Diagnostické a léčebné postupy u nemocných s maligními lymfomy II

Diagnostické a léčebné postupy u nemocných s maligními lymfomy II David Belada, Marek Trněný a kolektiv autorů Kooperativní lymfomové skupiny Praha, září 2007 třetí, doplněné a přepracované vydání. 1

Editoři: MUDr. David Belada, II. interní klinika, oddělení klinické hematologie FN a LF UK Hradec Králové Doc. MUDr. Marek Trněný CSc., I. interní klinika VFN Praha Spoluautoři: MUDr. Andrea Janíková, Interní hematoonkologická klinika FN Brno Doc. MUDr. Tomáš Kozák, Ph.D., MBA, Oddělení klinické hematologie FN Královské Vinohrady MUDr.Zdeněk Král, CSc., Interní hematoonkologická klinika FN Brno MUDr. Kateřina Kubáčková, Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol MUDr. Jana Marková, Oddělení klinické hematologie FN Královské Vinohrady Prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc, Interní hematoonkologická klinika FN Brno MUDr. Tomáš Papajík, CSc.Hematoonkologická klinika FN Olomouc MUDr.Vít Procházka, Hematoonkologická klinika FN Olomouc MUDr. Robert Pytlík, I. interní klinika VFN Praha MUDr.Lukáš Smolej, II. interní klinika, oddělení klinické hematologie FN a LF UK Hradec Králové Doc. MUDr. Miroslav Tomíška, CSc., Interní hematoonkologická klinika FN Brno MUDr. Ingrid Vášová, Interní hematoonkologická klinika FN Brno Doc. MUDr. Pavel Žák, PhD., II. interní klinika, oddělení klinické hematologie FN a LF UK Hradec Králové Spoluautoři pediatrických témat: MUDr. Hana Bučková, Ph.D., Kožní odd. I. Dětské kliniky FNsP Brno MUDr. Yahia Jabali, Dětská klinika, Nemocnice České Budějovice, a.s. MUDr. Edita Kabíčková, Klinika dětské hematologie a onkologie, FN Motol Prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D., Klinika dětské onkologie, FN Brno Diagnostické a léčebné postupy uvedené v této publikaci jsou příkladem, jak lze u nemocných postupovat. Autoři však nenesou odpovědnost za volbu konkrétního postupu u konkrétního nemocného. Za ten je plně zodpovědný ošetřující lékař. Platí to plně i pro dávkování jednotlivých léků. Diagnostické a léčebné postupy jsou také umístěny na stránkách Kooperativní lymfomové skupiny www.lymphoma.cz, kde může probíhat i jejich aktualizace. Tato publikace vznikla s podporou grantu IGA MZ ČR NR/9453-3 a byla vytištěna za laskavého přispění společnosti Roche s.r.o. Vydavatel: HK CREDIT s.r.o., Škroupova 441, 500 02, Hradec Králové, 2007 ISBN: 978-80-86780-35-1 2

OBSAH I. ÚVOD... 7 I.1 STAGING LYMFOMŮ... 8 I.1.1 Stanovení klinického stádia: Ann-Arbor klasifikace... 9 I.1.2 Hodnocení celkového stavu WHO klasifikace, Karnofsky... 10 I.1.3 Stanovení klinického stádia lymfomů GIT revidovaná Blackledge klasifikace... 10 I.1.4 Klasifikace léčebné odpovědi... 11 I.2 STANOVENÍ RIZIKA - PROGNOSTICKÉ FAKTORY... 16 I.2.1 Prognostické faktory pro agresivní lymfomy... 16 I.2.1.1 AA IPI (Age adjusted International Prognostic Index - věkově upravený pro pacienty < 60 let)... 16 I.2.1.2 IPI klasické (věkově neupravené, bez ohledu na věk)... 16 I.2.2 Prognostické faktory pro indolentní lymfomy... 16 I.2.2.1 FLIPI Follicular Lymphoma International Prognostic Index... 16 I.2.2.2 GELF kriteria (kriteria velké nádorové masy vyžadující zahájení léčby)... 17 I.2.2.3 Rizikové faktory pro lokalizovaná stádia (I, II) indolentních lymfomů... 17 I.2.3 Prognostické faktory pro vysoce agresivní lymfomy... 17 I.2.3.1 Lymfoblastová leukémie/lymfom: T nebo B-ALL/LBL... 17 I.2.3.2 Burkittův a Burkitt-like lymfomy... 17 I.2.4 Prognostické faktory pro Hodgkinův lymfom... 18 I.2.4.1 Rizikové faktory Hodgkinova lymfomu, podle německé studijní skupiny Hodgkinova lymfomu (German Hodgkin Study Group - GHSG)... 18 I.2.4.2 IPS - International Prognostic System pro pokročilá stadia Hodgkinova lymfomu... 18 I.3 HISTOLOGICKÁ KLASIFIKACE LYMFOIDNÍCH MALIGNIT... 19 I.3.1 WHO klasifikace lymfoidních malignit... 19 II. NODÁLNÍ FORMY INDOLENTNÍCH LYMFOMŮ... 20 II.1 KLINICKÉ STÁDIUM I A II LÉČBA 1. LINIE... 21 II.1.1 Klinické stádium I a II s nízkým rizikem... 21 II.1.2 Klinické stádium I a II s vyšším rizikem... 21 II.2 KLINICKÉ STÁDIUM II (VYSOKÉ RIZIKO*) IV, LÉČBA 1. LINIE... 22 II.3 LÉČBA RELAPSŮ INDOLENTNÍCH LYMFOMŮ... 23 II.4 AKTUÁLNĚ PROBÍHAJÍCÍ A PŘIPRAVOVANÉ STUDIE PRO NEMOCNÉ S INDOLENTNÍMI LYMFOMY 24 II.4.1 Klinické studie pro nemocné s FL v 1.linii léčby... 24 II.4.2 Klinické studie pro nemocné s relapsem FL... 24 III. AGRESIVNÍ LYMFOMY... 25 III.1 DIFÚZNÍ B-VELKOBUNĚČNÝ LYMFOM - LÉČBA 1.LINIE... 26 III.1.1 Pacienti >18 let, stadium I, bez bulky disease nízké riziko (AA IPI u pacientů <60 let: 0, IPI u pacientů >60 let: 0-1)... 26 III.1.2 Pacienti >18 let, středně nízké riziko (AA IPI <60 let: 0-1, IPI >60 let: 2-3)... 26 III.1.2.1 Pacienti 18-65 let, středně vysoké a vysoké riziko (AA IPI<60 let: 2-3)... 26 III.1.2.2 Pacienti >65 let, středně vysoké a vysoké riziko (IPI>60 let: 4-5)... 26 III.2 LÉČBA RELAPSŮ NEMOCNÝCH S DLBCL... 27 III.2.1 Léčba relapsů nemocných s DLBCL u nemocných mladších 65 let... 27 III.2.2 Léčba relapsů nemocných s DLBCL 65 let věku... 27 III.3 AKTUÁLNĚ PROBÍHAJÍCÍ A PŘIPRAVOVANÉ STUDIE PRO NEMOCNÉ S DLBCL... 27 III.3.1 Klinické studie pro 1.linii léčby nemocných s DLBCL... 27 III.3.2 Klinické studie pro nemocné s relapsem DLBCL... 27 III.4 PERIFERNÍ T LYMFOMY PERIFERNÍ T LYMFOM BLÍŽE NEURČENÝ (PTCL), ANAPLASTICKÝ VELKOBUNĚČNÝ LYMFOM (ALCL)... 28 III.4.1 Léčba 1.linie u nemocných s prognosticky nepříznivým histologickým podtypem (PTL, ALCL ALK negativní a další) < 60-65 let... 29 III.4.2 Léčba 1.linie u nemocných s prognosticky nepříznivým histologickým podtypem (PTL, ALCL ALK negativní a další) > 60-65 let... 29 III.4.3 Léčba 1.linie u nemocných s prognosticky příznivým histologickým podtypem (ALCL ALK pozitivní) nezávisle na věku... 29 3

