Linagliptin v léčbě diabetes mellitus 2. typu: současný stav a perspektivy

292 Linagliptin v léčbě diabetes mellitus 2. typu: současný stav a perspektivy prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., MUDr. Pavel Trachta III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Vzhledem k celosvětově stoupající prevalenci diabetu 2. typu a jeho komplikací je stále větší pozornost věnována novým možnostem jeho léčby. Zatímco metformin zůstává jednoznačně lékem první volby, optimální lék do kombinace k metforminu je stále předmětem intenzivních diskuzí. Skupina inhibitorů dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4) představuje velmi nadějnou volbu s dobrou účinností a s minimem nežádoucích účinků, které se často vyskytují při podávání derivátů sulfonylurey. Linagliptin je jedním z představitelů DPP-4 inhibitorů, který se od dalších léků této skupiny odlišuje unikátní farmakokinetikou. Ta umožňuje jeho podávání nejen diabetikům 2. typu bez komplikací, ale též pacientům ve všech stadiích renální a jaterní insuficience bez nutnosti úpravy dávky a s minimálním rizikem lékových interakcí. Cílem tohoto sdělení je shrnout informace týkající se využití linagliptinu v léčbě diabetu 2. typu a diskutovat jeho postavení v současném algoritmu léčby tohoto onemocnění. Kromě prokázaných klinických účinků budou diskutovány i nové poznatky týkající se potenciální kardio- a nefroprotektivity linagliptinu. Klíčová slova: diabetes mellitus, DPP-4 inhibitory, linagliptin, farmakokinetika, algoritmus léčby diabetu. Linagliptin in the treatment of type 2 diabetes mellitus current status and perspectives Increased prevalence of type 2 diabetes and its complications worldwide emphasizes the importance of its novel treatment options. While metformin is clearly considered a first-choice treatment optimal add-on medication to metformin is still intensively discussed. The group of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (DPP-4) represents a very promising option with good efficacy and low risk of side effect that are commonly present with the use of traditional sulphonylureas. Linagliptin is one of the representatives of DPP-4 inhibitors differing from other members of this group by unique pharmacokinetics. This feature enables its administration to not only type 2 diabetics without complications but also to patients with all stages of renal or liver impairment without a need of dose adjustment and with low risk of drug to drug interactions. The aim of this paper is to review current information concerning the use of linagliptin in the treatment of type 2 diabetes and to discuss its role in the current treatment algorithm of this disease. In addition to well-established clinical effects, novel findings concerning potential cardio- and nephroprotectivity of linagliptin will be discussed. Key words: diabetes mellitus, DPP-4 inhibitors, linagliptin, pharmacokinetics, diabetes treatment algorithm. Interní Med. 2013; 15(10): 292 296 Úvod Stoupající prevalence diabetes mellitus zejména 2. typu představuje jeden z nejvýznamnějších problémů současné medicíny (1 3). Diabetes 2. typu se navíc typicky vyskytuje v kombinaci s obezitou, arteriální hypertenzí, dyslipidemií a prokoagulačním stavem (4), což výrazně zvyšuje riziko vzniku jak kardiovaskulárních, tak i mikrovaskulárních diabetických komplikací. Účinné ovlivnění etiopatogeneze diabetu 2. typu změnami životního stylu a diety je v běžné populaci velmi obtížné a v současných podmínkách prakticky neproveditelné (5, 6). Důraz je proto kladen na včasné nasazení farmakologické léčby a její adekvátní intenzifikaci při neuspokojivé kompenzaci. Diabetes mellitus 2. typu vzniká díky kombinaci dvou patofyziologických mechanizmů inzulinové rezistence a nedostatečné