Lékové alergie PRACOVNÍ SKUPINA PRO LÉKOVÉ ALERGIE V ČSAKI Sedláčková L. Oddělení klinické biochemie, hematologie a imunologie a Centrum alergologie a klinické imunologie, Nemocnice Na Homolce, Praha Farmakoterapie je základním nástrojem moderní medicíny. Kromě žádoucího léčebného účinku je bohužel zatížena rizikem nežádoucích účinků vedlejších. 80 % z nich, typ A, tvoří účinky předvídatelné a závislé na dávce. 15 % tvoří reakce nepředvídatelné a nezávislé na dávce, nežádoucí účinky typu B. Vedle vzácných idiosynkrastických reakcí je představují zejména lékové hypersenzitivní reakce. Současná terminologie preferuje označení lékové hypersenzitivní reakce pro všechny nežádoucí účinky léků, které klinicky připomínají alergické reakce. Užší pojem lékové alergie se pak používá pro lékové hypersenzitivní reakce zprostředkované imunologickým mechanismem. Spolehlivá diagnostika lékových hypersenzitivit je často obtížná. Zahrnuje pečlivou a velmi podrobnou anamnézu a testy pomocné. Laboratorní a kožní testy pomáhají prokázat lékové alergie, například k antibiotikům penicilinové řady. Provokační testy prokazují příčinnou souvislost léku s reakcí bez ohledu na mechanismus, tedy i hypersenzitivity vyvolané jiným než imunologickým mechanismem, například k nesteroidním antirevmatikům. Provokační test může též potvrdit toleranci léku, ať již mylně pokládaného za příčinu reakce, nebo bezpečného léku náhradního, což nejčastěji využíváme u lokálních anestetik. Pokud je lék, na který je pacient hypersenzitivní, jeho jedinou a nutnou léčebnou možností, lze navodit dočasnou toleranci desenzitizací. Diferenciální diagnózu lékové hypersenzitivní reakce řeší v praxi denně lékaři všech medicínských oborů. Potřebné nástroje zejména kožní a provokační testy a proto i zodpovědnost za konfirmaci diagnózy lékové hypersenzitivity, má alergolog. Evropská skupina odborníků ENDA (European Network of Drug Allergy) a Drug Allergy Interest Group EAACI (Evropské akademie alergologie a klinické imunologie) publikovala v posledních 10 letech řadu doporučení pro diagnostiku a léčbu lékových hypersenzitivních reakcí. Snahu o širší implementaci doporučených postupů má ve své náplni Pracovní skupina pro lékové alergie, založená v ČSAKI na podzim roku 2013. Ve sdělení bude prezentováno složení skupiny a její dosavadní i plánované aktivity. ALERGIE NA BETALAKTAMOVÁ ANTIBIOTIKA V DĚT- SKÉM VĚKU VÝZNAM PROVOKAČNÍCH TESTŮ Paukert J., Kopelentová E., Králová M., Charvátová M., Paukertová M., Dobiášová Š. Alergologická ambulance, Dětské oddělení, Oblastní nemocnice Kolín Anamnéza alergie na penicilin a ostatní betalaktamová antibiotika je častým údajem v osobní anamnéze dětských pacientů. Diagnóza bývá většinou stanovena klinicky bez podrobnějšího vyšetření. To vede k řadě chybně stanovených alergií na penicilin se všemi důsledky k používání alternativních, většinou širokospektrých antibiotik s větším množstvím nežádoucích účinků, k nárůstu rezistence a v neposlední řadě k vyšším nákladům na léčbu. Podrobné vyšetření spočívá v pečlivém rozboru anamnézy, provedení kožních testů, komplementárních laboratorních vyšetření a provokačního testu. V řadě případů umožní až provedení provokačního testu podezření z lékové hypersenzitivity/ alergie potvrdit nebo vyloučit. V průkazu tolerance léku je provokační test nezastupitelný. V případě pozitivity/potvrzení lékové hypersenzitivity umožní najít bezpečnou alternativní léčbu (část pacientů reagujících na aminopeniciliny nebo některé cefalosporiny bez problémů toleruje léčbu penicilinem). Při zohlednění závažnosti a charakteru