III.4.4 Léčba relapsu u nemocných s prognosticky nepříznivým histologickým podtypem (PTL, ALCL ALK negativní) < 60-65 let... 30 III.4.5 Léčba relapsu u nemocných s prognosticky příznívým histologickým podtypem (ALCL ALK pozitivní) < 60-65 let... 30 III.4.6 Léčba relapsu u nemocných > 60-65 let... 30 III.4.7 Aktuálně probíhající a připravované studie pro nemocné s T-NHL... 30 III.4.7.1 Studie pro nemocné v 1.linii (PTL, AILT, ALCL)... 30 IV. LYMFOM Z PLÁŠŤOVÝCH BUNĚK MANTLE CELL LYMPHOMA (MCL)... 31 IV.1 MCL - LÉČBA 1. LINIE... 31 IV.1.1 MCL - léčba 1. linie - nemocní 65 let... 31 IV.1.2 MCL - léčba 1. linie nemocní > 65 let... 31 IV.2 MCL - LÉČBA RELAPSU ONEMOCNĚNÍ... 31 IV.2.1 MCL -léčba relapsu onemocnění u nemocných 65 let + záchranná léčba při nedosažení remise po léčbě 1. linie... 31 IV.2.2 MCL - léčba relapsu onemocnění u nemocných >65 let + záchranná léčba při nedosažení remise po léčbě 1. linie... 32 IV.3 PROBÍHAJÍCÍ STUDIE PRO NEMOCNÉ S LYMFOMY Z PLÁŠŤOVÝCH BUNĚK... 32 V. VYSOCE AGRESIVNÍ LYMFOMY... 33 V.1 PREKURZOROVÝ B A T-LYMFOBLASTICKÝ LYMFOM/LEUKÉMIE... 33 V.2 BURKITTŮV LYMFOM... 33 V.2.1 Burkittův lymfom - léčba nemocných <65 let s nízkým a vysokým rizikem... 34 V.2.2 Burkittův lymfom -léčba nemocných >65 let s vysokým rizikem... 35 V.3 LÉČBA NEMOCNÝCH S RELAPSEM BURKITTOVA A LYMFOBLASTOVÉHO LYMFOMU... 35 VI. PRIMÁRNÍ EXTRANODÁLNÍ LYMFOMY... 36 VI.1 PRIMÁRNÍ LYMFOMY GIT... 37 VI.1.1 Indolentní lymfomy GIT (MALT typu):... 37 VI.1.2 Agresivní lymfomy GIT (DLBCL, MCL, PTCL):... 38 VI.2 PRIMÁRNÍ LYMFOMY CNS... 38 VI.3 PRIMÁRNÍ LYMFOMY WALDEYEROVA MÍZNÍHO OKRUHU... 41 VI.4 PRIMÁRNÍ LYMFOMY VEDLEJŠÍCH NOSNÍCH DUTIN... 41 VI.4.1 Periferní T/NK nazální lymfom... 41 VI.5 PRIMÁRNÍ TESTIKULÁRNÍ LYMFOMY... 41 VI.6 PRIMÁRNÍ LYMFOMY OKA... 41 VI.7 PRIMÁRNÍ LYMFOMY ORBITY A OČNÍCH ADNEX... 42 VI.8 PRIMÁRNÍ LYMFOMY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY... 42 VI.9 PRIMÁRNÍ NAZÁLNÍ LYMFOMY... 42 VI.10 MYCOSIS FUNGOIDES A SÉZARYHO SYNDROM... 43 VI.11 PRIMÁRNÍ KOŽNÍ LYMFOMY... 47 VI.11.1 Primární kožní velkobuněčný B lymfom (PCLBCL)... 47 VI.11.2 Primární kožní velkobuněčný B lymfom, leg type (PCLBCL leg type)... 47 VI.11.3 Primární kožní B lymfom z buněk marginální zóny (PCMZL)... 48 VI.11.4 Primární kožní lymfom folikulárního centra (PCFCL)... 49 VII. HODGKINŮV LYMFOM... 49 VII.1 HODGKINŮV LYMFOM KLASIFIKACE... 49 VII.1.1 Hodgkinův lymfom s lymfocytární predominancí (LPHD)... 49 VII.1.2 Klasický Hodgkinův lymfom: histologické subtypy... 49 VII.2 HODGKINŮV LYMFOM - STAGING... 50 VII.3 HODGKINŮV LYMFOM - RIZIKOVÉ FAKTORY (PODLE GERMAN HODGKIN STUDY GROUP)... 50 VII.4 HODGKINŮV LYMFOM LÉČBA... 51 VII.4.1 Hodgkinův lymfom primární léčba... 51 VII.4.1.1 Počáteční stádia: stádium I, II bez rizikových faktorů... 51 VII.4.1.2 Intermediární stádia: stádium IA, IB, IIA a stádium IIB jen s rizikovými faktory c,d (vysoká FW, postižení 3 regionů uzlin)... 51 VII.4.1.3 Pokročilá stádia: stádia III, IV a stádium IIB s rizikovými faktory a,b (velkým mediastinálním tumorem MMT a/nebo s extranodálním postižením E).... 51 VII.4.2 Hodgkinův lymfom léčba relapsů onemocnění... 53 4