inzulinové sekrece (7). Optimálním léčebným přístupem je tedy kombinované ovlivnění obou těchto procesů. Zatímco v počátečních stadiích diabetu je inzulinová sekrece kompenzatorně zvýšena, v pozdějších stadiích dochází díky úbytku beta- -buněk pankreatu k jejímu postupnému snížení (8). Pokles počtu beta-buněk je proces, který rozhoduje o rychlosti progrese poruchy glukózového metabolizmu, zatímco stupeň inzulinové rezistence se obvykle v čase tolik nemění (9). Diabetes mellitus je tedy progresivní onemocnění, které k dosažení dobré kompenzace vyžaduje při delším trvání kombinovanou léčbu včetně, u řady pacientů nezbytného, nasazení inzulinoterapie. U diabetiků 2. typu se zároveň se vznikem diabetu také rozvíjí porucha metabolizmu lipidů, arteriální hypertenze, prokoagulační stav a řada dalších odchylek, které společně označujeme jako metabolický syndrom či syndrom inzulinové rezistence (10). Tato kombinace onemocnění u diabetiků 2. typu výrazně (podle různých studií 2 4násobně) zvyšuje riziko kardiovaskulárních komplikací, která jsou nejčastější příčinou nemocnosti i úmrtnosti pacientů s diabetem (11). V neposlední řadě vede neuspokojivě kompenzovaný diabetes ke vzniku mikrovaskulárních komplikací (diabetická retinopatie, diabetická neuropatie a diabetická nefropatie), které zhoršují celkové riziko pacienta i jeho kvalitu života. Diabetická retinopatie může v případě progrese do proliferativní formy vést k významnému zhoršení zraku a tato komplikace je považována za nejčastější příčinu slepoty ve vyspělých zemích světa (12). Diabetická neuropatie může v případě bolestivých forem výrazně zhoršit kvalitu života a v případě viscerální formy ovlivňující regulaci cévního tonu a srdečního rytmu výrazně zvyšovat riziko náhlého úmrtí v důsledku maligních arytmií či jiných komplikací. Diabetická nefropatie (nazývaná dnes vzhledem k často komplexní etiopatoegenzi diabetické onemocnění ledvin) (13) je ve vyspělých zemích nejčastější příčinou chronického selhání ledviny vyžadujícího dialyzační léčbu (14). Z uvedeného výčtu je zřejmé, že včasná a účinná léčba diabetu 2. typu je nezbytnou podmínkou prevence výše popsaných komplikací. Vzhledem k vysokému výskytu diabetu v populaci se léčba těchto pacientů, a to zejména v časných stadiích onemocnění, přesou-

293 Obrázek 1. Současný algoritmus léčby diabetu 2. typu (Doporučení České diabetologické společnosti, 2012) vá od diabetologů k internistům a praktickým lékařům. Velká pozornost je proto věnována léčebným přístupům, které by byly co nejméně komplikované jak pro pacienta, tak i pro lékaře s minimálním výskytem nežádoucích účinků. Mezi nejnadějnější přístupy splňující většinu z těchto podmínek patří tzv. inkretinová léčba. Inkretinová léčba a její výhody Jako inkretiny označujeme dva hormony produkované v tenkém střevě po stimulaci průchodem potravy glukagon-like peptid-1 (GLP- 1) a glukózodependentní inzulinotropní peptid (GIP). Léčebně je v současné době využívano pouze GLP-1. U diabetiků 2. typu je přítomen kombinovaný defekt snížené sekrece GLP-1 a snížené citlivosti tkání na jeho účinky, mezi které patří především stimulace sekrece inzulinu a inhibice sekrece glukagonu, zvyšujícího glykemii (15). Z hlediska terapeutického využití účinků GLP-1 existují dvě základní skupiny inkretinových léků: GLP-1 mimetika (injekčně podávané látky stimulující GLP-1 receptor) a DPP-4 inhibitory zvyšující hladiny endogenního GLP-1 inhibicí enzymu dipetidyl peptidázy-4, který za normálních okolností štěpí cirkulující GLP-1. Linagliptin, kterému se níže budeme věnovat podrobněji, je jedním z představitelů DPP-4 inhibitorů. Kromě příznivého ovlivnění kompenzace diabetu je u inkretinové léčby předpokládán i možný ochranný vliv Diagnóza Úprava životního stylu + metformin Přidat inzulin