Generika a biosimilars v klinické praxi onkologa

Generika a biosimilars v klinické praxi onkologa Tomáš Svoboda KOC FN Plzeň Úvod Ve své každodenní praxi používáme jak léčiva originální, tak jejich alternativy v podobě někdy zbytečně širokého spektra generik a v posledních letech s předpokladem dalšího rozšiřování také léčiv označovaných jako biosimilars. Důsledky tohoto postupu, který vychází jednak z nutnosti úspory všech zdravotnických systémů, ale také pro možnost podávání dané léčby v ekonomicky méně silných a rozvojových zemích, na sebe nenechaly dlouho čekat. Bohužel, spíše než o ušetření finančních prostředků (netřeba se rozšiřovat o ekonomické situaci ve zdravotnictví, která je čím dál napjatější a přes úspory? či spíše neúspory spojené se zaváděním neoriginálních léků) se stále více hovoří o odlišné efektivitě a toxicitě těchto náhrad. Ta si již vyžádala na řadě onkologických pracovišť zavedení monitorovacího systému hlášení nežádoucích účinků a jiných událostí a rozhodně by se měla projevit ve formě mnohem lepší spolupráce mezi lékaři a farmaceuty a především ve zvýšeném počtu těchto hlášení na SÚKL. Zásady pro potvrzení účinnosti platné pro schválení přípravků generických i biotechnologických již byly v nedávné době prezentovány a komentovány. Lze se tedy nyní věnovat ostatním aspektům souvisejícím se zaváděním těchto léčiv. Jsou založeny na průkazu bioekvivalence. K registraci generika tak stačí údaje získané na několika desítkách zdravých lidí v období několika měsíců, zatímco vývoj originálu trvá desítky let a musí být podložen studiemi všech fází na rozsáhlých, většinou mnohatisícových souborech pacientů, často obtížně hodnotitelných a především nákladných cena za vývoj jednoho léčiva se pohybuje v dnešní době kolem 1 miliardy dolarů. Vztah mezi originálem vs. generiky a biosimilars podle základních charakteristik Problematika účinnosti Pro schválení generického nebo biotechnologicky připraveného léku je stanoven průkaz bioekvivalence v 80-125 % ve srovnání s přípravkem originálním. Již toto rozpětí je velmi široké a jednotlivé léky se tak mohou svými vlastnostmi, charakterem a nežádoucími účinky poměrně značně odlišovat, to však nic nevypovídá o jejich účinnosti. Lékař nemá šanci získat od SÚKLu výsledky, které vedly k registraci jednotlivých léčebných alternativ odvozených od léku originálního. Je-li něco srovnatelné, pohybují se rozdíly v rozpětí cca ± 5 %, již samotné rozmezí zvolené pro bioekvivalenci je tedy zcela nevhodné. Také v radioterapii je za kvalitní a homogenní prozáření cílového objemu považována hranice 95-105 % ordinované dávky. Nižší již nemusí být dostatečná pro dosažení minimální letální dávky nádorové a následné prozáření je zdrojem selhání léčby v podobě recidiv, progrese onemocnění a nemůže vést ke kompletnímu vyléčení. Stejně je však na tom systémová léčba a těmito parametry bychom tedy měli limitovat také farmakoterapii. Vždyť bylo již opakovaně doloženo, že pouze chemoterapie v plné dávkové intenzitě, tedy ve stanovené dávce a čase, může ovlivnit výsledné přežití. Jako optimální je v mnoha studiích s follow-up již téměř 40 let považováno podání dávky > 85 % dávky optimální. Z většiny studií jsou výsledky u pacientů s nedodržením intenzity dávky cenzorovány. Jaká je účinnost léku, jehož bioekvivalence je sice 80 %, a tudíž vyhovující? Spíše nižší a kdybychom ji znali, budeme schopni zareagovat alespoň úpravou dávkování (zvýšením), ve skutečnosti však podáváme rádoby podobné léčivo, o němž to základní, tedy jeho efektivitu, neznáme. Pokud víme, že podání látky v nižší dávce je srovnatelné s ponecháním nemocného bez léčby, můžeme se při současných povolených rozpětích pohybovat na hranici léčby neúčinné, a tudíž pacienty pouze zatěžující a bez jakéhokoliv terapeutického efektu a přínosu. V onkologii máme dva základní typy studií: superioritní, kdy nás 20