VII.5 SLEDOVÁNÍ DLOUHODOBÝCH NÁSLEDKŮ PO LÉČBĚ HODGKINOVA LYMFOMU... 54 VIII. POSTAVENÍ TRANSPLANTACÍ V LÉČBĚ LYMFOMŮ... 55 VIII.1 AUTOLOGNÍ TRANSPLANTACE V LÉČBĚ LYMFOMŮ... 55 VIII.2 ALOGENNÍ TRANSPLANTACE V LÉČBĚ LYMFOMŮ... 55 IX. DIAGNOSTICKÉ A LÉČEBNÉ POSTUPY U DĚTÍ A DOSPÍVAJÍCÍCH S MALIGNÍMI LYMFOMY... 57 IX.1 NEHODGKINOVY LYMFOMY U DĚTÍ A DOSPÍVAJÍCÍCH... 57 IX.1.1 Vyšetření před zahájením léčby... 57 IX.1.2 Stanovení klinického stadia viz tab.1... 57 IX.1.3 Prekurzorový T- a B- lymfoblastický lymfom... 58 IX.1.4 Difuzní -velkobuněčný lymfom, lymfomy Burkittova typu a primární mediastinální lymfom... 59 IX.1.5 Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL)... 61 IX.2 VZÁCNÉ FORMY NHL U DĚTÍ... 61 IX.2.1 Kožní NHL u dětí... 61 IX.2.2 Folikulární lymfom u dětí... 62 IX.2.3 Periferní T-buněčné lymfomy u dětí... 62 IX.2.4 Primární lymfomy CNS (PCNSL) u dětí... 62 IX.3 HODGKINŮV LYMFOM U DĚTÍ... 63 IX.3.1 Hodgkinův lymfom léčba dětí s nízkým rizikem (klinické stadium IA, IIA, non-bulky) 64 IX.3.2 Hodgkinův lymfom léčba dětí se středním rizikem (klinická stadia IB, IIB, IA bulky, IIA bulky, IIAE, IIIA, IIIAE, IIIAS, IIIAE+S, u COG protokolů i stadium IVA, u německých studií je IVA hodnoceno jako vysoké riziko)... 65 IX.3.3 Hodgkinův lymfom léčba dětí s vysokým rizikem... 66 IX.3.4 Hodgkinův lymfom léčba dětí s Hodgkinovým lymfomem s lymfocytární predominancí... 67 IX.3.5 Hodgkinův lymfom léčba relapsů onemocnění u dětí... 67 IX.3.6 Kardioprotekce u dětí s Hodgkinovým lymfomem... 67 IX.3.7 Perspektivy v oblasti léčby lymfomů dětí... 67 X. LÉČEBNÉ REŽIMY... 68 X.1 STANDARDNÍ CHEMOTERAPIE... 68 X.2 ZÁCHRANNÉ (SALVAGE) REŽIMY A MOBILIZAČNÍ REŽIMY... 70 X.3 REŽIMY PRO VYSOCE AGRESIVNÍ LYMFOMY... 72 X.4 PŘÍPRAVNÉ REŽIMY PRO TRANSPLANTACE... 75 X.5 REŽIMY PRO CNS LYMFOMY... 76 X.6 VYBRANÁ SCHÉMATA CHEMOTERAPIE PRO DĚTI A DOSPÍVAJÍCÍ... 77 XI. PROBÍHAJÍCÍ A PŘIPRAVOVANÉ STUDIE PRO NEMOCNÉ S LYMFOMY... 78 XI.1 STUDIE PRO NEMOCNÉ S INDOLENTNÍMI LYMFOMY... 78 XI.1.1 Rituximab vs. Watch & Wait studie... 78 XI.1.2 RiCHOP studie... 78 XI.1.3 MUNIN studie... 78 XI.1.4 Biogen IDEC 114 NH 301 studie... 78 XI.1.5 6866138-LYM-3001 studie... 78 XI.1.6 APO 3583g studie... 79 XI.1.7 Genmab Hx-CD20-405... 79 XI.2 STUDIE PRO NEMOCNÉ S AGRESIVNÍMI LYMFOMY... 79 XI.2.1 PET- RIMCEB studie... 79 XI.2.2 NHL-13 studie... 80 XI.2.3 MAIN studie... 80 XI.2.4 PRELUDE studie... 80 XI.2.5 CORAL studie... 80 XI.2.6 SeaGen studie... 80 XI.2.7 ACT studie... 81 XI.2.8 ACT 2 studie... 81 XI.2.9 MCL elderly studie... 81 XII. KONTAKTNÍ ADRESY... 82 5

XII.1 DATACENTRUM KOOPERATIVNÍ LYMFOMOVÉ SKUPINY:... 82 XII.2 CENTRA INTENZIVNÍ HEMATOLOGICKÉ PÉČE (CIHP) PRO DOSPĚLÉ:... 82 XII.3 KOMPLEXNÍ ONKOLOGICKÁ CENTRA (KOC), KTERÁ SPOLUPRACUJÍ S KLS:... 84 XII.4 CENTRA POSKYTUJÍCÍ KOMPLEXNÍ PÉČI VČETNĚ TRANSPLANTAČNÍ DĚTEM A DOSPÍVAJÍCÍM: 85 XII.5 DALŠÍ CENTRA PÉČE O DĚTI A DOSPÍVAJÍCÍ V RÁMCI KRAJSKÝCH, EVENT. FAKULTNÍCH NEMOCNIC... 85 XIII. REFERENČNÍ PRACOVIŠTĚ PATOLOGIE... 86 6