Přidat sulfonylureu Přidat glitazon Přidat inkretin.a./gliptin Intenzifikovat inzulin Přidat glitazon Přidat inzulin Přidat sulfonylureu IIT + metformin + glitazon Intenzifikovat inzulin Intenzivní inzulin. terapie na beta buňky pankreatu a potenciální možnost snížení kardiovaskulárních komplikací (16) Antidiabetická léčba a ovlivnění diabetických komplikací V současné době jsou k dispozici výsledky řady studíí zaměřených na vliv antidiabetické léčby jak na mikrovaskulární, tak na makrovaskulární komplikace. Podle dosavadních poznatků se zdá, že pro prevenci všech typů komplikací je rozhodující včasná diagnóza diabetu a jeho účinná léčba ihned po diagnóze (17). Zlepšením kompenzace u předtím dlouhodobě neuspokojivě kompenzovaných diabetiků můžeme předejít vzniku či zpomalit progresi mikrovaskulárních komplikací, zatímco makrovaskulární komplikace již zřejmě v tomto stadiu těsnou kompenzací diabetu neovlivníme (18, 19). Cíle léčby diabetu jsou proto podle současných doporučení více individualizovány. U mladších pacientů bez přítomných komplikací se snažíme dosáhnout co nejtěsnější kompenzace s cílovým glykovaným hemoglobinem 45 mmol/ mol (20). U starších pacientů s již přítomnými komplikacemi jsou cíle kompenzace méně těsné a velký důraz je kladen na bezpečnost léčby, zejména výskyt hypoglykemie (20). Současný algoritmus léčby diabetu Současný algoritmus léčby diabetu zdůrazňuje důležitost individuálního přístupu, a to nejen pokud jde o cílovou kompenzaci, ale i volbu antidiabetické léčby. Jednoznačným lékem první volby je dnes metformin, u něhož je prokázan ochranný vliv na makro- i mikrovaskulární diabetické komplikace (21). Při neuspokojivé kompenzaci na monoterapii metforminem by měla být (obvykle při hodnotě glykovaného hemoglobinu 53 mmol/mol) léčba dále intezifikována přidáním dalšího léku. Zde je podle stávajících doporučení možné přidat lék ze skupiny derivátů sulfonylurey, pioglitazon, inzulin nebo tzv. inkretinovou léčbu, do které patří inhibitory DPP-4 nebo injekčně podávaná GLP-1 mimetika (viz obrázek 1). Tradiční léky přidávané do kombinace k metforminu jsou zatíženy poměrně vysokým rizikem nežádoucích účinků, zejména rizikem hypoglykemie (deriváty sulfonylurey, inzulin), vzestupu hmotnosti (deriváty sulfonylurey, inzulin, pioglitazon) a retence tekutin (pioglitazon) (19, 22). I proto je intezifikace léčby obvykle prováděna později než by bylo optimální. Tradiční antidiabetika včetně metforminu jsou navíc často kontraindikována u pacientů s těžšími stadii renální i jaterní insuficience, což donedávna vedlo k nutnosti léčby těchto pacientů inzulinem (23, 24). Uvedené nežádoucí účinky stávajících léků se prakticky nevyskytují při nasazení inkretinové léčby. Linagliptin: DPP-4 inhibitor s unikátní farmakokinetikou Linagliptin je vysoce selektivní inhibitor DPP-4, který se reverzibilně váže na aktivní místo enzymu a tím vede k setrvalému zvýšení a prodloužení hladin aktivních inkretinů (25). Podání dávky 5 mg linagliptinu vede k více než 90% inhibici DPP-4; i 24 hodin po podání jednorázové dávky je inhibice DPP-4 velmi vysoká a činí > 80 %. Linagliptin v závislosti na hladině glykemie zvyšuje sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu, čímž vede k celkovému zlepšení glukózové homeostázy. Linagliptin se váže na DPP-4 selektivně a in vitro vykazuje > 10 000násobnou selektivitu oproti jiným dipeptidylpeptidázám (DPP-8 nebo DPP-9). Tato selektivita (která je podobná nebo vyšší než u ostatních DPP-4 inhibitorů), je významná z hlediska potenciálních nežádoucích účinků. DPP-8 a DPP-9 jsou totiž regulátory buněčné proliferace a jejich inhibice by mohla potenciálně zvýšit riziko vzniku malignit. Biotransformace linagliptinu v lidském organizmu je minimální, 90 % účinné látky se vylučuje v nezměněné formě (26). K metabolizaci linagliptinu tak na rozdíl od většiny léků není nutná intaktní funkce jater či ledvin. Linagliptin tedy není substrátem cytochromu P-450 a nepůsobí ani ja- www.internimedicina.cz 2013; 15(10) Interní medicína pro praxi

