HE4 a CA125 na společné cestě s jasným cílem Milada Nezvedová Oddělení klinické biochemie Nemocnice Znojmo
Tumorové markery Definice nádorového markeru substance produkována nádorem nebo okolními tkáněmi jako odpověď na maligní proces Solubilní markery krev, moč, stolice Tkáňové a buněčné markery vázané na tumor nebo cirkulující maligní buňky Využití tumorových markerů Sledování průběhu onemocnění hlavní indikace, odpověď na léčbu, včasný záchyt recidivy onemocnění Screening? nízká diagnostická senzitivita a specificita Diagnostika? až na výjimky nevhodné ze stejných důvodů jako u screeningu
Tumorové markery Vlastnosti ideálního markeru 100% specificita při 100% senzitivitě Specificita - test je negativní u osob bez onemocnění, čím vyšší specificita, tím nižší falešná pozitivita, [SN/(SN+FP)]. Senzitivita- test je pozitivní u osob s onemocněním, úspěšnost záchytu onemocnění, čím vyšší senzitivita, tím nižší falešná negativita, [SP/(SP+FN)].
Tumorové markery Možnost hodnocení výsledků stanovení hladin nádorových markerů program Bianta- Cractes Bianta lokalizace primárního nádoru, suspektní nádorová diagnóza, vyloučení možné záměny metastáz za primární nádor Hodnocení nabídka nádorových diagnóz, která přicházejí v úvahu jiné příčiny zvýšení - benigní onemocnění
Tumorové markery Cractes včasný záchyt recidivy onemocnění, úspěšnost léčby Hodnocení: Dynamika změn nádorových markerů Předpokládané hodnoty za dané období (3 měsíce) Riziko progrese Nutnost kontroly Možné lokace metastáz Doporučené nádorové markery
Karcinom ovarií Epiteliální forma ovariálního nádoru tvoří 70-90 % všech zhoubných novotvarů ovaria, nejvyšší mortalita. Průměrný věk žen s epiteliálním nádorem 57 let. Ostatní typy nádorů ( z germinálních buněk, zárodečných pruhů, stromatu ovária) menší výskyt, převážně mladší ženy. Etiopatogeneze pravděpodobnost genetické dispozice, mutace v genech BRCA1, BRCA2, další rizikové faktory: nuliparita, postmenopauzální hormonální substituce, hyperovulační terapie infertilita, časná menarche, kouření, obezita. Germinální nádory rizikové faktory neznámé.
Karcinom ovarií Prognostické ukazatele Staging stadium karcinomu a jeho možné rozšíření v organismu, klasifikace FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d'obstétrique ) - stadium I IV, klasifikace TNM (T Tumor, N Node, M- Metastáze) anatomický rozsah nádoru. Grading stupeň diferenciace buněk a proliferační aktivity, G1-G4 snižující se diferenciace zvýšující se agresivita nádoru.
Karcinom ovarií Úskalí diagnostiky Pozdní záchyt - v pokročilejším stádiu Záchyt až na základě nespecifických příznaků ( bolest břicha, nevolnost, nechutenství, nadýmání, zánět a trombóza žil, časté močení) Možnosti ideální biochemický marker pouze pro jeden typ onemocnění vysoká senzitivita v časných stádiích, korelace hladiny daného markeru se stadiem nádoru.