I. Úvod Vážení kolegové, fakt, že během dvou let od vydání druhé verze diagnostických a léčebných postupů pro nemocné s lymfomy bylo připraveno třetí, přepracované vydání, svědčí o rychlosti změn, které se odehrávají na poli lymfomů. Tato skupina nádorů je charakterizována neustále vzrůstající incidencí. V České republice je každých šest hodin diagnostikován nový případ lymfomu. Vzhledem k narůstajícím možnostem léčby se daří stále více nemocných zachránit a v posledních dvou letech jsme byli například poprvé svědky toho, že úvodní léčba folikulárního lymfomu (rituximab + chemoterapie) zlepšila nejen dobu do progrese, ale také celkové přežití nemocných. Rozšiřující se poznatky o biologii lymfomů, nové možnosti diagnostické i terapeutické kladou na každého z nás nemalý úkol nabídnout nemocným optimální léčbu odpovídající jejich konkrétní situaci. Předkládaná doporučení nemohou než být jen stručným výsekem těch nejčastěji používaných postupů pro jednotlivé typy lymfomů, ale kladou důraz i na možnost nabídnout nemocným, kteří se na nás obracejí, účast v klinických studiích. Základem úspěšné léčby je vždy úzká spolupráce s řadou dalších kolegů, ať to jsou patologové, pracovníci diagnostických oddělení nebo kolegové z dalších klinických pracovišť, zejména z center intenzivní hematologické péče. Je naším přáním, aby toto vydání sloužilo jako základ k úspěšné léčbě a vyléčení řady nemocných. Marek Trněný 7

I.1 Staging lymfomů Vstupní vyšetření: Stanovení diagnózy: na podkladě imuno-histologického vyšetření uzliny či tkáně. K upřesnění diagnózy je kromě rutinního morfologického vyšetření nutná imunohistochemická a v některých případech i molekulárně genetická diagnostika preferujeme excizi uzliny nebo její části před tenkojehlovou biopsií, která je pro definitivní stanovení diagnózy ve většině případů nedostatečná (lze ji připustit jen v případě nemožnosti odebrat histologický vzorek excizí např.z důvodů rizika časového prodlení nebo při celkově špatném stavu nemocného, který neumožňuje histologický odběr) zařazení do aktuálně používaného klasifikačního systému (WHO 2001) odečtení histologie dvěma nezávislými patology CAVE v případě agresivních lymfomů možno zahájit léčbu i bez aktuální znalosti druhého čtení (které v některých případech může trvat i několik týdnů), a eventuálně poté léčbu upravit dle výsledku druhého čtení od 2. cyklu hrozí nebezpečí z prodlení. Soubor základních vyšetření: anamnéza se zaměřením na B symptomy stačí 1 z těchto symptomů noční poty, teploty neinfekčního původu >38 C, váhový úbytek >10 % tělesné hmotnosti za posledních 6 měsíců základní fyzikální vyšetření celkový stav (performance status dle stupnice WHO) podrobné vyšetření periferních lymfatických uzlin se zaznamenáním jejich rozměrů velikost jater a sleziny laboratorní vyšetření: sedimentace erytrocytů krevní obraz s manuálním diferenciálním rozpočtem leukocytů základní biochemické vyšetření: urea, kreatinin, kyselina močová, minerály včetně kalcia a fosforu, glykémie, bilirubin, ALT, AST, GMT, LDH, ALP, celková bílkovina, albumin, CRP imunoelektorforéza bílkovin séra, kvantitativní stanovení hladiny imunoglobulinů beta-2-mikroglobulin sérologické vyšetření: anti-hav, anti-hcv, HBsAg, anti-hiv 1, 2 (se souhlasem nemocného) vyšetření kostní dřeně: trepanobiopsie s odběrem materiálu na cytologické i histologické vyšetření (vzorek o minimální délce 20 mm) zobrazovací metody obligatorní: RTG hrudníku (zejm.u nemocných s Hodgkinovým lymfomem), CT mediastina, břicha a pánve, UZ krku a nadklíčků, není-li provedeno CT této oblasti Fakultativní vyšetření prováděná v indikovaných případech u části nemocných pozitronová emisní tomografie (PET nebo PET/CT) vhodná zejména u DLBCL a Hodgkinova lymfomu imunofenotypizace kostní dřeně, eventuálně i periferní krve 8

ORL vyšetření scintigrafie skeletu: u podezření na postižení skeletu vyšetření trávicího traktu (gastrofibroskopie, enteroklýza, kolonoskopie): při postižení Waldeyerova okruhu, vhodné u mantle cell lymfomu. U lymfomů žaludku vyšetření na průkaz infekce Helicobacter pylori a endoskopický ultrazvuk diagnostická laparotomie nebo laparoskopie, thorakotomie či thorakoskopie - pouze není-li jiná možnost získání diagnostického materiálu z periferní uzliny vyšetření mozkomíšního moku: u lymfoblastického a Burkittova lymfomu jakéhokoli rozsahu, u difúzního velkobuněčného lymfomu s AA IPI 2,3 a při extranodálním postižení kostní dřeně, vedlejších nosních dutin, očnic, varlat. U lymfomů CNS a vždy při klinickém podezření na postižení CNS (neurologické příznaky). Při podezření na infiltraci CNS neurologické vyšetření a CT nebo MRI UZ varlat Histologické ověření postižení při nejasném nálezu na zobrazovacích vyšetřeních, pokud výsledek ovlivní léčebnou strategii Vyšetření k posouzení toxicity léčby Echokardiografie (před léčbou antracykliny) Vyšetření plicních funkcí (spirometrie s difúzní kapacitou plic) před vysokodávkovanou chemoterapií Vyšetření funkcí štítné žlázy (TSH, ft4) zejména po radioterapii na tuto oblast Opatření k zachování fertility: ženy: dokumentace menstruačního cyklu, farmakologická ochrana gonád, případně kryokonzervace ovariální tkáně muži: spermiogram, FSH, LH, testosteron a kryokonzervace spermatu Vhodné konzultovat příslušné gynekologické pracoviště zabývající se touto problematikou I.1.1 Stanovení klinického stádia: Ann-Arbor klasifikace Stádium I Stádium II Stádium III Stádium IV postižení 1 oblasti lymfatických uzlin nebo 1 extralymfatického orgánu (IE) postižení 2 nebo více skupin lymfatických uzlin na téže straně bránice nebo lokalizované postižení 1 extralymfatického orgánu (IIE) včetně postižení 1 nebo více skupin lymfatických uzlin na téže straně bránice postižení lymfatických uzlin nebo orgánů na obou stranách bránice, které může být provázeno lokalizovaným postižením 1 extralymfatického orgánu nebo tkáně (IIIE) nebo sleziny (IIIS) nebo obojího (IIISE) difúzní nebo diseminované postižení 1 nebo více extralymfatických orgánů či tkání s nebo bez současného postižení lymfatických uzlin Lymfatické orgány dle definice z Ann Arbor: lymfatické uzliny slezina thymus Waldeyerův mízní okruh apendix Peyerovy plaky 9