294 Obrázek 2. Srovnání vlivu linagliptinu a glimepiridu na dosažení kombinovaného cíle snížení glykovaného hemoglobinu < 5,4 % bez vzestupu hmotnosti a výskytu hypoglykemie u pacientů v po 2 letech léčby % pacient s dosaženým cílovým FbA1C < 5,4 % bez vzestupu hmotnosti a výskytu hypoglykemie 75 50 25 0 linagliptin 5 mg 1 denně + metformin (n = 233) 54,1 Odds ratio 3,86 95 % CI 2,63, 5,68 p < 0,0001 glimepirid 1 4 mg 1 denně + metformin (n = 271) 22,9 ko induktor ani jako inhibitor tohoto oxidázového systému. Jeho podávání je tedy obecně spojeno s nízkým rizikem lékových interakcí. Linagliptin je vylučován především enterohepatálně, po perorálním podání dávky 10 mg linagliptinu se 84,7 % léčiva vyloučí stolicí a pouze 5,4 % močí. Klinické zkušenosti s léčbou linagliptinem K hodnocení účinnosti a bezpečnosti bylo provedeno 8 randomizovaných kontrolovaných studií fáze III zahrnujících celkem 5 239 pacientů s diabetem 2. typu, z nichž bylo 3 319 léčeno linagliptinem (27). Tyto studie zahrnovaly 929 pacientů ve věku 65 let či starších, kteří užívali linagliptin. Do těchto studií bylo též zařazeno 1 238 pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin a 143 pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin, kteří byli léčeni linagliptinem. Linagliptin podávaný jednou denně vedl ke klinicky významnému zlepšení kontroly glykemie, aniž by došlo ke klinicky významné změně tělesné hmotnosti. Snížení glykovaného hemoglobinu (HbA1c) bylo podobné napříč různými podskupinami včetně podskupin podle pohlaví, věku, poruchy funkce ledvin a indexu tělesné hmotnosti (BMI). Vyšší výchozí HbA1c byla spojena s jeho výraznějším poklesem (podobně jako ve studiích s jinými antidiabetiky). Účinnost a bezpečnost linagliptinu byly potvrzeny v monoterapii (28, 29) v kombinaci s metforminem (30) i v trojkombinaci s metforminem a deriváty sulfonylurey (31). K dispozici je i přímá srovnávací studie linagliptinu a glimepiridu (32), kde byl jasně dokumentován nižší výskyt hypoglykemií a hmotnostní neutralita při léčbě linagliptinem. Účinnost a bezpečnost linagliptinu byla potvrzena také v nedávno publikované kombinované analýze tří placebem kontrolovaných studií, kde byl linagliptin podáván v monoterapii nebo v kombinaci s metforminem či deriváty sulfonylurey (33). Z hlediska diskuze o postavení linagliptinu v léčebném algoritmu diabetu 2. typu je zajímavé porovnání linagliptinu a glimepiridu z hlediska pravděpodobnosti dosažení kombinovaného cíle snížení glykovaného hemoglobinu < 54 mmol/mol bez vzestupu hmotnosti a výskytu hypoglykemie u pacientů sledovaných po dobu dvou let. Tohoto kombinovaného cíle dosáhlo 54 % pacientů s podáváním linagliptinu v porovnání s 23 % pacientů s podáváním glimepiridu (34) (obrázek 2). Z hlediska možnosti využití linagliptinu u různých podskupin pacientů s diabetem 2. typu je důležité, že jeho farmakokinetika je pouze nevýznamně ovlivněna přítomností renální insuficience včetně terminálních stadií léčených hemodialýzou (35). Proto není nutná úprava dávkování linagliptinu u pacientů s jakýmkoliv stupněm renální insuficience. Účinnost a bezpečnost linagliptinu oproti placebu byla hodnocena u pacientů s diabetem 2. typu se závažnou poruchou funkce ledvin ve 12týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii (27, 36). Linagliptin vedl k významnému poklesu hodnot HbA1c (změna 0,59 % ve srovnání s placebem po 12 týdnech) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,2 %. Pozorovaný rozdíl hodnot HbA1c oproti placebu byl po 52 