nejvíce zajímá hodnota parametru p, která, pokud je nižší než 0,05, naznačuje vyšší účinnost studijního léku oproti standardu, a non- -inferioritní, ve které je účinnost hodnocena pomocí konfidenčního intervalu (CI). V těchto studiích může pozitivně vyjít i lék, jehož toxicita a účinnost mohou vést i ke klinicky akceptovatelnému zhoršení. Do této skupiny by zřejmě spadala většina přípravků generických, u biosimilars je situace však složitější. Zjištěný CI by navíc optimálně měl být spíše užší, neboť u širokého rozpětí ve skutečnosti opět nemáme jasnou představu o léčebném výsledku. Důležitým faktorem je také hladina významnosti (significance level) určující šance falešné pozitivity. U konfirmačních studií činí opět obvykle α=0,05, tj. 95% maximálně a spíše výjimečně 90% spolehlivost. Také z tohoto důvodu lze interval pro bioekvivalenci považovat za neodpovídající. Domnívám se, že by mělo dojít k jeho úpravě na alespoň 90-110 % (ještě lépe 95-105 %). Možná by došlo při nejmenším k mírné redukci nadměrného spektra některých generických náhrad. Pokud bude benefit originálního léku oproti předchozímu standardu léčby na hranici několika procent, jak se na dosaženém výsledku projeví možné snížení účinnosti vlivem náhrady za generikum nebo biosimilars, kterou vlastně neznáme a nemáme ji s ničím porovnánu? Má taková léčba vlastně význam, když není jisté, že je účinnější náš postup sice starší, ale léty prověřený a osvědčený? Otázkou rovněž je, zda se lze na event. účinnost odvozovanou od bioekvivalence také spolehnout. Osobně jsem se účastnil vývojového semináře jedné z firem chystajících biosimilární produkt k trastuzumabu, tedy léku používanému v terapii často velmi nemocných žen s karcinomem prsu. S překvapením jsem zjistil, že zkouška bioekvivalence byla prováděna na malém souboru zcela zdravých dobrovolníků pohlaví mužského. Při odlišnosti obou pohlaví nedokážu tento postup pochopit a rozhodně pro mne bude složité nabýt k takovým lékům jakoukoliv důvěru. Dostupnost léčiva může být podobná, ale všichni víme, že i účinnost léků originálních se liší podle věku, pohlaví, etnické příslušnosti, celkového stavu, komorbidit a dalších faktorů. Problematika toxicity Právě nezvyklá a neúměrně častá toxicita generik v poslední době vyprovokovala řadu akcí, včetně většího počtu stížností a hlášení směrovaných do ústavních lékáren. Je však třeba také naplnit zákonnou povinnost a zajistit hlášení na SÚKL. V běžné denní praxi je to však problém, neboť nadměrně bující administrativa úspěšně ubírá ošetřujícím lékařům času, sil i vůle věnovat se více pacientům a prakticky jim znemožňuje řádné fungování v tomto smyslu, neboť na složité formuláře nemůže dojít ani v případech ojedinělého výskytu nežádoucích účinků, natož je-li jich celá řada. Toxicita generik a biosimilars se často mezi tzv. stejnými přípravky výrazně liší. U biosimilars se na ní může podílet i vznik protilátek, v jejichž důsledku se sice nemusí objevit imunitní reakce charakteru alergie nebo anafylaxe, ale může dojít k neutralizaci původního proteinu (popsáno v případě EPO), ke zvýšení (u růstového hormonu) nebo nejčastěji ke snížení či až ztrátě účinnosti vlivem různých faktorů. Právě neznalost zejména dlouhodobé toxicity vedla k tomu, že biosimilars k EPO jsou již na některých onkologických pracovištích používány, zatímco v nefrologii povoleny nebyly, přestože se jedná o další základní indikaci jejich podávání. Nejsou však data o rizicích vzniku PRCA a vstupovat do neúměrného rizika u nemocných s postižením ledvin nebo po jejich transplantaci není vhodné. Velmi těžko budeme