původní reakce a při dodržení indikací a kontraindikací provedení provokačního testu jde o bezpečnou součást vyšetření. Ve většině případů nelze bez jeho provedení vyšetření uzavřít. Izolované vyšetření specifických IgE je potenciálně rizikové pro velmi nízkou senzitivitu. Vyšetření protilátek ve třídě IgG a IgA nemá diagnostický význam. Vyšetření pomocí kožních testů má vysokou senzitivitu i specificitu, negativita kožních testů je významná v predikci tolerance antibiotika. V letech 2008 2014 jsme na našem pracovišti vyšetřili 173 pacientů pro podezření z alergie na betalaktamová antibiotika, 155 (90 %) vyšetření ukončilo. Pouze 16 (10 %) bylo podezření potvrzeno. 3 (19 %) prodělali anafylaxi, 5 (31 %) časnou kožní reakci, 8 (50 %) pozdní kožní reakci. Diagnóza byla stanovena 2 na základě laboratorních vyšetření (13 %), 6 kožními testy (37 %) a 8 provokačním testem (50 %). Po dokončení alergologického vyšetření bylo v 90 % uvolněno suspektní antibiotikum k dalšímu užívání. U 2 pacientů reagujících na aminopeniciliny byla potvrzena nekomplikovaná tolerance penicilinu. Bylo provedeno 151 provokačních testů, v 8 případech s pozitivním výsledkem. Šlo o lehké reakce izolovaně kožní (shodné s původně popisovanou reakcí). Reakce odezněly spontánně nebo po podání antihistaminika. Ani v jednom případě nevedla reakce k hospitalizaci. Ani v jednom případě nebyla nutná aplikace kortikoidů nebo adrenalinu. Viz tab. 1 RIZIKO SKRÍŽENEJ ALERGIE NA CEFALOSPORÍNY U PACIENTOV ALERGICKÝCH NA PENICILÍNY Hlinka I., Hlinková B. AlergoImuno centrum Kežmarok Uvádza sa, že alergia na penicilíny sa bez ohľadu na typ alergickej reakcie vyskytuje u 0,7 10 % populácie. V skutočnosti však 90 % týchto pacientov alergiu na penicilíny nemá. Prevalencia závažných anafylatických reakcií sa odhaduje na 0,004 0,015 %. Riziko skríženej alergie na cefalosporíny u pacientov alergických na penicilíny sa odhaduje na menej ako 5 %. Skrížené, IgEmediované alergické reakcie určite existujú, ale vyskytujú sa takmer výlučne medzi penicilínmi a cefalosporínmi prvej generácie. Pri neskorom T-Ly mediovanom type alergickej reakcie existujú vážne pochybnosti, či vôbec existujú. Preto aj všeobecné farmakologické odporúčania nezakazujú podávanie cefalosporínov u pacientov s nezávažnými kožnými prejavmi po penicilínoch. Cieľ: Zmyslom štúdie bolo zistiť, aká je v reálnej praxi prevalencia skríženej alergie na cefalosporíny u pacientov alergických na penicilíny. Metodika: Oslovili sme praktických lekárov pre dospelých a vyšetrili 42 pacientov (31 ± 9 r.) s anamnézou alergie na penicilíny. 100 % pacientov udávalo, alebo malo zdokumentovaný exantém. 3 pacienti mali kolapsovitý stav s hypotenziou, 2 pacienti 22 Alergie Supplementum 2/2014
dušnosť s opuchom hrdla. V súlade s odporúčaním EAACI sme u pacientov vyšetrili šige, BDT, SPT a Patch test s Cefuroxinom, Cefixinom, Ceftriaxonom a Ceftibutenom. Ak boli testy negatívne, bol zrealizovaný orálny provokačný test (graded challenge test). VÝSLEDOK: Ani u jedného pacienta sme ani po orálnom provokačnom teste neverifikovali alergickú reakciu na uvedené cefalosporíny. Diskusia: 1. Je jednoznačne potvrdené, že alergia na penicilíny je oveľa zriedkavejšia, ako ju pacienti udávajú. 2. IgE mediované, závažné anafylaktické reakcie na penicilíny sú veľmi ojedinelé. 3. Skrížené alergie medzi cefalosporínmi a penicilínmi prichádzajú do úvahy len pri I. type alergickej reakcie a súvisia s podobnou chemickou štruktúrou bočných reťazcov na presne definovaných pozíciách. Skrížené reakcie s penicilínmi sa preto takmer výlučne vyskytujú pri cefalosporínoch prvej generácie. 