týdnech 0,72 %. Pozorovaný výskyt hypoglykemie byl u pacientů léčených linagliptinem mírně vyšší než u placebové skupiny z důvodu nárůstu asymptomatických hypoglykemických nežádoucích příhod. V závažných hypoglykemických nežádoucích příhodách nebyl mezi skupinami rozdíl. Hodnocena byla i bezpečnost a účinnost linagliptinu jako přídatné terapie k bazálnímu inzulinu samotnému nebo v kombinaci s metforminem a/nebo pioglitazonem v multicentrické, randomizované, placebem-kontrolované studii trvající 52 týdnů (32). Výsledky predefinované interim analýzy po 24 týdnech léčby byly prezentovány na loňském kongresu Americké diabetologické asociace. U pacientů léčených linagliptinem došlo k průměrnému poklesu glykovaného hemoglobinu (po adjustaci na placebovou skupinu) o -0,65 % při srovnatelném výskytu nežádoucích účinků a hypoglykemie. Během 24 týdnů léčby nedošlo ani u jedné ze sledovaných skupin k signifikantní změně tělesné hmotnosti. Z hlediska dalších specifických podskupin pacientů nebyly farmakokinetické vlastnosti linagliptinu zásadně ovlivněny tělesnou hmotností, pohlavím, věkem či rasou nemocných. Nedávno publikovaná studie provedená u pacientů starších 70 let prokázala že podávání linagliptinu vedlo k poklesu glykovaného hemoglobinu o 6,4 mmol/ mol (0,64 %) v porovnání s placebem při srovnatelném výskytu nežádoucích účinků (37). Tato studie potvrzuje účinnost i bezpečnost linagliptinu i u této specifické subpopulace diabetiků. Linagliptin a diabetické komplikace: experimentální a klinické studie Řada nových zajímavých poznatků o vztahu linagliptinu k diabetickým komplikacím je zatím ve stadiu preklinických či časných klinických studií. Ve studii Darsalii a kolegů byl sledován vliv podávání linagliptinu, respektive glimepiridu, na poškození mozku u experimentálního myšího modelu ischemické cévní mozkové příhody (38). Glimepirid vedl u tohoto modelu k výraznějšímu snížení glykemie, avšak neměl žádný vliv na rozsah ischemického poškození mozku. Naopak linagliptin snížil glykemii o něco méně než glimepirid, avšak na rozdíl od derivátu sulfonylurey také výrazně zmenšil rozsah ischemického poškození. Tyto výsledky naznačují možnou neuroprotektivitu linagliptinu, jejíž mechanizmus je zřejmě nezávislý na snížení hladiny glykemie. V další práci Kerna a spoluautorů na experimentálním myším modelu obezity, diabetu 2. typu a nealkoholické steatohepatitidy vedlo podávání linagliptinu ke snížení zánětlivých změn v jaterním parenchymu a zlepšení fibrotických změn, což naznačuje možné pozitivní účinky linagliptinu na jaterní steatózu a steatohepatitidu (39). V práci Altera a spoluautorů bylo prokázáno, že přidání linagliptinu k telmisartanu vede k dalšímu snížení proteinurie u experimentálního modelu diabetické nefropatie (40). Zajímavé poznatky ve vztahu k možné nefroprotektivitě linagliptinu, tentokrát již u pacientů s DM 2. typu, byly prezentovány profesorem Groopem a spoluautory na loňském kongresu Americké diabetologické asociace. Autoři analyzovali změny poměru albumin/kreatinin v moči ze čtyř randomizovaných, dvojitě-slepých studií s linagliptinem provedených u pacientů s DM 2. typu. V kombinované analýze byl u pacientů léčených linagliptinem zjištěn po korekci na změny u placebové skupiny průměrný pokles poměru albumin/kreatinin o 29 %, přestože hodnoty krevního tlaku a renální funkce byly srovnatelné mezi pacienty léčenými linagliptinem a placebem. Tento efekt byl také nezávislý na změně glykovaného hemoglobinu. Výše popsané výsledky experimentálních i klinických studií otevírají zajímavou perspektivu a možnost protektivního vlivu linagliptinu na řadu diabetických komplikací. Jejich validita pro klinickou praxi však jistě musí být ještě dále posouzena v dostatečně rozsáhlých prospektivních klinických studiích.