Systémové příznaky: A - nepřítomny B - přítomnost alespoň 1 z příznaků horečka neinfekčního původu >38 C, intenzivní noční poty, váhový úbytek >10 % tělesné hmotnosti za posledních 6 měsíců Pozn.: bulky choroba je definována dle různých schémat jako konglomerát uzlin o průměru 5-10 cm (dle typu studie) I.1.2 Hodnocení celkového stavu WHO klasifikace, Karnofsky WHO stupnice Karnofsky normální aktivita 0 100 normální, bez obtíží s příznaky choroby, ale téměř plně ambulantně tráví na lůžku méně než 50% denní doby tráví na lůžku více než 50% denní doby 1 90 80 2 70 60 3 50 40 schopen normální činnosti, mírné známky nebo příznaky choroby normální činnost s námahou postará se o sebe, neschopen normální činnosti ani aktivní práce potřebuje občasnou pomoc, věci osobní potřeby si obstará sám potřebuje občasnou pomoc a častou léčebnou péči nemohoucí, potřebuje speciální péči a pomoc neschopen opustit lůžko 4 30 20 těžce nemohoucí, nutná hospitalizace, ale není nebezpečí úmrtí hospitalizace nezbytná, těžký stav, aktivní podpůrná léčba 10 umírající Mrtev 5 0 Mrtev I.1.3 Stanovení klinického stádia lymfomů GIT revidovaná Blackledge klasifikace Stádia: I - tumor bez penetrace do serózy. 1 primární lokalizace nebo mnohočetné nesouvisející léze II - tumor šířící se z primárního místa do břišní dutiny uzlinové postižení: II/1 - lokální (gastrické, mezenterické) II/2 - vzdálené (paraaortální, parakavální) IIE penetrace serózou a šíření do sousedních oblastí (pankreas, tlusté střevo, břišní stěna), perforace, peritonitis IV diseminované extranodální postižení nebo léze GIT s postižením supradiafragmatických uzlin 10

I.1.4 Klasifikace léčebné odpovědi Hodnocení léčebné odpovědi dle revidovaných Chesonových kriterií (JCO 2007) léčebná odpověď je hodnocena jak v průběhu léčby (zpravidla v polovině), tak i na konci léčby pacienti by měli být hodnoceni při hodnocení léčebné odpovědi stejnými diagnostickými metodami jako v úvodu onemocnění musí být hodnocena všechna místa původního postižení PET scan není povinné vyšetření, ale v určitých indikacích je jeho použití velmi doporučováno. Především v hodnocení léčebné odpovědi u DLBCL a Hodgkinova lymfomu. Pokud není provedeno PET vyšetření, kritéria léčebné odpovědi jsou postavena na CT, případně MRI vyšetření Doporučení pro použití PET nebo PET/CT 1. před léčbou u pravidelně FDG avidních a potenciálně kurabilních lymfomů (Hodgkinův lymfom a DLBCL) 2. časný PET restaging po 1-4 cyklech chemoterapie pouze v rámci klinických studií hodnotících přínos PET v tomto kontextu 3. pravidelně by měla být indikováno k hodnocení léčebné odpovědi po ukončení léčby u Hodgkinova lymfomu a DLBCL. Vhodná i u ostatních lymfomů se vstupně pozitivním PET scanem 4. jiné indikace (jako např.dlouhodobé sledování po ukončení léčby) nejsou v rámci běžné praxe doporučeny Starší kritéria (Cheson JCO 1999) používala definici CR, ucr a PR jen na základě CT vyšetření (ze zobrazovacích metod), zavedení PET vyšetřtení význam těchto definic výrazně mění. Vzhledem k tomu, že dosud byla v běžné praxi používána definice dle roku 1999 a někde stále není PET vyšetření k dispozici, pak je doporučováno použít kritéria CT (defince 1999). Tam, kde je PET k dispozici, možno použít definice z roku 2007. Cílem tohoto opatření je zajistit reprodukovatelnost výsledků hodnocení léčebné odpovědi mezi oběma systémy (alespoň do doby, než bude PET vyšetření všeobecně dostupné). Poznámka k použití PET: - jakákoliv PET pozitivita, která vede ke změně terapeutického přístupu a není zcela jednaznačně interpretovatelná jako reziduum v místě původního positižení, je důvodem k histologické verifikaci. Velmi doporučujeme zvážit rebiopsii každého nového nebo nejasného PET pozitivního ložiska zásadní léčebná rozhodnutí nelze dělat pouze na základě PET vyšetření, vždy nutno provést histologické vyšetření (riziko falešně pozitivního nálezu při PET). KLS proto doporučuje následující postup při formulaci závěrů: Zhodnotit léčebný výsledek dle CT (definice 1999) a současně formulovat, zda: PET nepoužit PET negativní PET pozitivní 11