HE4 - Human epididymal protein 4 Studie z roku 2003 průkaz spojitosti mezi zvýšenou hladinou HE4 a karcinomem ovarií Specificita 96 % při senzitivitě 67 % Kombinace HE4 a CA 125 specificita 95 % při senzitivitě 76 % Tvorba poprvé identifikován ve tkáni nadvarlat epitel respiračního a reprodukčního traktu Zvýšená hladina u malignit Vaječníky - exprimace převážně u serózních typů epiteliálních ovarialních karcinomů, mucinozní a germinální ve velmi malé míře endometrium prsa plíce Zvýšené hodnoty benigní onemocnění selhání ledvin výpotky onemocnění jater
CA 125 Glykoprotein Složka řady epitelů (genitální trakt, trachea, bronchy) Nepřítomnost v epitelu ovarií Zvýšená hladina u malignit Vaječníky Prsa Plíce Děloha Cervix Endometrium Nádory GIT Zvýšená hladina u 80 % karcinomů ovarií Nevýhody Variabilní specificita a senzitivita Vysoká závislost na histologickém subtypu Vysoká hladina u většiny ovariálních nádorů, ALE jen u poloviny z nich v počátečním stádiu Zvýšené hodnoty u nemaligních onemocnění záněty v břišní a pánevní dutině, zánět plic, ovariální cysty, srdeční a renální insuficience
Zvýšená exprimace CA 125, HE4 pozitivita (%) Onemocnění Typ CA 125 HE4 Maligní gynekologické Ca ovarium časné stadium 54-58 58-74 Ca ovarium pokročilé stadium 80-90 75-80 Ca ovarium - všechna stadia 83 79,3 Ca endometrium 82,4 35,3 Ca colli uteri 57,2 28,6 Maligní extragenitální Ca plic 24 10 Lymfomy 47 10 Benigní gynekologické Endometrioza 44 0 Myomy 37,5 0 další benigní 37 12 Benigní extragenitální Výpotky 80 30-36 Renální 59 85 Jaterní 24 5 Zdroj: Fischerová D. et al., Onkologie 2012
Studie OKB Počátek vyšetření HE4+ CA 125-1.5. 2012 Studie od 1.5.2012 do 28.2.2013 142 pacientských sér od 138 žen (do 31.10.2013-259 pacientských vzorků) Počty vyšetření 30 25 24 20 15 10 9 17 14 14 10 16 16 9 13 5 0 5/2012 6/2012 7/2012 8/2012 9/2012 10/2012 11/2012 12/2012 1/2013 2/2013 měsíc/rok
Požadavky na vyšetření 1% 3% 8% Požadavky na vyšetření (%) 1%1%1%1%1% 1% GERONTOLOG. AMB. 1% GYN. AMB.- NEMOCNICE 1% 1% 40% GYNEKOLOGICKÉ ODD. HEMATOLOG. AMB. CHIRURGICKÉ ODD. INFEKČNÍ ODD. INTERNÍ ODD. ONKOLOGIE SOUKROMÍ GYNEKOLOGOVÉ ODD.PRO DLOHODOBĚ NEM. PLICNÍ ODD. UROLOGICKÉ ODD 39% KOŽNÍ ODD NEUROLOG.ODD.
Počet žen dle věkových kategorií Soubor tvořily ženy ve věkovém rozmezí 20 až 91 let. Věkové kategorie byly vytvořeny na základě definicí několika etap menopauzy. Počet vyšetřených žen dle věkových kategorií 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 20-30 31-44 45-55 56-64 65-91 Věk (roky)
Studie OKB Analyzátor cobas e411 Dg. souprava HE4 princip sendvičový, doba stanovení 18 minut kalibrace HE4 CalSet, 2 koncentrační rozmezí - cca 5 a 200 pmol/l kontrola PreciControl HE4 2 hladiny - cca 48,8 a 358,0 pmol/l PC HE4 1 (pmol/l) mezilehlá preciznost n=10 PC HE4 2 (pmol/l) průměr 47,6 343,2 bias (%) -2,5-4,1 CV(%) 1,66 2,42
Studie OKB Dg. souprava CA125 II princip sendvičový, doba stanovení 18 minut kalibrace CA 125 II CalSet, 2 koncentrační rozmezí cca 35 a 500 U/ml kontrola BioRad Tumor Marker Plus 3 hladiny - cca 28, 78 a 217 U/ml hladina 1 (U/ml) mezilehlá preciznost n=10 hladina 2 (U/ml) hladina 3 (U/ml) průměr 28,4 77,5 211,2 bias (%) 2,6-0,3-2,7 CV (%) 2,92 3,62 2,74