296 Linagliptin a kardiovaskulární riziko Nová antidiabetika ze skupiny inkretinových léků by vzhledem k experimentálně prokázané vaskuloprotektivitě mohla mít ochranné účinky proti kardiovaskulárním komplikacím i v klinické praxi. GLP-1 receptor je přítomen v buňkách myokardu i cévní stěny a experimentální studie na hlodavcích i menší klinické studie prokazují pozitivní ovlivnění funkce myokardu i cévní stěny a ochranu myokardu před ischemickým poškozením. V prospektivní předem specifikované metaanalýze nezávisle posuzovaných kardiovaskulárních příhod z 19 klinických studií (trvajících 18 týdnů až 12 měsíců), zahrnujících 9 459 pacientů s diabetem 2. typu, nebyla léčba linagliptinem spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika (41). Primární složený cíl (výskyt kardiovaskulárního úmrtí nebo čas do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris) byl nižší u pacientů s podáváním linagliptinu oproti kombinacím placeba s aktivními srovnávanými látkami [poměr rizika 0,78 (95 % interval spolehlivosti 0,55;1,12)]. V absolutním vyjádření bylo pozorováno 60 kardiovaskulárních příhod u linagliptinu a 62 příhod u kontrolních pacientů bez léčby linagliptinem. Lze tedy konstatovat, že uvedené výsledky nesvědčí pro zvýšení kardiovaskulárního rizika, a naopak naznačují možnost jeho snížení při léčbě linaglitinem. Počet příhod v klinických studiích byl ovšem relativně nízký, takže jednoznačné závěry mohou přinést až výsledky prospektivních randomizovaných studií přímo zaměřených na otázku ovlivnění kardiovaskulárního rizika léčbou linagliptinem. V současné době probíhá studie CARMELINA srovnávající vliv linagliptinu na kardiovaskulární komplikace s placebem a studie CAROLINA, kde podávání linagliptinu bude srovnáváno s léčbou derivátem sulfonylurey glimepiridem (42). Postavení linagliptinu ve stávajícím algoritmu léčby diabetu 2. typu a další perspektivy Podobně jako ostatní DPP-4 inhibitory je linagliptin podle současných doporučení České diabetologické asociace možno nasadit jako lék druhé volby u pacientů s neuspokojivou kompenzací diabetu při monoterapii metforminem, event. kombinací metformin-derivát sulfonylurey. Možná je i léčba linagliptinem v monoterapii při intoleranci metforminu. Další možné kombinace zahrnují kombinované podávání s bazálním inzulinem buď s anebo bez metforminu. Z hlediska zlepšení kompenzace diabetu je nasazení linagliptinu rovnocennou alternativou k derivátům sulfonylurey. Jednoznačnou výhodou oproti této skupině je však minimální výskyt nežádoucích účinků, a to zejména neutrální vliv na tělesnou hmotnost a výskyt hypoglykemie srovnatelný s placebem. U nemocných s přidruženými komplikacemi včetně jaterní či renální insuficience je linagliptin jediným dostupným DPP-4 inhibitorem, který může být podáván bez nutnosti úpravy dávky. O dalších perspektivách použití linagliptinu v léčbě diabetu 2. typu rozhodnou především výsledky probíhajících studií zaměřených na možný ochranný vliv při vzniku kardiovaskulárních komplikací a diabetické nefropatie. V případě pozitivních výsledků je možné očekávat další posun linagliptinu na čelné místo algoritmu léčby diabetu 2. typu. Poděkování: Podporováno RVO- VFN64165/2012 a SVV 262503. Literatura 1. O Rahilly S. Science, medicine, and the future. Non-insulin dependent diabetes mellitus: the gathering storm. Bmj 1997; 314: 955 959. 2. Newton CA, Young S. Financial implications of glycemic control: results of an inpatient diabetes management program. Endocrine practice: official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists 2006; 12(Suppl 3): 43 48. 3. Colwell L, Quinn L. Glycemic control and heart disease. Nurs Clin North Am 2001; 36: 321 331. 4. Reaven G. Metabolic syndrome: pathophysiology and implications for management of cardiovascular disease. Circulation 2002; 106: 286 288. 5. Blonde L. Current challenges in diabetes management. Clin Cornerstone 2005; 7(Suppl 3): S6 17. 6. Ravussin E, Smith SR. Increased fat intake, impaired fat oxidation, and failure of fat cell proliferation result in ectopic fat storage, insulin resistance, and type 2 diabetes mellitus. Ann N Y Acad Sci 2002; 967: 363 378. 7. Colwell JA. Multifactorial aspects of the treatment of the type II diabetic patient. Metabolism: clinical and experimental 1997; 46: 1 4. 8. Škrha Jea. Diabetologie. 1. vydání ed. Praha: Galén 2009. 