obhajovat, že v rámci poučení před zahájením léčby jsme nějaký z jejich nežádoucích účinků označili jako vzácný a pravděpodobnost jeho výskytu u nemocného za minimální, jelikož ve studiích jím trpělo jen 3-5 % pacientů, zatímco v naší praxi se s ním setkáme u 50 %, ale někdy i u téměř 90 % nemocných. Tyto zkušenosti bohužel pozorujeme stále častěji a je jisté, že taková léčba není v pořádku a použitý lék má zcela jiné vlastnosti, než by měl mít. Jde o klinický důkaz odlišnosti mezi preparáty, ať testy jejich bioekvivalence (nejde o účinnost nebo toxicitu!) dopadly ve srovnání s originálem sebelépe. Problematika výroby Výhodou generik je jasná a především poměrně jednoduchá chemická struktura látky. Odlišnost mezi jednotlivými generickými přípravky však může být způsobena i nepatrnými odchylkami ve složení použitých přídavných látek stejně jako odlišnostmi v procesu, např. odlišným tlakem při výrobě, což vše může vést k rozdílným vlastnostem mezi rádoby stejnými léky. I tak jsou látky s malou molekulou poměrně slušně reprodukovatelné. Potíže lze předpokládat v případě pokusu o výrobu moderních léčiv se složitou terciární a kvartérní bílkovinnou strukturou. Např. výrobní proces stále ještě relativně jednoduchého IFN alfa zahrnuje 244 jednotlivých kroků a požadavky na zajištění jeho kvality již musejí být velmi vysoké. U biosimilars je situace ještě mnohem složitější. Zde musí mít výrobce vlastní ověřenou buněčnou 21

linii, jejíž vývoj může trvat řadu měsíců. Horší je pak zejména zajištění udržení stability prostředí, neboť jakákoliv jeho odchylka nebo změna vede při extrémní citlivosti k narušení biotechnologické výroby spojené s odlišnou charakteristikou výsledného produktu. Již malá změna buněčné linie tedy způsobí velké změny ve složení a kvalitě takto vyrobeného léčiva, důsledkem čehož je pak zcela odlišná účinnost a tolerabilita. O té nám však bohužel nic nenapoví ani předchozí bioekvivalenční zkoušky. Navíc by mělo být povinností všechny testy a studie opakovat při jakékoliv změně buněčné kultury. Existuje však řada dalších problémů. Biofarmaka vyrobená jako náhrada somatropinu mají sice stejný počet aminokyselin, avšak zásadně se odlišují různou mírou a rychlostí metabolismu, tedy svým poločasem, který se pohybuje od 1,7 do 10 hodin. Lze vůbec v onkologii připustit, aby clearance léků byla tolik odlišná? Nebude tato skutečnost opět na vrub rozdílné toxicitě a účinnosti? Abychom se přiblížili více oblasti onkologie, EMA nedávno odmítla souhlas k biotechnologické alternativě Roferonu-A, protože validace výrobního procesu byla velmi nízká a především měl lék více nežádoucích účinků a dosažené výsledky byly horší. Vyrobený produkt obsahoval četné nečistoty a měl horší stabilitu. Některá pracoviště již požívají biosimilars k růstovým faktorům. Takto vyrobený G-CSF produkovaný koloniemi E. colli není glykosylován, na rozdíl od originálu z produkce ovariálních buněk čínských křečků. Zda je právě to zodpovědné za poněkud nižší účinnost, není jisté. A. Singh z Bostonu se ve své práci věnoval srovnání 36 biosimilars k erytropoetinu vyráběných ve 14 zemích světa. Zjištěné výsledky pro biotechnologická léčiva nevyzněly dobře, protože 32 z nich nesplnilo specifikace stanovené např. EU pro EPO alfa ve smyslu kvality a síly, část jich byla kontaminována endotoxiny a další obsahovaly nadbytek agregátů. Všechny tyto skutečnosti představují riziko pro pacienta, neboť účinnost a bezpečnost podání není předvídatelná. Není překvapením, že také Jelkman a kol. v r. 2007 odhalili u EPO rozdíly ve struktuře, plastidech, transformovaných hostitelských buňkách, purifikaci i výrobním procesu (především absenci DNA a proteinů hostitelských buněk, nedostatek agregátů a integrity glykanů), jejichž