Patogeneze nefrotického syndromu Věra Čertíková Chábová Klinika nefrologie 1. LF a VFN
Nefrotický syndrom Infekce Ateroskleróza Hypercholesterolémie Proteinurie Hypoproteinémie Tromboembolie Otoky Malnutrice
Proteinurie
Mechanismy proteinurie klasický model normoalbuminurie proteinurie nefrotická proteinurie Upraveno podle: Comper W.D.: Am J Physiol Renal Physiol 295:F1589-F1600, 2008
Mechanismy proteinurie tubulární model normoalbuminurie proteinurie nefrotická proteinurie lysosom lyzosom lysosom Upraveno podle: Comper W.D.: Am J Physiol Renal Physiol 295:F1589-F1600, 2008
Filtrační bariéra v glomerulu Glykocalyx + ESL endotel bazální membrána subpodocytární prostor štěrbinová membrána podocyt ESL = endothelial surface layer
fenestrací glomerulární filtrace proteinurie Satchell & Braet: Am J Physiol Renal Physiol. 2009 May; 296(5): F947 F956.
Haraldsson B et al. Physiol Rev 2008;88:451-487 Glykokalyx
Bazální membrána Defekt β2 řetězce lamininu Piersonův syndrom VanDeVoorde R et al. Pediatrics 2006;118:e501-e505
Bazální membrána Defekt heparansulfátu McCarthy & Wassenhove McCarthy: Microsc Microanal. 2012 February; 18(1): 3 21.
Podocyty Gigante M. et al.: Molecular and Genetic Basis of Inherited Nephrotic Syndrome. Int J Nephrol. 2011; :
Podocyty u MCD Poškozené štěrbinové membrány Odloučení podocytů Neselektivní proteinurie Receptory zprostředkovaný transport Selektivní proteinurie Bílkoviny vysoké molekulové hmotnosti Albumin FcRn Tojo & Kinugasa: Int J Nephrol. 2012; 2012: 481520
Subpodocytární prostor subpodocytární prostor výtokové póry interpodocytární prostor močový prostor 50 μm Neal CR et al. Am J Physiol Renal Physiol 293:F1787-F1798, 2007
Proximální tubulus nefron Buňka proximálního tubulu Apikální endosom Albumin LMWP Divoký typ H + ATP ADP+Pi V-ATPáza H + 2Cl - ClC-5 Cytoplasma Endosom Knock-out ADP+Pi V-ATPáza H + ATP H + 2Cl - ClC-5 Endosom Cytoplasma Devuyst O & Thakker RV.: Orphanet J Rare Dis. 2010 Oct 14;5:28.
Proximální tubulus albumin IgG IgL Megalin/ IgL IgA IgA/IgG Megalin + Megalin - Motoyoshi Y et al.: Kidney Int. 2008 November ; 74(10): 1262 1269
Proximální tubulus Comper W.D.: Am J Physiol Renal Physiol 295:F1589-F1600, 2008
Otoky
Mechanismus vzniku Hypotézy underfill přesun tekutiny extravaskulárně overflow retence sodíku a vody J V (P c P i ) (π c π i ) J v = L p x S x [(P c -P i ) σ(π c π i ) ] J v = L p x S x [ΔP σδπ] J v = čistý objem přemístěný mezi kompartmenty P = hydrostatický tlak π = onkotický tlak L p = hydraulická permeabilita S = plocha endotelu σ = reflexní koeficient pro bílkoviny
Underfill? J v = L p x S x [(P c -P i ) σ(π c π i ) ] Kumar P et al: Expert Rev Mol Med. 2009 Jun 30;11:e19. doi: 10.1017/S1462399409001112
Underfill? J v = L p x S x [ΔP σxδπ] underfill norma overflow P c P i P c P i P c P i ΔP ΔP
Underfill? J V = K f [(P c P i ) σ(π c π i )] ředění tekutinou unikající z cév odplavování vyšším tokem lymfy
Underfill? J v = L p x S x [ΔP σxδπ] σ = 1 σ = 0
Underfill? Jacob M et al. Cardiovasc Res 2007;73:575-586
Overflow Nefrotická ledvina Kontralaterální ledvina Ichikawa I.: J Clin Invest. 1983 January; 71(1): 91 103 PAN = puromycin aminonukleosid
Lumen Intersticiální prostor Na + Na + ENaC 3 Na + 2 K + ATP 3 Na + 2 K + Na + ATP 3 Na + 2 K + ATP ENaC = epiteliální sodíkový kanál
Aktivace ENaC α Na + β γ α Na + β γ α Na + β γ plasmin * * * * inhibiční peptid
Aktivace ENaC Urokináza Plazminogen Plazmin * * Na + * Na + ENaC * inhibiční peptid
Souhrn natriumretenčních mechanismů 1a aktivity SNS rezistence aferentní a eferentní arterioly 2 Rezistence k ANP 1b aktivity SNS aktivace tubulárních adrenergních receptorů reabsorbce Na + a vody 3 pravděpodobnost otevření ENaC 3 počet a aktivita NA + /K + - ATPázy
Tromboembolie
Příčiny Genetické pozadí zánět léky Rychlost ztráty bílkovin souvisejících s hemostázou Kanylace centrální žíly Rychlost syntézy bílkovin souvisejících s hemostázou
Odchylky v koagulačních faktorech Prokoagulační faktor XI fibrinogen Faktor V Faktor VIII Antikoagulační protein C antitrombin Profibrinolytické - Trombóza + plazminogen Antifibrinolytické α 1 -antitrypsin α 2 -makroglobulin
Agregace destiček albumin AA tromboxan AA AA
Glomerulární filtrační bariéra sestává z fenestrovaného endotelu pokrytého glykokalyxem, bazální membrány, subpodocytárního prostoru a podocytů. Podíl jednotlivých struktur filtrační bariéry a podíl glomerulů a tubulů na výsledné proteinurii je stále předmětem debat.
Otoky při proteinurii ovlivňuje Aktivace sympatiku Odpověď na natriuretické faktory Zvýšená reabsorbce odíku v distálním nefronu
Incidence tromboemolické nemoci se liší podle základního onemocnění ledvin Riziko embolie nezávisí na výšce proteinurie