9. Bell D. Pathophysiology of type 2 diabetes and its relationship to new therapeutic approaches. Diabetes Educ 2000; 26(Suppl): 4 7. 10. Reaven G, Abbasi F, McLaughlin T. Obesity, insulin resistance, and cardiovascular disease. Recent Prog Horm Res 2004; 59: 207 223. 11. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. The New England journal of medicine 1998; 339: 229 234. 12. Begg IS. Diabetic retinopathy: a review of general medical factors in patient care. Can J Ophthalmol 1984; 19: 159 168. 13. Marks JB, Raskin P. Nephropathy and hypertension in diabetes. Med Clin North Am 1998; 82: 877 907. 14. Detournay B, Simon D, Guillausseau PJ, Joly D, Verges B, Attali C, Clement O, Briand Y, Delaitre O. Chronic kidney disease in type 2 diabetes patients in France: prevalence, influence of glycaemic control and implications for the pharmacological management of diabetes. Diabetes & metabolism 2012; 38: 102 112. 15. Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. American journal of physiology 2004; 287: E199 206. 16. Abu-Hamdah R, Rabiee A, Meneilly GS, Shannon RP, Andersen DK, Elahi D. Clinical review: The extrapancreatic effects of glucagon-like peptide-1 and related peptides. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2009; 94: 1843 1852. 17. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Neil HA, Matthews DR. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. The New England journal of medicine 2008; 359: 1565 1576. 18. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee D, Hamet P, Harrap S, Heller S, Liu L, Mancia G, Mogensen CE, Pan C, Poulter N, Rodgers A, Williams B, Bompoint S, de Galan BE, Joshi R, Travert F. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. The New England journal of medicine 2008; 358: 2560 2572. 19. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC, Jr., Bigger JT, Buse JB, Cushman WC, Genuth S, Ismail-Beigi F, Grimm RH, Jr., Probstfield JL, Simons-Morton DG, Friedewald WT. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. The New England journal of medicine 2008; 358: 2545 2559. 20. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach: Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes care 2012; 35: 1364 1379. 21. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10- year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. The New England journal of medicine 2008; 359: 1577 1589. 22. Henry RR. Type 2 diabetes care: the role of insulin-sensitizing agents and practical implications for cardiovascular disease prevention. The American journal of medicine 1998; 105: 20S 26S. 23. Koro CE, Lee BH, Bowlin SJ. Antidiabetic medication use and prevalence of chronic kidney disease among patients with type 2 diabetes mellitus in the United States. Clinical therapeutics 2009; 31: 2608 2617. 24. Haluzik M, Rychlík I, et al. Léčba diabetu u pacientů s onemocněním ledvin a jater. Praha: Mladá fronta 2012. 25. Aletti R, Cheng-Lai A. Linagliptin: the newest dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for type 2 diabetes mellitus. Cardiology in review 2012; 20: 45 51. 26. Heise T, Graefe-Mody EU, Huttner S, Ring A, Trommeshauser D, Dugi KA. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of multiple oral doses of linagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor in male type 2 diabetes patients. Diabetes, obesity & metabolism 2009; 11: 786 794. 27. Neumiller JJ. Pharmacology, efficacy, and safety of linagliptin for the treatment of type 2 diabetes mellitus. The Annals of pharmacotherapy 2012; 46: 358 367. 28. Taskinen MR, Rosenstock J, Tamminen I, Kubiak R, Patel S, Dugi KA, Woerle HJ. Safety and efficacy of linagliptin as add- -on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes, obesity & metabolism 2011; 13: 65 74. 29. Singh-Franco D, McLaughlin-Middlekauff J, Elrod S, Harrington C. The effect of linagliptin on glycaemic control and tolerability in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diabetes, obesity & metabolism 2012; 14: 694 708. 30. Rendell M, Chrysant SG. Review of the safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo- -controlled study. Postgraduate medicine 2011; 123: 183 186. 31. Owens DR, Swallow R, Dugi KA, Woerle HJ. Efficacy and safety of linagliptin in persons with type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and sulphonylurea: a 24-week randomized study. Diabet Med 2011; 28: 1352 1361.