Tumorové markery a hodnocení rizika karcinomu ovarií HE4, CA 125 ROMA index (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) pravděpodobnost rizika epiteliálního karcinomu ovarií na základě zjištěných hodnot HE4 a CA125. Výpočet ROMA index a ROMA index menopauza - pro ženy před a po menopauze. Před menopauzou: PI = -12.0 + 2.38*LN[HE4] + 0.0626*LN[CA125] Po menopauze: PI = -8.09 + 1.04*LN[HE4] + 0.732*LN[CA125] Hodnota ROMA (%) = exp(pi) / [1 + exp(pi)] * 100, kde, exp(pi) = epi Hodnoty cut-off CA 125-35 ku/l HE4-140 pmol/l ROMA i. 11,4 % ROMA i. Menopauza - 29.9 %
Falešná pozitivita porovnání HE4 / CA 125 110 žen dg. nemaligní onemocnění 10 žen alespoň jeden z markerů pozitivní, CA 125 8 žen (6 žen dg. ovariální cysta bez HE4) HE4 4 ženy (2 ženy dg. benigní nádor a dg. nefritický syndrom bez CA125) (2 ženy HE4 spolu se CA125 dg. ascites a dg. myom) 400 379,2 Diagnóza benigní onemocnění CA 125 (ku/l) HE4 (pmol)/l 350 300 285,8 250 254 200 219,7 150 100 136,9 113,4 110,7 147,8 115,7 106,4 50 0 64,8 68,6 47,4 47,1 49,6 54,3 38,9 42,9 25,8 21,2 24 27 35 45 47 50 56 62 62 74 Věk pacientky
ROMA index Důležitost hodnocení pro ženy před menopauzou a v menopauze Skupina žen 40 let a více počet 119 Z toho 25 žen negativní Roma index (menopauza) při pozitivním předmenopauzálním Roma indexem, hladiny CA 125 a HE4 pod cut off 25 žen malignita neprokázána
% z počtu žen v kategorii ROMA index Pozitivní ROMA i. při negativním ROMA i. (menopauza) 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 Pouze pozitivní ROMA i. % 15,0 10,0 5,0 0,0 40-44 45-55 56-64 65 a více Věková kategorie
Potvrzení diagnozy a záchyt recidivy 9 gynekologických malignit 7 ovariální karcinom 2 ve stadiu I a II 1 karcinom endometria ve stadiu I 1 borderline tumor 2 ženy potvrzení recidivy karcinomu ovarií v uzlinách ( CA125 + HE4 1x, pouze CA125 1x) 4 ostatní (možná recidiva, metastázy) dřívější dg.: nádor hrdlo děložní, cervikální dysplazie, nádor prsu 2x (normální hodnoty CA125 a HE4) 5 jiných malignit (plíce, esovitý tračník 2x, metastázy skelet-játra, pankreas) ( CA125 + HE4 3x pankreas, plíce, metastázy) Průměrný věk pacientek s nově diagnostikovaným karcinomem ovaria 59 let
Diagnoza ovarialní karcinom závislost na věku Diagnóza ovariální karcinom ve věkových kategoriích (%) 20,0 16,7 15,0 14,8 10,0 9,1 5,0 3,7 0,0 0,0 20-30 31-44 45-55 56-64 65-91 Věkové rozmezí (roky)
Význam stanovení HE4 a CA 125 Záchyt onemocnění v nízkém stadiu šance na úspěšnost léčby, zkrácení doby léčby a snížení finančích nákladů na ni. Sledování úspěšnosti léčby a záchyt recidiv. Vyšší finanční náročnost vyšetření? (porovnání s náklady na léčbu ve vyšším stadiu karcinomu). Doporučení Pravidelné preventivní prohlídky Zvyšování informovanosti u laické veřejnosti Pravidelné vyšetření u žen nad 45 let Nabídka vyšetření ženám možnost samoplátce
NIC mohou dělat jen lední medvědi
Být zdravé a žít s úsměvem