VYŠETŘOVÁNÍ MUTACÍ c-kit a pdgfrα U GASTROINTESTINÁLNÍCH STROMÁLNÍCH NÁDORŮ K DOLNĚNÍ INDIKACE TERAIE IMATINIB MESYLÁTEM Augustiňáková Alena, Hilská Irena, Kalinová Markéta, Břízová Helena Kodet Roman Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN Motol
GIST 95 % KIT (CD 117)
RECETOROVÁ TYROSINKINÁZA KIT ligand vazební doména ligand GIST 95 % KIT (CD 117) oblast regulace dimerizace juxtamembránová doména kinázový inzert extracelulární část transmembránová část intracelulární část signální molekula
RECETOROVÉ TYROSINKINÁZY KIT a DGFRα protein KIT protein DGFRα ligand vazební doména SCF DGF oblast regulace dimerizace extracelulární část juxtamembránová doména kinázový inzert transmembránová část intracelulární část Rodina RTK III. (DGFR): KIT, DGFRα, DGFRβ, CSF1 a FLT3
RECETOROVÉ TYROSINKINÁZY KIT a DGFRα protein KIT protein DGFRα gen c-kit exony gen pdgfrα exony 9 11 12 13 14 17 18 Rodina RTK III. (DGFR): KIT, DGFRα, DGFRβ, CSF1 a FLT3
RECETOROVÉ TYROSINKINÁZY KIT a DGFRα protein KIT protein DGFRα gen c-kit 80-85 % exony gen pdgfrα 5-8 % exony 10 % 9 60-70 % 11 12 1 % 1-2 % 13 14 < 1 % 1 % 17 18 5 % Rodina RTK III. (DGFR): KIT, DGFRα, DGFRβ, CSF1 a FLT3
VÝZNAM MOLEKULÁRNÍ ANALÝZY MUTACÍ u GIST 1) OTVRZENÍ ATOMECHANIZMU VZNIKU GIST + KOMLEXNÍ DIAGNOSTIKA GIST 2) OTVRZENÍ DIAGNÓZY GIST
Mechanizmus působení inhibitoru aktivovaných receptorových tyrosinkináz RTK RTK AT vazebné místo AT AT IM AT aktivační kinázové místo substrát substrát
VÝZNAM MOLEKULÁRNÍ ANALÝZY MUTACÍ u GIST 1) OTVRZENÍ ATOMECHANIZMU VZNIKU GIST + KOMLEXNÍ DIAGNOSTIKA GIST 2) OTVRZENÍ DIAGNÓZY GIST 3) ŘEDOVĚĎ ODOVĚDI NÁDORU NA TERAII IM (SENZITIVITA/REZISTENCE)
ŘEHLED VÝSKYTU MUTACÍ A ODOVĚDI NÁDORU NA CÍLENOU TERAII IM gen c-kit exony gen pdgfrα exony 10 % 9 střední! dobrá 60-70 % 11 dobrá 12 1 % 1-2 % 13 nízká nízká 14 < 1 % 1 % 17 nízká! D842V rezistentní 18 5 %
MOLEKULÁRNÍ MECHANIZMY REZISTENCE NÁDORU NA IM RIMÁRNÍ REZISTENCE a) mutace p.d842v (pdgfrα, exon 18) b) nemutované geny (c-kit, pdgfrα) c) mutace: exony 9, 13 a 17 (c-kit) exony 14 a 18 (pdgfrα)
ŘEHLED VÝSKYTU MUTACÍ A ODOVĚDI NÁDORU NA CÍLENOU TERAII IM gen c-kit 80-85 % exony TERAEUTICKÁ ODOVĚĎ gen pdgfrα 5-8 % exony 10 % 9 48 %! střední 60-70 % 11 12 1 % dobrá 84 % dobrá 1-2 % 13 nízká nízká 14 < 1 % 1 % 17 nízká D842V rezistentní 18 5 %
MOLEKULÁRNÍ MECHANIZMY REZISTENCE NÁDORU NA IM RIMÁRNÍ REZISTENCE a) mutace p.d842v (pdgfrα, exon 18) b) nemutované geny (c-kit, pdgfrα) c) mutace: exony 9, 13 a 17 (c-kit) exony 14 a 18 (pdgfrα) SEKUNDÁRNÍ REZISTENCE a) sekundární mutace b) amplifikace genu c-kit a overexprese proteinu KIT c) aktivace jiných RTK
VÝZNAM MOLEKULÁRNÍ ANALÝZY MUTACÍ u GIST 1) OTVRZENÍ ATOMECHANIZMU VZNIKU GIST + KOMLEXNÍ DIAGNOSTIKA GIST 2) OTVRZENÍ DIAGNÓZY GIST 3) ŘEDOVĚĎ ODOVĚDI NÁDORU NA TERAII IM (SENZITIVITA/REZISTENCE) 4) MOŽNOST OVLIVNĚNÍ TERAEUTICKÉ DÁVKY (ŘÍTOMNOST RIMÁRNÍ REZISTENCE) 5) RŮKAZ SEKUNDÁRNÍCH MUTACÍ (VOLBA INHIBITORŮ RTK DALŠÍ GENERACE)
VÝZNAM MOLEKULÁRNÍ ANALÝZY MUTACÍ u GIST 1) OTVRZENÍ ATOMECHANIZMU VZNIKU GIST + KOMLEXNÍ DIAGNOSTIKA GIST 2) OTVRZENÍ DIAGNÓZY GIST 3) ŘEDOVĚĎ ODOVĚDI NÁDORU NA TERAII IM (SENZITIVITA/REZISTENCE) 4) MOŽNOST OVLIVNĚNÍ TERAEUTICKÉ DÁVKY (ŘÍTOMNOST RIMÁRNÍ REZISTENCE) 5) RŮKAZ SEKUNDÁRNÍCH MUTACÍ (VOLBA INHIBITORŮ RTK DALŠÍ GENERACE)
DĚKUJI ZA OZORNOST