důsledkem může být u nových přípravků zvýšená imunogenicita, tedy jedna z nejzávažnějších komplikací biotechnologických léčiv. Tu nelze v preklinickém testování odhalit. Nejvážnějším problémem je znalost struktury celé molekuly. U generik je jasná, ale u biosimilars ji zná pouze výrobce originálního léku a nemá důvod ji předat po vypršení ochranného patentu dalším zájemcům o výrobu. Ti se ji tedy snaží nějakým způsobem z originálu extrahovat, odhadnout apod., takže je téměř jisté, že jejich připravované léčivo se bude alespoň minimálně od originálu odlišovat a nikdy nebude zcela shodné bez ohledu na kvalitu dalšího výrobního procesu. Pak je otázkou, zda ony drobné odchylky nebudou mít vztah k vyšší toxicitě, nižší účinnosti a dalším problémům, v každém případě jde o jasný doklad toho, že tato léčiva mohou být maximálně podobná, ale stěží budou shodná se svým vzorem, i když bioekvivalence v současném rozmezí může být potvrzena. Problematika ceny Hlavním argumentem pro zavádění cenově dostupnějších léčebných alternativ je samozřejmě dosažení cenové úspory. Zjednodušené schéma před schválením generického přípravku je spojeno za normálních okolností podle pravidel SÚKLu se snížením ceny o alespoň 25 %, ve skutečnosti však cena těchto léčiv většinou nepřesahuje 30 % ceny originálu. Odlišná situace panuje v případě biosimilars, u kterých je (podle mého názoru bezpochyby zcela správně) požadováno potvrzení klinické účinnosti a toxicity podobnými klinickými studiemi, jaké jsou prováděny u originálů. Tím naroste jejich výrobní cena a dosažená úspora není velká, spíše nepřesahuje uvedených 25 %. Nesmíme ale zapomínat ani na druhou stranu této mince. Sem patří zejména fakt, že již existují práce hodnotící farmakoekonomiku biosimilars s překvapivým závěrem, že k žádné úspoře nákladů v souvislosti s léčbou i při nižší ceně těchto léčiv nedošlo. Možná na podkladě nižší účinnosti je totiž zapotřebí delší a dražší podpůrné léčby (např. ATB clony apod.) a většího počtu ošetření, což vede minimálně k vyrovnání vynaložených nákladů. Další podstatnou otázkou je, zda je v současném zdravotnickém systému takovéto šetření vůbec žádoucí. Péče na většině onkologických pracovišť je zajištěna podivným systémem paušálů a léčebné náklady nejdou cíleně za pacientem. Zdravotní pojišťovny v dalším účtovacím období slíbí úhradu v přibližně stejné výši jako v období referenčním (spíše nižší, třeba nyní na úrovni 95 % roku 2011) a snižování této částky je v rozporu s dalším normálním fungováním pracoviště, neboť by v důsledku poklesu celkové sumy nebylo v následujících letech možné kvalitní péči zajistit. Zřejmě nejzávažnější skutečností je reexport a nedostatek léčiv na trhu. Začal se objevovat současně s nastupujícím rozšiřováním 22

generik a je tomu také geometricky úměrný. V našich podmínkách nebyly v poslední době alespoň krátkodobě dostupné fluorouracil, doxorubicin nebo platinové deriváty. Ve Spojených státech se tyto problémy (drug shortages) objevují od roku 2005 a v roce 2011 nebylo dostupných 183 léků, mezi nimi i v onkologii nenahraditelné Methotrexat nebo Ara-C. Došlo tak k situacím, kdy jinak vyléčitelné onemocnění nemohlo být léčeno standardním postupem a kombinace použitá jako alternativní nedosahuje kompletního vyléčení nikdy. Zatímco u nás situaci prakticky nikdo neřeší, v USA se jí zabýval Senát a prezident Obama vydal nařízení, které za první polovinu loňského roku zabránilo 128 výpadkům v dodávkách. Základním principem je vytvoření ekonomických pobídek pro tvorbu plánu dodávek. Schvalovací proces vedený FDA by pro generické firmy byl spojen s uhrazením paušálního uživatelského poplatku. Výrobce bude současně povinen nahlásit FDA jakýkoliv výpadek, plánované přerušení