Z toho lze potom snadno odvodit závěr dle definice 2007 viz tab.: hodnocení dle CT (Cheson, 1999) výsledek PET hodnocení dle PET (Cheson, 2007) CR neproveden CR CR negativní CR PR pozitivní PR PR negativní CR PR neproveden PR ucr neproveden chybí definice ucr negativní CR ucr pozitivní PR Kompletní remise (CR) definice 2007: úplné vymizení všech detekovatelných klinických známek nemoci a přidružených symptomů pokud byly přítomny před léčbou typicky FDG avidní lymfomy: nemocní bez vstupního PET vyšetření nebo s pozitivním PET vyšetřením před léčbou mohou mít PET negativní reziduální masy jakékoli velikosti variabilně FDG avidní lymfomy: bez PET nebo s negativním PET před léčbou musí všechny uzliny a uzlinové infiltráty regredovat na CT do normální velikosti to je < 1,5 cm největšího příčného rozměru u uzlin původně zvětšených > 1,5 cm. Uzliny zvětšené původně na 1,1-1,5 cm v dlouhé ose a více než 1 cm v krátké ose se musí zmenšit pod 1 cm v krátké ose játra a slezina zvětšené před léčbou dle fyzikálního nebo CT vyšetření nesmí být hmatné a musí mít normální velikost při zobrazovacích vyšetřeních se současným vymizením ložiskových změn souvisejících s lymfomem při postižení kostní dřeně před léčbou musí být po léčbě opakována biopsie dřeně. Vzorek musí být dostatečně velký (nad 20 mm při unilaterálním odběru). Vzorek nedeterminovatelný morfologicky, musí být imunohistochemicky negativní. Negativní imunohistochemie s malou klonální populací detekovanou průtokovou cytometrií je považována za CR Nepotvrzená kompletní remise (ucr): tato katergorie je zrušena při použití nových kriterií pro CR a PR u nemocných hodnocených jen podle CT se reziduální nemoc hodnotí jako PR Parciální remise (PR) definice 2007: nejméně 50% zmenšení v SPD ( sum of products diameters - součet druhých mocnin dvou největších rozměrů) u 6 největších uzlin nebo uzlinových infiltrátů (výběr lokalizací k hodnocení: dvojrozměrně měřitelné, pokud možno z různých oblastí, do hodnocení vždy zahrnout mediastinum a retroperitoneum, jsou-li postiženy) nesmí se zvětšit jakákoliv nová uzlina, játra nebo slezina slezinné nebo jaterní noduly regredovaly na méně než 50 % jejich SPD nebo pro jednotlivou lézi jejího největšího rozměru s výjimkou jaterních a slezinných nodulů, postižení ostatních orgánů je obvykle hodnotitelné, ne měřitelné 12

hodnocení kostní dřeně je pro PR irelevantní, byla-li dřeň pozitivní před léčbou. Pokud je dřeň pozitivní, musí být specifikován typ buněk (např. velkobuněčný lymfom nebo malé neoplastické B-lymfocyty). Nemocní, kteří splnili kriteria CR, ale mají perzistující morfologické postižení dřeně nebo ti, kteří měli dřeň původně postiženou a po léčbě nehodnocenou, musí být hodnoceni jako PR žádné nové místo postižení FDG avidní lymfomy: nemocní bez vstupního nebo se vstupně pozitivním PET mohou mít PET po léčbě pozitivní v 1 nebo více původních lokalizacích variabilně FDG avidní: pro nemocné bez vstupního PET nebo se vstupně negativním PET musí být použita CT kriteria U nemocných s MCL nebo FL je PET indikován v případě jedné nebo nejvíce 2 reziduálních mas, které regredovaly nejméně o 50 % dle CT. Při více než 2 reziduálních ložiscích je negativita PET nepravděpodobná a efekt léčby hodnocen jako PR. Stabilní choroba (SD) definice 2007: nesplňuje kriteria CR, PR ani PD FDG avidní lymfomy: vstupně pozitivní PET zůstává pozitivní v původních lokalizacích a nikde jinde, žádné nové léze na CT. variabilně FDG avidní: pro nemocné bez vstupního PET nebo se vstupně negativním PET je nezměnněna velikost lézí po léčbě Relaps (po CR) / progrese choroby (po PR, SD) definice 2007: definice abnormální uzliny: je >1,5 cm v dlouhé ose bez ohledu na krátkou osu. Při dlouhé ose 1,1 1,5 cm je abnormální pouze uzlina s krátkou osou >1cm. Uzliny velikosti 1x1cm a menší nejsou považovány za relaps/progresi objevení jakékoli nové léze >1,5 cm v jakékoli ose i přes zmenšení původních lézí zvýšení kumulace FDG v dosud nepostižených oblastech může být považováno za R/P po potvrzení dalšími vyšetřeními nejméně 50% zvětšení od nadiru (nejmenší rozměr uzliny v kterékoliv fázi léčby) SPD jakékoli předchozí léze.uzlina o velikosti krátké osy pod 1 cm se musí zvětšit na 1,5 x 1,5 cm nebo >1,5 cm v dlouhé ose léze musí být PET pozitivní u FDG avidních lymfomů 13

Přehledně jsou zobrazena kriteria hodnocení léčebné odpovědi v tab.1 Tab.č.1 Hodnocení léčebné odpovědi dle Chesona (JCO 2007) Léčebná odpověď Definice Pakety uzlin Slezina, játra Kostní dřeň CR Vymizení všech projevů nemoci a) FDG avidní nebo PET pozitivní před léčbou: reziduální masy jakékoliv velikosti jsou PET Palpačně nehmatné + vymizení ložiskových změn Vymizení infiltrace, při neurčité morfologii musí být negativní imunohistochemie negativní b) variabilně FDG avidní nebo PET negativní: regrese na normální velikost na CT PR Regrese měřitelné nemoci a žádné nové postižení > 50% redukce SPD 6 největších paketů, současně není zvětení v jiné oblasti a) FDG avidní nebo před léčebou PET+: jedna nebo více původně PET > 50 % redukce SPD všech ložisek, pro jedno ložisko v největším příčném rozměru Pozitivní před léčbou irelevantní + lokalit SD Nedosažení CR/PR a není PD b) variabilně PET avidní nebo PET negat. : regrese na CT a) FDG avidní nebo PET pozitivní před léčbou: PET + v původních lokalizacích a žádné nové léze na CT nebo PET b) variabilně FDG avidní nebo PET negativní: beze změny velikosti původních lézí na CT Relaps /progrese Jakákoliv nová léze. Nebo > 50% zvětšení původně postižených lokalizací proti nadiru Nová léze > 1,5 cm v jakékoliv ose, > 50% zvětšení SDP více než jedné uzliny nebo > 50% zvětšení nejdelšího rozměru dříve identifikované uzliny o velikosti > 1cm v krátké ose. Léze jsou PET+ u FDG avidních nebo PET+ před léčbou. > 50% zvětšení SPD jakékoliv původní léze proti nadiru Nové nebo rekurentní postižení 14

