Léčba vedolizumabem u pa cientů s idiopatickými střevními záněty v České republice

Hereditárny angioedém ako príčina IBD: bolestí původní brucha práce doi: 10.14735/amgh201719 Léčba vedolizumabem u pa cientů s idiopatickými střevními záněty v České republice The use of vedolizumab for the treatment of inflam matory bowel disease patients in the Czech Republic P. Falt Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice a. s., Ostrava Lékařská fakulta OU v Ostravě Souhrn: Úvod: Vedolizumab je antiintegrinová protilátka selektivně blokující migraci lymfocytů do gastrointestinálního traktu (GIT). Od března 2016 je k dispozici v léčbě pa cientů s idiopatickými střevními záněty (IBD) v ČR. Metodika: Z Českého registru IBD pa cientů na bio logické terapii CREDIT byla získána a deskriptivně zpracována data pa cientů se zahájenou léčbou vedolizumabem. Výsledky: Soubor obsahuje 43 pa cientů, z toho 72 % s Crohnovou chorobou (CD), 26 % s ulcerózní kolitidou (UC) a 2 % s nespecifikovaným IBD. Celkem 74 % pa cientů s CD má zánětlivou formu choroby, 39 % perianální postižení a 29 % postižení orálních částí GIT; 82 % pa cientů s UC trpí extenzivní formou choroby. Indikací k léčbě vedolizumabem u pa cientů s CD byla v 97 % luminální choroba, ale ve 26 % také perianální postižení a v 7 % extraintestinální manifestace. Indikací k léčbě u pa cientů s UC bylo v 73 % selhání konvenční léčby a u 27 % byla uvedena záchran ná terapie. Kromě 16 % pa cientů s CD v remisi měli všichni pa cienti známky klinické aktivity. Léčba vedolizumabem byla vždy indikována po selhání anti-tnf-α bio logik (61 % ve 3. linii, 23 % ve 2. linii a 16 % ve 4. linii), důvodem selhání byla nejčastěji ztráta terapeutické odpovědi, primární neúčin nost a intolerance. Při zahájení léčby mělo 39 % pa cientů s CD a 73 % pa cientů s UC současnou léčbu kortikoidy. Závěr: V klinické praxi jsou k léčbě vedolizumabem indikováni pa cienti s luminální aktivitou IBD po selhání nebo intoleranci anti-tnf-α léčby. Klíčová slova: vedolizumab Crohnova choroba ulcerózní kolitida Sum mary: Background: Vedolizumab is a novel anti-integrin antibody that selectively blocks lymphocyte migration into the gastrointestinal tract (GIT). Since March 2016, vedolizumab has been used for the treatment of inflammatory bowel disease (IBD) patients in the Czech Republic. Methods: The Czech registry of IBD patients on biological therapy CREDIT provided data on patients who started vedolizumab treatment. Data were analyzed using descriptive statistical methods. Results: A total of 43 patients were included, 72% with Crohn s disease (CD), 26% with ulcerative colitis (UC), and 2% with unspecified IBD. Seventy-four per cent of CD patients suffered from inflammatory type of disease, 39% from anal, and 29% from upper GIT involvemen; 82% of UC patients had extensive colitis. In 97% of CD patients, vedolizumab treatment was indicated for luminal disease, in 26% for anal involvement, and in 7% for extraintestinal manifestation. In 73% of UC patients, treatment was started after failure of conventional therapy. In 27% of UC patients, rescue therapy was reported. Except for 16% of CD patients in remission, all patients showed signs of clinical activity. In all cases, vedolizumab was started after therapy with the biologic agent anti-tnf-α failed (61% as the third, 23% as the second, and 16% as the fourth line biologic). The reasons for failure were loss of response, primary non-response, and intolerance. In CD and UC patients, 39% and 73%, respectively, were on corticosteroids when they started vedolizumab therapy. Conclusion: In clinical practice in the Czech Republic, vedolizumab has been used for the treatment of IBD patients with luminal disease after failure of or intolerance to anti-tnf-α treatment. Key words: vedolizumab Crohn s disease ulcerative colitis Gastroent Hepatol 2017; 71(1): 19 23 19