297 32. Gallwitz B, Rosenstock J, Rauch T, Bhattacharya S, Patel S, von Eynatten M, Dugi KA, Woerle HJ. 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2012; 380: 475 483. 33. Del Prato S, Taskinen MR, Owens DR, von Eynatten M, Emser A, Gong Y, Chiavetta S, Patel S, Woerle HJ. Efficacy and safety of linagliptin in subjects with type 2 diabetes mellitus and poor glycemic control: Pooled analysis of data from three placebo-controlled phase III trials. Journal of diabetes and its complications 2013; 27: 274 279. 34. Gallwitz B, Rosenstock J, Rauch T, Bhattacharya S, Patel S, von Eynatten M, Dugi KA, Woerle HJ. 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2013; 380: 475 483. 35. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A, Ring A, Retlich S, Heise T, Halabi A, Woerle HJ. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin (*). Diabetes, obesity & metabolism 2011; 13: 939 946. 36. Neumiller JJ, Setter SM. Review of linagliptin for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clinical therapeutics 2012; 34: 993 1005. 37. Barnett AH, Huisman H, Jones R, von Eynatten M, Patel S, Woerle HJ. Linagliptin for patients aged 70 years or older with type 2 diabetes inadequately controlled with common antidiabetes treatments: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013. 38. Darsalia V, Ortsater H, Olverling A, Darlof E, Wolbert P, Nystrom T, Klein T, Sjoholm A, Patrone C. The DPP-4 inhibitor linagliptin counteracts stroke in the normal and diabetic mouse brain: a comparison with glimepiride. Diabetes 2013; 62: 1289 1296. 39. Kern M, Kloting N, Niessen HG, Thomas L, Stiller D, Mark M, Klein T, Bluher M. Linagliptin improves insulin sensitivity and hepatic steatosis in diet-induced obesity. PloS one 2021; 7: e38744. 40. Alter ML, Ott IM, von Websky K, Tsuprykov O, Sharkovska Y, Krause-Relle K, Raila J, Henze A, Klein T, Hocher B. DPP-4 inhibition on top of angiotensin receptor blockade offers a new therapeutic approach for diabetic nephropathy. Kidney & blood pressure research 2012; 36: 119 130. 41. Johansen OE, Neubacher D, Seck T, Patel S, Woerle HJ 376-OR Abstracts of the 73 rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association. June 21 25, 2013. Chicago, Illinois, USA Cardiovascular (CV) Safety of Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes (T2D): A Pooled Comprehensive Analysis of Prospectively Adjudicated CV Events in Phase 3 Studies. Diabetes. 2013; 62(Suppl 1): A1 828. 42. Rosenstock J, Marx N, Kahn SE, Zinman B, Kastelein JJ, Lachin JM, Bluhmki E, Patel S, Johansen OE, Woerle HJ. Cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes and the sulphonylurea controversy: rationale for the active-comparator CA- ROLINA trial. Diab Vasc Dis Res 2013; 10: 289 301. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu České diabetologické společnosti je k dispozici na: www.diab.cz/standardy Článek přijat redakcí: 26. 8. 2013 Článek přijat k publikaci: 12. 9. 2013 prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc. III. interní klinika 1. LF UK a VFN U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2 mhalu@lf1.cuni.cz www.internimedicina.cz 2013; 15(10) Interní medicína pro praxi