Pro úplnost uvádíme definici CR, ucr a PR dle kritérií z roku 1999 Kompletní remise (CR): vymizení všech detekovatelných klinických a radiologických známek choroby, jakož i doprovodných symptomů (B-příznaky) a normalizace biochemických odchylek (LDH, β2- mikroglobulin) všechny uzliny musí být maximálně velikosti 1,5 cm v příčném průměru (pokud byly před léčbou nad 1,5 cm), dále maximálně do 1,0 cm pokud byly před léčbou 1,1-1,5 cm, nebo zmenšeny o více než 75 % původní velikosti slezina (stejně jako další orgány) musí regredovat do fyziologické velikosti, pokud byly zvětšeny pokud byla postižena kostní dřeň, nutno provést trepanobiopsii ze stejného místa jako při úvodním stagingu Nepotvrzená kompletní remise (ucr): Pacienti, kteří splňují kriteria CR, avšak: reziduální zvětšení uzlin je >1,5 cm v příčném průměru, ale došlo k regresi o více než 75 % jejich původní velikosti - měřeno jako poměr součtů mocnin 2 největších rozměrů ložiska po léčbě a před léčbou (např. pokud velikost Tu před léčbou 8x7 cm, po léčbě 3x4 cm, pak výpočet vypadá takto: (3 2 +4 2 ) : (8 2 +7 2 )= 0.22 nález splňuje kriteria ucr) nejednoznačný nález v kostní dřeni (zvýšený počet lymfocytů nebo agregáty bez cytologických nebo architektonických atypií) Parciální remise (PR): regrese objemu lymfadenopatie o alespoň 50 % nejsou známky progrese jiných uzlin, jater či sleziny nodulární postižení sleziny i jater musí regredovat o minimálně 50 % kromě nodulárního postižení jater a sleziny je postižení ostatních orgánů detekovatelné, nikoli ale měřitelné postižení kostní dřeně není bráno jako měřitelná ložisková léze, je hodnoceno jen ve smyslu pozitivity nebo negativity žádné nové místo postižení 15

I.2 Stanovení rizika - prognostické faktory I.2.1 Prognostické faktory pro agresivní lymfomy I.2.1.1 AA IPI (Age adjusted International Prognostic Index - věkově upravený pro pacienty < 60 let) Rizikové faktory: klinické stádium III nebo IV = 1 bod LDH > norma = 1 bod performance status >1 dle WHO = 1 bod Počet rizikových faktorů: 0 - nízké riziko 1 - středně nízké riziko 2 - středně vysoké riziko 3 - vysoké riziko I.2.1.2 IPI klasické (věkově neupravené, bez ohledu na věk) Rizikové faktory: věk > 60 let = 1 bod extranodální postižení 2 a více oblastí = 1 bod klinické stádium III nebo IV = 1 bod LDH > norma = 1 bod performance status > 1 dle WHO = 1 bod Počet rizikových faktorů: 0-1 - nízké riziko 2 - středně nízké riziko 3 - středně vysoké riziko 4-5 - vysoké riziko I.2.2 Prognostické faktory pro indolentní lymfomy I.2.2.1 FLIPI Follicular Lymphoma International Prognostic Index Rizikové faktory: věk 60 let stádium III-IV LDH > norma počet postižených oblastí uzlin 5 Hb < 120 g/l Počet rizikových faktorů: 0-1 - dobrá prognóza 2 - intermediární prognóza 3-5 - špatná prognóza 16

I.2.2.2 GELF kriteria (kriteria velké nádorové masy vyžadující zahájení léčby) B-symptomy postižení 3 a více oblastí uzlin > 3 cm splenomegalie známky orgánové komprese výpotky cytopenie z útlaku kostní dřeně lymfomem bulky masa I.2.2.3 Rizikové faktory pro lokalizovaná stádia (I, II) indolentních lymfomů stádium I velikost uzlin >2,5 cm stádium II - velikost uzlin >2,5 cm, postižení 2 nesousedících lokalizací Přítomnost jediného faktoru znamená vyšší riziko I.2.3 Prognostické faktory pro vysoce agresivní lymfomy I.2.3.1 Lymfoblastová leukémie/lymfom: T nebo B-ALL/LBL V současné době nejsou žádné rizikové faktory, které by bylo možno uplatnit u dosud neléčeného lymfoblastového lymfomu u dospělých. Jediným prognostickým faktorem je nedosažení kompletní remise po 1-2 indukčních cyklech. I.2.3.2 Burkittův a Burkitt-like lymfomy Nízké riziko: jediná lokalizace extraabdominální nebo kompletně resekovaná abdominální masa, normální LDH Vysoké riziko: všichni ostatní včetně postižení kostní dřeně a CNS 17

