/B IIb/B IIa/B rozmezí denních dávek (mg) 1,25 10 2 8 (erbumin) 0,5 4 2,5 10 (arginin) cílová dávka (mg) 10 4 (erbumin) 2 4 5 (arginin) infarkt myokardu 1998 1992 1995 nemá síla dûkazû EBM* IIa/B IIa/B IIa/B rozmezí denních dávek (mg) 5 10 4 8 (erbumin) 0,5 4 5 10 (arginin) diabetická nefropatie 1998 nemá nemá nemá síla dûkazû EBM* IIa/B rozmezí denních dávek (mg) 1,25 5 non-diabetická nefropatie 1998 nemá nemá nemá síla dûkazû EBM* IIa/B rozmezí denních dávek (mg) 1,25 5 * síla doporuãení/síla dûkazu viz tab. 4, 5; DDD definovaná denní dávka; ODTD obvyklá denní terapeutická dávka talitou (relativní riziko 0,54 s 95% hladinou spolehlivosti 0,32 0,90), nejniï ím v skytem závaïn ch kardiovaskulárních pfiíhod (relativní riziko 0,65 s 95% hladinou spolehlivosti 0,46 0,93), nikoli v ak sníïením v skytu rozvoje srdeãní nedostateãnosti pfii ukonãení hospitalizace (relativní riziko 0,79 s 95% hladinou spolehlivosti 0,50 1,27), v e ve srovnání s podáváním jin ch inhibitorû ACE. Ve studii ONTARGET [5] byl porovnáván dopad léãby 80 mg telmisartanu ãi 10 mg ramiprilu pfiidan ch ke stávající léãbû nebo kombinace obou lékû na mortalitu a morbiditu. Ve studii byl sledován vliv telmisartanu a/nebo ramiprilu na pokles v skytu závaïn ch kardiovaskulárních pfiíhod, na kardiovaskulární mortalitu, v skyt infarktu myokardu, iktu ãi na hospitalizaci pro srdeãní selhání. Do studie ONTARGET bylo zafiazeno více neï 25 tisíc nemocn ch, medián sledování byl 56 mûsícû. Nebyly zji tûny rozdíly ve v i krevního tlaku u pacientû léãen ch telmisartanem nebo ramiprilem. Pfii sledování primárního cíle (kardiovaskulární mortalita, v skyt infarktu myokardu, iktu ãi hospitalizace pro srdeãní selhání) se jednotlivé vûtve neli ily, tedy léãba telmisartanem byla v sekundární prevenci stejnû úãinná jako léãba ramiprilem, kombinace obou lékû (telmisartanu a ramiprilu), tedy duální blokáda systému RAA, nevedla k dal ímu sníïení Tab. 4 HODNOCENÍ INTENZITY DOPORUâENÍ V JEDNOTLIV CH INDIKACÍCH tfiída intenzita doporuãení text doporuãení I doporuãeno Bylo prokázáno, Ïe pfiíslu ná terapeutická intervence je prospû ná a Ïe je indikována ve v ech pfiípadech, které jsou uvádûny. IIa doporuãeno ve vût inû pfiípadû Pfiíslu ná farmakoterapeutická intervence je obecnû povaïována za prospû nou a je indikována ve vût inû pfiípadû, av ak nikoli ve v ech pfiípadech. IIb doporuãeno v nûkter ch pfiípadech Pfiíslu ná farmakoterapeutická intervence není obecnû povaïována za prospû nou. MÛÏe b t indikována v nûkter ch pfiípadech, ale nikoli ve vût inû pfiípadû. III není doporuãeno Bylo prokázáno, Ïe pfiíslu ná farmakoterapeutická intervence je neúãinná, nebo dokonce kodlivá, ve v ech pfiípadech je tfieba se jí vyvarovat. 138
Tab. 5 HODNOCENÍ SÍLY DÒKAZÒ kategorie A B C dûkaz je získán z dat ãerpan ch z níïe uveden ch zdrojû Metaanal za takov ch randomizovan ch kontrolovan ch studií, které jsou homogenní ve smyslu zamûfiení jednotliv ch studií i v sledkû jednotliv ch studií. Mnohoãetné, lege artis provedené randomizované klinické studie zahrnující velké poãty pacientû. Metaanal zy randomizovan ch kontrolovan ch studií s rûzn m zamûfiením a s v raznû odli n mi v sledky nebo randomizované kontrolované studie s mal mi poãty pacientû nebo studie s v razn mi metodologick mi vadami (napfi. bias, znaãn poãet probandû vyfiazen ch bûhem studie, vadná anal za atd.) nebo nerandomizované studie (napfi. kohortové studie, case-control studie, observaãní studie). Názory