výroby nebo stažení léku z trhu přinejmenším 6 měsíců předem, jinak o složenou kauci přijde. Naopak bylo doporučeno povinné navýšení ceny generik (tedy přesný opak toho, co se děje u nás), aby se firmám vůbec vyplatilo léky vyrábět a dovážet. V našich lékárnách nuceně a až nadbytečně bují vypisování výběrových řízení při každém snížení ceny o zcela bezvýznamnou částku a probíhají elektronické aukce, které ve svém důsledku vedou k úspoře v řádu sto- nebo tisícikorun, což je zcela zanedbatelné ve srovnání s cenou ostatní léčby. Nelze rovněž zavírat oči před uvedeným reexportem, který podle v denním tisku uvedených informací činí v chudším Řecku až 90 %, u nás u některých léků dosahuje 70 %. Na vině je zcela nevhodná cenotvorba na základě referenčního koše složeného z nejnižších cen. Nás neohrožují ceny ve vzdálených zemích, jakými jsou Kypr či Portugalsko a jim podobné. Náš referenční koš by měl zahrnovat ceny (nebo přinejmenším jednu z nich) našich ekonomicky vyspělejších sousedů, tedy především Německa a Rakouska. Právě tam totiž míří řada léků původně určených pro náš trh a léčbu českých pacientů. Některé lékárny mají jako svoji důležitou činnost pouhé přebalení léků do nových krabiček s německojazyčným návodem k použití a jejich vývoz za hranice se slušným ziskem, zatímco naše pracoviště mají léků nedostatek. Pohled do budoucnosti V poslední době neustále klesá počet nových, vysoce inovativních léků kategorie cytostatik a endokrinních přípravků. Blíží se však další nová léčiva cílená, protože většina farmaceutických firem má v jednotlivých fázích klinického výzkumu od několika do mnoha desítek podobných látek. Určitě ne všechny si najdou cestu na trh a k širokému využití, neboť při jejich očekávaných cenách by takovouto léčbu u všech onkologicky nemocných nikdo neuhradil a navýšení budgetů našich pracovišť nelze očekávat. Bude také nutno rozlišovat je podle efektivity nákladové, tedy poměřit jejich cenu s přínosem pro nemocné v podobě zejména prodloužení přežití s tím, že tyto rozdíly v řádu několika málo týdnů nebudou považovány za odpovídající. Bude nejspíše narůstat využití problematických biosimilars. Jak bylo uvedeno, je nutné zajistit jejich kvalitu řádnými studiemi, takže dojde k prodražení jinak velmi levné výroby. V onkologii je již dostupných několik takových léčiv především z řady růstových faktorů, až doposud se však jedná o náhradu léků s poměrně malou a jednoduchou molekulou. Rozběhnuty jsou však již studie s několika protilátkami, které mají molekuly mnohem komplexnější a složitější. O to náročnější bude zajištění kvality jejich biosimilárních alternativ. Jelikož i biotechnologická výroba léčiv jednodušších byla opakovaně provázena problémy vedoucími až ke stažení daného léku z trhu pro jeho nebezpečnost či neúčinnost, lze předpokládat, že prosazení se na trhu by mělo být ještě výrazně složitější, protože nedůvěra bude spíše oprávněná. Tzv. biosimilars totiž nejsou (ani nemohou být) stejné s originálem, jsou pouze podobné k použití ve stejné indikaci, dávce a stejnou aplikační cestou, jedná se tedy vždy o produkty zcela unikátní. Zejména u nahrazování zmíněných komplexních protilátek nebo inhibitorů tyrosinkináz a podobných jsou s tímto spojená rizika velmi vysoká. Diskuse Snaha o co nejnižší cenu je bohužel v naší praxi provázena častými záměnami léčiv, jejichž toxicita, a jak se ukazuje také účinnost, jsou odlišné v porovnání s tím, co známe u originálních léků, často bývají nezvyklé nebo neočekávaně časté. Pacientům v průběhu obvykle půlroční léčby jsou podávány 3 nebo 4 odlišné léky a za takových okolností je sporné, zda se spíše nejedná o test než o skutečnou léčbu, kterou bude možno zhodnotit. Lze také pozorovat, že při záměně léčiv dojde k progresi onemocnění a v takovém případě jde o hazard negativně ovlivňující prognózu onemocnění a přežití nemocných, čímž je může poškodit. Je s podivem, že zatímco pacient musí podepsat informovaný souhlas téměř i na poučení o mytí rukou, ani on, ale ani jeho ošetřující lékař nemusejí být ani informováni o tom, že každý měsíc podstupuje jinou léčbu. Bude nutné se přinejmenším zasadit o to, že nemocnému bude po celou dobu léčby jedním režimem podáván pou- 23