Hereditárny Léčba vedolizumabem angioedém u ako pa cientů príčina s idiopatickými bolestí bruchastřevními záněty v České republice Úvod Vedolizumab je intravenózně podávaná humanizovaná monoklonální IgG1 protilátka proti lymfocytárnímu integrinu α4β7. Jeho blokádou dochází ke specifické inhibici extravazace lymfocytů v gastrointestinálním traktu (GIT) zprostředkované interakcí zmíněného integrinu s endoteliálním adresinem MAdCAM-1. Jeho účin nost byla prokázána v indukční i udržovací léčbě ulcerózní kolitidy (UC) a Crohnovy choroby (CD Crohn s disease), a to i v případech selhání předchozí anti-tnf-α léčby [1 5]. Selektivní účinek na trávicí trubici je spojen s příznivým bezpečnostním profilem prakticky srovnatelným s placebem [6,7]. Vedolizumab je v ČR k dispozici od března 2016. Vzhledem k tomu, že zatím nebyla schválena úhrada plátců zdravotní péče, probíhá léčba v režimu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/ 1997 Sb. Cílem naší práce bylo zhodnocení aktuálního použití vedolizumabu v léčbě pa cientů s idiopatickými střevními záněty (IBD inflammatory bowel diseases) v ČR. Metodika Data byla získána z databáze Českého registru IBD pa cientů na bio logické terapii CREDIT. Zařazeni byli pa cienti se zahájenou léčbou vedolizumabem a zadaní do registru do prosince 2016. Všichni pacienti byli léčeni standard ním režimem s podáním 300 mg vedolizumabu intravenózně 0., 2. a 6. týden v indukci a s podáním 300 mg každých 8 týdnů v udržovací léčbě. Zástupci jednotlivých center bio logické léčby byli požádáni o souhlas s použitím zadaných dat. Institutem bio statistiky a analýz v Brně byla deskriptivně zpracována základní demografická data, fenotyp chorob dle Montrealské klasifikace, indikace k léčbě vedolizumabem a její délka, důvody selhání předchozí léčby, klinická aktivita a konkomitantní terapie. Výsledky K prosinci 2016 bylo v databázi CREDIT zaregistrováno celkem 43 pa cientů se zahájenou léčbou vedolizumabem, Věk v době diagnózy 3 13 84 A1: 16 let (n = 4) A2: 17 40 let (n = 26) A3: > 40 let (n = 1) 7 5 3 1 29,0 ileum (n = 9) 22,6 tlusté střevo (n = 7) Lokalizace nemoci 58,1 ileokolická lokalizace (n = 18) 29,0 proximální lokalizace (n = 9) 38,7 perianální choroba (n = 12) 8 74,2 zánětlivá (n = 23) Chování nemoci 43,0 stenozující (n = 14) 18,4 perforující (n = 6) Obr. 1. Crohnova choroba Montrealská klasifikace. Fig. 1. Crohn s disease Montreal classification. 10 8 Indikace k zahájení biologické léčby 96,8 luminální onemocnění (n = 30) 25,8 perianální choroba (n = 8) 6,5 extraintestinální manifestace (n = 2) Aktivita onemocnění dle Harvey-Bradshawova (HB) indexu (n = 31) Aktivita Počet pacientů (%) remise (HB < 5) 5 (16 %) mírná (HB 5 7) 10 (32 %) střední (HB 8 16) 16 (52 %) vysoká (HB > 16) 0 Obr. 2. Crohnova choroba indikace k zahájení léčby vedolizumabem a klinická aktivita. Fig. 2. Crohn s disease indications for starting vedolizumab treatment and clinical activity. 20 Gastroent Hepatol 2017; 71(1): 19 23