I.2.4 Prognostické faktory pro Hodgkinův lymfom I.2.4.1 Rizikové faktory Hodgkinova lymfomu, podle německé studijní skupiny Hodgkinova lymfomu (German Hodgkin Study Group - GHSG) a) Masivní mediastinální tumor (MMT), 1/3 maximálního průměru hrudníku (měřen vnitřní kostěný průměr na předozadním RTG snímku plic ve výši bránice - ne na CT) b) Extranodální postižení (E) - ohraničené postižení extralymfatické tkáně, způsobené přímým prorůstáním nádoru z postižené uzliny (těsný anatomický vztah) c) Vysoká FW ( 50 mm/h při A symptomech, 30 mm/h při B-symptomech) d) Postižení 3 regionů uzlin (viz obr.vii.2) Pomocí klinického stádia (viz Ann Arbor klasifikace, I.2.1.) a prognostických faktorů definuje GHSG tři terapeutické skupiny: časná, intermediární a pokročilá stádia (viz kap.č.vii.3.) Poznámka: jako bulky disease je podle GHSG označovaná zvětšená uzlina a/nebo paket uzlin 5 cm. I.2.4.2 IPS - International Prognostic System pro pokročilá stadia Hodgkinova lymfomu (Hasenclever) definuje 7 rizikových faktorů. Každý z nich zhoršuje prognózu o 7 8 % při pětiletém sledování věk > 45 let mužské pohlaví stádium IV albumin < 40 g/l hemoglobin < 105 g/l leukocytóza > 15 x 10 9 /l lymfopenie < 0,6 x 10 9 /l nebo < 8 % 18

I.3 Histologická klasifikace lymfoidních malignit I.3.1 WHO klasifikace lymfoidních malignit V současné době je jedinou platnou klasifikací. Rozděluje dle původu na T a B lymfoproliferace, dle zralosti na prekurzorové a periferní. Pozn.: přestože WHO klasifikace nezohledňuje agresivitu lymfomu, je v textu z praktických důvodů užíváno v léčebných schématech klasické dělení na indolentní a agresivní lymfomy B-lymfoidní malignity: 1. Prekurzorové: Akutní B-lymfoblastická leukémie/lymfoblastový lymfom 2. Periferní: Chronická lymfocytární leukémie / B-lymfom z malých lymfocytů Prolymfocytární leukémie Vlasatobuněčná leukémie Lymfom z plášťových buněk Folikulární lymfom, grade 1-3 Difúzní B-velkobuněčný lymfom mediastinální velkobuněčný (varianta) primárně exsudativní (varianta) intravazální lymfom (varianta) Burkittův lymfom + Burkitt-like lymfom Extranodální lymfom z marginální zóny B MALT Nodální lymfom z marginální zóny B-buněk Splenický lymfom z buněk marginální zóny (+/- vilózní lymfocyty) Lymfoplazmocytární lymfom Mnohočetný myelom/plazmocytom T-lymfoproliferativní onemocnění: 1. Prekurzorové: Akutní T-lymfoblastová leukémie/lymfoblastový lymfom 2. Periferní: T-buněčná prolymfocytární leukémie T-buněčná leukémie z granulárních buněk (LGL) Lymfom z NK buněk T-buněčný lymfom/leukémie dospělých (ATLL - HTLV1+) T/NK nasální lymfom T-lymfom spojený s enteropatií Hepatosplenický γδ T-buněčný lymfom T- lymfom podkožní podobný pannikulitidě Mycosis fungoides / Sézaryho syndrom Anaplastický velkobuněčný lymfom, T/null, kožní Anaplastický velkobuněčný lymfom, T/null, systémový Periferní T- lymfom (jinak necharakterizovaný) Angioimunoblastický T-lymfom 19

II. Nodální formy indolentních lymfomů Charakteristika skupiny: do skupiny indolentních lymfomů patří: folikulární lymfom (FL) grade 1 a 2, lymfom z malých lymfocytů (SLL), lymfoplazmocytární lymfom a nodální lymfomy z marginální zóny folikulární lymfomy grade 3 bývají léčeny dle protokolů pro agresivní lymfomy, jsou ještě děleny na grade 3a a 3b pacienty < 65 let (dle biologického stavu) je třeba v případě relapsu vždy konzultovat s klinickým centrem (CIHP) s perspektivou možné autologní nebo alogenní transplantace u nemocných s lymfomem z malých lymfocytů typu B-SLL/CLL je v některých případech obtížné rozhodnout, zda se jedná primárně o leukemizovaný lymfom nebo B-CLL na konci kapitoly jsou uvedeny v současné době probíhající studie týkající se FL nutno konzultovat CIHP k domluvě o účasti nemocných v klinických studiích Grading FL Grade je definován podle zastoupení centroblastů, rozlišují se 3 prognosticky významné podskupiny: Grade 1: 0-5 centroblastů/zorné pole Grade 2: 6-15 centroblastů/zorné pole Grade 3: nad 15/zorné pole Dalším prognosticky cenným znakem je podíl difúzních oblastí: Predominantně folikulární typ: nad 75 % folikularity Smíšený typ: 25-75 % folikularity Predominantně difúzní typ: pod 25 % folikularity Určení prognózy a rizika FL FLIPI, GELF kriteria viz výše Principy léčby: u nemocných jak v léčbě 1.linie, tak v léčbě relapsů existuje řada klinických studií; před rozhodnutím o léčbě doporučujeme kontaktovat některé ze spolupracujících center (CIHP či KOC), event.navštívit stránky www.lymphoma.cz pro získání informací o právě probíhajících klinických studiích pro daný typ lymfomu u nemocných s lokalizovaným onemocněním a nízkým rizikem je indikováno provedení samotné radioterapie (RT) základem systémové léčby je chemoterapie, u CD20 pozitivních v kombinaci s monoklonální protilátkou anti - CD20 - rituximabem při podání rituximabu nemocným >75 let je vždy třeba zvážit ekonomickou efektivitu jeho podání vzhledem k biologickému stavu nemocného u asymptomatických nemocných s pokročilým stadiem onemocnění v některých případech není třeba ihned zahajovat léčbu (strategie sledování - watch & wait ) v případě bulky disease je na zvážení provedení RT po ukončení chemoterapie věkovou hranici (60-65 let) pro intenzivnější léčbu je vždy nutno posuzovat individuálně s ohledem na celkový biologický stav nemocného od ledna 2007 je nově indikována udržovací léčba rituximabem u nemocných s relapsem folikulárního lymfomu, kde indukční léčbou dosaženo parciální nebo kompletní remise, a to standardní dávkou (375 mg/m 2 ) po 3 měsících po dobu 2 let (nebo do progrese) 20