ze jediný preparát, ať jde o léčivo originální, nebo původu generického. Je pravdou, že v některých státech EU je nařízena preskripce na základě účinné látky. Jelikož stále více vystupují do popředí odlišnosti mezi jednotlivými stejnými léky, považuji to za nešťastné a opírám se přitom o velké množství zkušeností vlastních i ostatních kolegů. Bez ohledu na to, zda se jedná o originální nebo generický lék, bude určitě alespoň část pacientů daný lék tolerovat hůře, nebo dokonce vůbec. Nemusí se jednat jen o výraznější toxoalergickou reakci, zcela postačuje běžná toxicita gastrointestinální (např. nauzea), muskuloskeletální (bolesti kloubů a svalů) apod. V řadě studií bylo nutno ukončit podávání testovaného léčiva jen pro výraznější únavu, nechat pacienty zcela zbytečně trpět po velmi dlouhou dobu tedy považuji v době širokého spektra jiných možností za absolutně nevhodné. V klinické praxi nám může trvat týdny nebo měsíce, než nemocného nastavíme na léčbu, která má dobrou účinnost a toleranci. Nelze tedy připustit, aby v první lékárně dané léčivo nedostal, či mu byla nabídnuta jeho alternativa s vysvětlením, že jde o stejný lék. Naprostá většina pacientů si navíc názvy léků nepamatuje, nebo si alespoň nevzpomenou na názvy těch, po kterých měli komplikace. Také nelze souhlasit s převáděním na bázi možných doplatků, protože právě ta jiná a levnější alternativa mohla být důvodem předešlých komplikací. Z pohledu ošetřujícího onkologa tedy bude nejspíše nevyhnutelné u všech předepisovaných léčiv doplnit dovětek nezaměňovat. Jestliže ani dnes nemáme k dispozici jednoznačné závěry ze studií s inhibitory aromatázy v terapii karcinomu prsu ve smyslu zlepšení celkového přežití nemocných, přestože je používáme téměř 15 let, u jiných až nyní diskutujeme o dlouhodobé toxicitě (např. kardiální u antracyklinů), nelze si reálně ani představit, že by v dohledné době měla biotechnologicky vyrobená léčiva léky, se kterými máme již dlouhodobé zkušenosti, nahradit. Založit jejich porovnatelnost pouze na prosté bioavailibitě a bioekvivalenci nelze, jelikož se nejedná o stejné léky. S jejich zaváděním bychom měli být velice opatrní a z hlediska dlouhodobé toxicity by bylo vhodné vyčkat řadu let, abychom si ověřili, že zejména v případě kurativní nebo adjuvantní léčby nebudou v déledobém horizontu spojeny s jakýmkoliv neočekávaným nebo zvýšeným rizikem pro pacienty. Kromě požadavků na vývoj těchto léčiv bude nutné zajistit zvýšený dohled nad farmakovigilancí, tedy postmarketingovým sledováním bezpečnosti. Z pohledu všech možných odlišností je jisté, že biosimilars musejí mít také odlišné názvy než jejich originální podoba, aby nemohlo dojít k záměně. Rovněž nelze vůbec uvažovat o jejich volné substituci. Ta není povolena nikde v Evropě ani v dalších rozvinutých zemích a bez znalosti dlouhodobých výsledků ji nemůžeme připustit ani u nás. Dalším hodně diskutovaným problémem je extrapolace dat. I ta je z mého pohledu nepřípustná. Jestliže je originální lék schválen ve 2 nebo 3 indikacích na základě převažujících pozitivních výsledků studií, neznamená to, že ve všech případech jsou přínosy pro nemocného shodné a všichni budou mít z jeho podávání užitek. Pokud si výrobce biosimilárního produktu pro ověření jeho bioavailibility zvolí