odborníkû nebo konsenzus odborníkû, kazuistiky nebo série kazuistik. kardiovaskulární mortality ãi morbidity (tab. 1 a 2). Je zfiejmé, Ïe v âeské republice, v podmínkách bûïné klinické praxe, dávají lékafii pfiednost léãiv m pfiípravkûm, které redukují nejen hodnoty surrogate (jako je v e krevního tlaku), ale které zejména redukují riziko vzniku dal í kardiovaskulární pfiíhody, pfiípadnû upfiednostàují léãiv pfiípravek, jehoï podávání respektuje metabolickou homeostázu a prakticky vïdy pfiidruïené komorbidity. Je jen koda, Ïe si tyto skuteãnosti ne zcela uvûdomuje regulátor tuzemsk ch úhrad Státní ústav pro kontrolu léãiv a Ministerstvo zdravotnictví âr. Pfiedkládan pfiehled, uveden v tab. 3, se snaïí hutnou formou uvést nejv znamnûj í farmakokinetická a klinická data t kající se tûch léãiv ovlivàujících systém renin- -angiotenzin-aldosteron, která lze pouïít pfii sekundární prevenci kardiovaskulárních pfiíhod. Navazuje tak na obdobné pfiehledy t kající se porovnání vlastností inhibitorû ACE [9] nebo antagonistû receptorû AT 1 pro angiotenzin II [10] publikované v ãasopise Remedia. Údaje v tab. 3 vycházejí zejména z platn ch SouhrnÛ údajû o pfiípravcích (www.sukl.cz nebo www.emea. europa.eu) a z databáze Thomson Micromedex [11]. V tabelárním pfiehledu nejsou uvedeny vlastnosti jednotliv ch léãiv z hlediska bezpeãnosti. DÛvodem je velmi dobrá tolerance jak inhibitorû ACE (ramipril, perindopril a trandolapril), tak sartanû (telmisartan). Je v ak zfiejmé, Ïe zejména telmisartan patfií k nejlépe tolerovan m kardiovaskulárním léãivûm, protoïe jeho podávání je spojeno s v raznû niï ím v skytem ka le ve srovnání s inhibitory ACE a s niï ím v skytem hypokalemií, zejména závaïn ch, ve srovnání s léãbou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (i kdyï i v jejich pfiípadû je incidence klinicky závaïn ch hypokalemií nízká). Jeho podávání je ale provázeno vy ím rizikem hypotenze. TéÏ z hlediska v skytu klinicky závaïn ch lékov ch interakcí nejsou mezi jednotliv mi léãivy v znamnûj í rozdíly, zejména proto, Ïe takov ch lékov ch interakcí je minimum. Literatura [1] Údaje uvefiejnûné Státním ústavem pro kontrolu léãiv v Praze, 2010. [2] Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145 153. [3] Fox KM. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double- -blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362 (9386): 782 788. [4] Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 351: 2058 2068. [5] Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547 1559. [6] Pilote L, Abrahamowicz M, Rodrigues E, et al. Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? Ann Intern Med 2004; 141: 102 112. [7] Pilote L, Abrahamowicz M, Eisenberg M, et al. Effect of different angiotensin-converting-enzyme inhibitors on mortality among elderly patients with congestive heart failure. CMAJ 2008; 178: 1303 1311. [8] Wienbergen H, Schiele R, Gitt AK, et al. MITRA PLUS Study Group: Impact of ramipril versus other angiotensin-converting enzyme inhibitors on outcome of unselected patients with ST-elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2002; 90: 1045 1049. [9] âerven P, Koblihová H. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu: pfiehled a porovnání základních údajû. Remedia 2009; 19: 215 219. [10] Suchopár J. Antagonisté receptorû AT 1 pro angiotenzin II (sartany), porovnání základních údajû. Remedia 2007; 17: 295 299. [11] Thomson Micromedex HealthCare Series vol. 135. 139