Léčba vedolizumabem u pa cientů s Hereditárny idiopatickými angioedém střevními ako záněty príčina v České bolestí republice brucha Indikace k zahájení biologické léčby 10 8 72,7 konvenční záchranná terapie (n = 8) 27,3 záchranná terapie (n = 3) 18,2 jiná (n = 2) Aktivita onemocnění dle Mayo skóre (MS) (n = 11) Aktivita Počet pacientů (%) remise (MS 0 2) 0 mírná (MS 3 5) 4 (36 %) střední (MS 6 8) 0 vysoká (MS 9 12) 6 (55 %) Obr. 3. Ulcerózní kolitida indikace k zahájení léčby vedolizumabem a klinická aktivita. Fig. 3. Ulcerative colitis indications for starting vedolizumab treatment and clinical activity. 72 % pa cientů je mužského a 28 % ženského pohlaví. Průměrný věk pa cientů v době zahájení první bio logické léčby byl 36,5 ± 13,4 let. Celkem 72 % (31) pa cientů trpí CD, 26 % (11) UC a 2 % (1) nespecifikovaným IBD. Průměrná délka léčby vedolizumabem v době zpracování byla 4,9 ± 2,9 měsíců. Ze 31 pa cientů s CD byla většina pa cientů (84 %) dia gnostikována mezi 17. a 40. rokem života (Montreal A2). Více než polovina pa cientů (58 %) má uvedenu ileokolickou (L3), 29 % ileální (L1) a 23 % kolickou (L2) lokalizaci choroby. U 39 % je současně přítomno perianální postižení (p) a u 29 % je uvedeno postižení orálních částí GIT (L4). Většina pa cientů (74 %) má uvedenu zánětlivou (B1), 43 % stenozující (B2) a 18 % perforující formu choroby (obr. 1). Z 11 pa cientů s UC měla většina pa cientů (82 %) extenzivní formu choroby (Montreal E3), 1 pa cient měl levostran nou formu (E2) a pouze 1 pa cient ulcerózní proktitidu (E1). Téměř u všech nemocných s CD (97 %) bylo indikací k zahájení léčby vedolizumabem luminální onemocnění. U 26 % pa cientů byla jako důvod k zahájení léčby uvedena také perianální choroba a u 7 % extraintestinální manifestace. Dle Harvey-Bradshawova indexu byla polovina pa cientů (52 %) zařazena do skupiny se střední aktivitou, 32 % do skupiny s mírnou aktivitou a 16 % pa cientů bylo v remisi. Žádný Crohnova choroba (n = 31) Léčba Počet pacientů (%) mesalazin 6 (19 %) azathioprin 7 (23 %) kortikoidy 12 (39 %) antibiotika 3 (10 %) metotrexát 5 (16 %) jiné 8 (26 %) Obr. 4. Crohnova choroba a ulcerózní kolitida konkomitantní léčba v době zahájení léčby vedolizumabem. Fig. 4. Crohn s disease and ulcerative colitis concomitant therapy at the start of vedolizumab treatment. Diskuze Vedolizumab je monoklonální antiintegrinová protilátka selektivně inhibující extravazaci lymfocytů v GIT. Jeho zavedení do klinické praxe představuje významný pokrok v léčbě pa cientů s IBD. Klíčovým aspektem je jeho přípa cient nespadal do skupiny s vysokou aktivitou (obr. 2). U pa cientů s UC bylo u 73 % důvodem léčby vedolizumabem selhání konvenční léčby a u 27 % byla uvedena záchran ná terapie. Dle Mayo skóre byla polovina pa cientů (55 %) zařazena do skupiny s vysokou aktivitou a 36 % do skupiny s mírnou aktivitou. Jeden pa cient neměl údaje o aktivitě vyplněny, žádný nespadal do skupiny v remisi nebo se střední aktivitou (obr. 3). U největší proporce pa cientů s CD i UC (61 %) byla léčba vedolizumabem indikována ve 3. linii, u 23 % ve 2. linii a u 16 % dokonce ve 4. linii bio logické léčby. Důvodem ukončení předchozí anti-tnf-α léčby byla u pa cientů s CD nejčastěji ztráta terapeutické odpovědi (14 z 31), dále primární neúčinnost (6 z 31) a nežádoucí účinky léčby Ulcerózní kolitida (n = 11) Léčba Počet pacientů (%) mesalazin 10 (91 %) azathioprin 1 (9 %) kortikoidy 8 (73 %) antibiotika 1 (9 %) metotrexát 1 (9 %) jiné 1 (9 %) (7 z 31). U pa cientů s UC byla nejčastějším důvodem primární neúčin nost (5 z 11), dále ztráta terapeutické odpovědi (4 z 11) a nežádoucí účinky léčby (2 z 11). Při zahájení léčby vedolizumabem mělo 39 % pa cientů s CD současnou systémovou kortikoterapii a 39 % pa cientů imunosupresivní léčbu. Většina pa cientů s UC měla současnou léčbu mesalazinem (91 %) a systémovými kortikoidy (73 %). Pouze 18 % pa cientů bylo současně léčeno imunosupresí (obr. 4). Gastroent Hepatol 2017; 71(1): 19 23 21