diagnózu, u které je tento benefit nejjistější (a proč by tak činil u onemocnění, kde svoji účinnost bude prokazovat poměrně těžko a zdlouhavě, nebo kde hrozí i léku originálnímu odnětí schválení viz. bevacizumab u karcinomu prsu, stejně jako z tohoto důvodu byla zapotřebí dlouhá řada rozsáhlých studií u léku originálního), nevidím jediný důvod, aby event. příznivé výsledky byly transformovány do ostatních indikací a biofarmakum bylo bez jakéhokoliv dalšího ověření schváleno pro všechny typy onemocnění podle svého originálu. Extrapolace dosažených výsledků je více než sporná a společně s velmi omezenou zkušeností s biosimilars a obavami z možné závažné a těžko předvídatelné imunogenicity patří k hlavním faktorům uvedeným ve stanovisku ČOSu v dopise adresovaném Ministerstvu zdravotnictví v nedávné době. Existuje také možnost, že nová, biotechnologicky připravená léčiva budou lepší, účinnější a lépe tolerována. Pokud by se podařilo zlepšit výrobní proces, odstranit v jeho rámci příčiny toxicity a posílit skupiny molekul zodpovědných za efekt léku, což v delším odstupu bude zřejmě možné, mohla by skupina léků nazývaných jako biobetter jednoduše originální přípravek předčit. Bude pak asi obtížné rozhodnout, zda se ve skutečnosti nejedná o lék jiný, inovativní. Znamenalo by to však, že i biotechnologicky zaměřené farmaceutické firmy budou značnou část svého úsilí věnovat také náročnému a nákladnému výzkumu, zatímco nyní se jedná spíše o snahu o prosté kopírování. Závěr Není třeba se bránit generické preskripci, v řadě případů může být nejen užitečná, ale i výhodná, neboť např. v případě intolerance originálního léku je dobré mít po ruce jeho alternativu. Problematické a na základě zkušeností řady zemí velmi opatrné by však mělo být zavádění biosimilars. Některá z nich již byla dokonce stažena z trhu 24

a jelikož se jedná jen o léky podobné, nikoli shodné struktury, navíc biotechnologického původu, jistotu stran jejich účinnosti a zejména dlouhodobé toxicity bude možno získat až v odstupu mnoha let. Také nelze očekávat výraznější snížení nákladů, protože je nutné jejich bezpečnost založit na podobných studiích, jaké jsou obvyklé u léčiv originálních. Tím dochází k výraznému zvýšení nákladů spojených s jejich výrobou, i když ta je jinak poměrně levná. Náročné je však zajištění dlouhodobé stability buněčných kultur. Přestože EMA i FDA poněkud tápou ve svém vnímání pohledu na generickou a biotechnologickou substituci (ta první je již celkem přijímána, na druhou uvedenou je však nutno nahlížet velmi obezřetně), řada podobných organizací (např. švédská MPA Medical Product Agency) náhradu za biosimilars jednoznačně nedoporučuje s odůvodněním, že se nejedná o léky medicínsky srovnatelné, zato s odlišnou imunogenicitou. Automatická substituce biosimilars je podle dostupných informací dokonce ze zákona zakázána ve většině zemí, mezi nimi ve Francii, Norsku, Švédsku, Španělsku, Nizozemí, Finsku, Německu, Maďarsku nebo v sousedním Slovensku. Bude nutné zvolit spíše opatrnější přístup, než bezhlavě automaticky zavádět a převádět již léčené nemocné na biosimilars. Nejsou dostatečné údaje o jejich účinnosti a zejména budou nejméně 10 let chybět zkušenosti s dlouhodobou tolerancí. Navíc je třeba trvat na tom, že za aplikovaný lék je zodpovědný ošetřující lékař a nikoliv farmaceut nebo vedení nemocnice. Tvorba pozitivních listů nemusí být pro všechny nemocné optimální a je-li zdůvodněno podávání přesně specifikovaného léku, nemělo by na žádné úrovni dojít k jeho záměně. Rovněž volba nejnižší ceny je zcela nezodpovědná a ve svém důsledku může (a v klinické praxi jsme toho svědky) být ve svém důsledku mnohem nákladnější. MUDr. Tomáš Svoboda, Ph.D. KOC FN Plzeň e-mail: SVOBODA@fnplzen.cz