Hereditárny Léčba vedolizumabem angioedém u ako pa cientů príčina s idiopatickými bolestí bruchastřevními záněty v České republice bem. Průměrný věk v době zahájení první (tedy anti-tnf-α) biologické léčby (36,5 ± 13,4 let) a poměr pa cientů s UC a CD (72 vs. 26 %) odpovídá populaci pa cientů indikovaných k anti-tnf-α [10]. Pro převahu mužů nemáme jasné vysvětlení, může souviset s relativně malou velikostí souboru. Data vycházející z Montrealské klasifikace ukazují vysoký podíl (74 %) zánětlivých forem CD, relativně vysoký je výskyt pa cientů s perianální chorobou a postižením orálních částí GIT. Většina pa cientů s UC má extenzivní formu choroby. Indikací k léčbě vedolizumabem byla téměř u všech pa cientů (97 %) s CD luminální choroba. Většina pa cientů (84 %) aktuálně vykazovala střední a nízkou aktivitou, 16 % bylo dokonce v klinické remisi. Stav si lze vysvětlit konkomitantní kortikoterapií u části pa cientů (39 %), pa cienti s CD jsou navíc čím dál častěji indikováni pro nepříznivý průběh choroby než z důvodu aktuální klinické aktivity. Většina pa cientů (73 %) s UC byla indikována pro selhání konvenční léčby, u 27 % pa cientů byla uvedena zá chran ná terapie. Pravděpodobně se ale nejedná o pravou záchran nou terapii akutní těžké kolitidy refrakterní na intravenózní kortikoterapii, u které je doporučovaným postupem léčba infliximabem nebo cyklosporinem A. Asi polovina pa cientů s UC měla vysokou aktivitu choroby (55 %), nízká aktivita ostatních pa cientů může souviset s vysokou proporcí konkomitantní kortikoterapie (73 %). Všichni pa cienti na léčbě vedolizumabem mají anamnézu anti-tnf-α léčby, vedolizumab je nejčastěji ve 3. (61 %) a 2. linii (23 %). Podle očekávání byly hlavními důvody přerušení anti-tnf-α léčby ztráta terapeutické účin nosti, primární neúčin nost a nežádoucí účinky. Naše práce uvádí první soubor pa cientů s IBD léčených vedolizumabem v klinické praxi v ČR. Vzhledem k souběžné dostupnosti vedolislušnost k jiné třídě bio logické terapie s odlišným mechanizmem účinku než zavedená blokáda TNF-α. Z dlouhodobého pohledu je totiž hlavní limitací anti-tnf-α bio logik častá ztráta terapeutické odpovědi a riziko nežádoucích účinků, které často vedou k přerušení léčby [8]. Účin nost vedolizumabu byla prokázána v indukční i udržovací léčbě UC a CD, a to u pa cientů naivních i po selhání anti-tnf-α bio logik. Jeho selektivita je navíc spojena s velmi příznivým bezpečnostním profilem. Bohužel v ČR zatím nebyla schválena úhrada plátců zdravotní péče, a léčba tak probíhá pouze v režimu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/ 1997 Sb. Proto je v současné době léčba vedolizumabem v klinické praxi zvažována prakticky pouze u pa cientů s CD s komplikovaným průběhem nebo s chronicky refrakterní UC po ztrátě terapeutické odpovědi nebo intoleranci anti-tnf-α bio logik. V případě primární neúčin nosti 1. linie anti-tnf-α je zatím upřednostňována záměna za jinou anti-tnf-α protilátku ( switch ). Dle mého názoru lze použití vedolizumabu i v současné době zvážit u bionaivních pa cientů se zvýšeným rizikem infekčních a jiných specifických komplikací anti-tnf-α léčby (např. vyšší věk, malnutrice, kombinovaná imunosuprese, latentní tuberkulóza, infekce virem hepatitidy B, anamnéza nádorového onemocnění, srdeční selhání, demyelinizační a autoimunitní choroby). Vzhledem k pomalejšímu nástupu účinku není vedolizumab vhodný k záchran né léčbě kortikorefrakterní akutní těžké UC a kortikorefrakterní CD s vysokou aktivitou. Otazná je také účin nost u pa cientů s perianálním postižením a extraintestinálními manifestacemi, diskutován je ale možný vliv na průběh primární sklerozující cholangitidy a extraintestinálních manifestací asociovaných s luminální aktivitou choroby [9]. Náš soubor obsahuje 43 pa cientů se zahájenou léčbou vedolizuma zumabu a spuštění registru CREDIT se jedná o prospektivní sledování. Limitací souboru je jeho malá velikost (zejména u pa cientů s UC) a krátkodobé sledování v maximální délce 9 měsíců. Zatím zcela chybí informace o efektivitě a bezpečnosti vedolizumabu a jeho vlivu na konkomitantní kortikoterapii. Podle registru IBD pa cientů CREDIT je v ČR k prosinci 2016 vedolizumabem léčeno 43 pa cientů. Indikací k léčbě byla u většiny pa cientů luminální aktivita choroby a selhání nebo intolerance anti-tnf-α bio logik. Významná část pa cientů byla v době zahájení léčby na systémové kortikoterapii. Žádoucí je další prospektivní sledování pa cientů a data o dlouhodobé účin nosti a bezpečnosti vedolizumabu v klinické praxi. Literatura 1. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013; 369(8): 699 710. doi: 10.1056/ NEJMoa1215734. 2. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn s disease. N Engl J Med 2013; 369(8): 711 721. doi: 10.1056/ NEJMoa1215739. 3. Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Ef fects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology 2014; 147(3): 618 627. doi: 10.1053/ j.gastro. 2014.05.008. 4. Lukas M. Vedolizumab v léčbě ulcerózní kolitidy. Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 29 32. doi: 10.14735/ amgh201529. 5. Lukas M. Vedolizumab v léčbě Crohnovy choroby. Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 146 150. doi: 10.14735/ amgh2015 146. 6. Colombel JF, Sands BE, Rutgeerts P et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn s disease. Gut 2016. In pres s. doi: 10.1136/ gutjnl-2015-311079. 7. Bortlík M. Vedolizumab nová anti -integrinová protilátka s vysokou gastrointestinální selektivitou. Gastroent Hepatol 2014; 68(6): 481 484. doi: 10.14735/ amgh2014481. 8. Schnitzler F, Fidder H, Fer rante M et al. Long-term outcome of treatment with infliximab in 614 patients with Crohn s 22 Gastroent Hepatol 2017; 71(1): 19 23

Léčba vedolizumabem u pa cientů s Hereditárny idiopatickými angioedém střevními ako záněty príčina v České bolestí republice brucha disease: results from a single-centre cohort. Gut 2009; 58(4): 492 500. doi: 10.1136/ gut.2008.155812. 9. Bryant RV, Sandborn WJ, Travis SP. Introduc ing vedolizumab to clinical practice: who, when, and how? J Crohns Colitis 2015; 9(4): 356 366. doi: 10.1093/ ecco-jcc/ jjv033. 10. Kolar M, Duricova D, Bortlík M et al. Biosimilar infliximab in anti-tnf-naïve IBD patients 1-year clinical fol low-up. Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 514 522. doi: 10.14735/ amgh2016514. Za zpracování dat děkuji Mgr. Michaele Jelínkové (Institut bio statiky a analýz, Brno) a za poskytnutí dat zástupcům jednotlivých center pro bio logickou léčbu IBD MU Dr. Tomáš Douda, Ph.D. (FN Hradec Králové), doc. MU Dr. Pavel Drastich, Ph.D. (IKEM, Praha), MU Dr. Martin Bortlík, Ph.D. (ISCARE, Praha), MU Dr. Marie Tomanová (Nemocnice Jihlava), MU Dr. Lenka Nedbalová (Krajská nemocnice Liberec), MU Dr. Michal Konečný, Ph.D. (FN Olomouc), MU Dr. František Pešek (FN Plzeň), MU Dr. Přemysl Falt, Ph.D. (Vítkovická nemocnice, Ostrava). Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy. The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE uniform requirements for biomedical papers. Doručeno/ Submitted: 6. 1. 2017 Přijato/ Accepted: 17. 1. 2017 MU Dr. Přemysl Falt, Ph.D. Centrum péče o zažívací trakt Vítkovická nemocnice a. s. Zálužanského 1192/ 15 703 84 Ostrava faltprem@centrum.cz Gastroent Hepatol 2017; 71(1): 19 23 23