4. Ak pacient nemal zdokumentovanú a potvrdenú anafylaktickú reakciu alebo závažnú kožnú reakcie (TEN, SJS) na niektoré penicilínové antibiotikum, nie sú prítomné kontraindikácie na cefalosporíny 2. a vyššej generácie. HYPERSENZITIVNÍ REAKCE NA NESTEROIDNÍ PROTI- ZÁNĚTLIVÉ LÉKY NOVÁ KLASIFIKACE, DIAGNÓZA A MANAGEMENT Novotná B. Alergologie, Interní gastroneterologická klinika MU, FN Brno Nesteroidní protizánětlivé léky (NSA) jsou odpovědné za 21 25 % referovaných nežádoucích hypersenzitivních reakcí na léky imunologické a neimunologické povahy. Kolegové z EAACI/ENDA (European Network of Drug Allergy/EAACI Interest Group on Drug Hypersensitivity) a HANNA (European Network on Hypersensitivity to Aspirin and Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs) publikovali v časopise Allergy současné znalosti o patofyziologickém mechanismu, klinickém průběhu a praktické doporučení pro diagnózu a péči o pacienty s NSA hypersenzitivitou. Nežádoucí reakce jsou způsobeny různými mechanismy, a proto se prezentují širokým rozsahem klinických projevů od anafylaxe nebo těžkého bronchospazmu za několik minut po požití až po oddálené, pozdní reakce, které se objeví po dnech až týdnech užívání. Dokument dělí reakce na NSA podle časového výskytu reakce na akutní (časné až několik hodin po expozici) a pozdní ( 24 h po expozici). Dále klasifikace rozlišuje klinickou manifestaci (kůže, respirační trakt, orgánové postižení), typ reakce (zkřížená reaktivita mezi různými léky, reakce jen na jeden lék), souběžně probíhající onemocnění (astma, rhinosinusitis, chronická urtika) a možný předpokládaný mechanismus (inhibice COX-1, IgE mechanismus, buňkami zprostředkovaná reakce). Naší povinností je vybavit pacienta písemnou informací zakázaných a alternativních léků, které užije v případě indikace protizánětlivé, analgetické a antiagregační léčby. Prezentujeme naše zkušenosti s testy náhradní medikací COX-2 inhibitory (etoricoxibem) a s desenzitizačními postupy. FAKTA A MÝTY O LOKÁLNÍCH ANESTETIKÁCH Vernerová E. Ústav imunologie UK 2. LF a FN Motol, Praha Lokální anestetika (LA) jsou na světě denně aplikovány 6 mil. pacientů, a přesto jsou nebezpečné nežádoucí reakce spojené s jejich použitím vzácné. Přesto je alergie na LA pokládána za častou a nebezpečnou. LA se na základě chemické struktury dělí do 2 skupin: amino- -estery a amino-amidy. Estery jsou metabolizovány pseudocholinesterázou na kyselinu paraaminobenzoovou (PABA). Pacienti se sníženou funkcí tohoto enzymu nebo s poškozenou jaterní funkcí jsou ohroženi předávkováním a toxickou reakcí po použití esterových LA. PABA je poměrně častým senzibilizátorem, který může vyvolat oddálený typ alergické reakce (IV. typ reakce podle Coombse a Gella). Mezi esterovými LA existuje zkřížená reaktivita. Přecitlivělost tohoto typu můžeme poměrně spolehlivě prokázat pomocí epikutánních testů. Amidová LA jsou výrazně bezpečnější a velmi vzácně mohou vyvolat časnou alergickou reakci (I. typ reakce dle Coombse a Gella). Dosud nebyla popsána zkřížená reaktivita mezi IV. typem reakce na esterová anestetika a I. typem reakce na amidová anestetika. Kožní testy na LA byly v minulosti často vyžadovány zejména stomatology a chirurgy a pokládány za průkaz přecitlivělosti na tato léčiva. Podle nových poznatků je význam prick testů i intradermálních testů velice sporný a jejich výsledek nespolehlivý. Negativita těchto testů rozhodně nezajišťuje bezpečnost následného použití. U pacienta, který udává alergii na LA, je nezbytné provést provokační test s postupně se zvyšující dávkou tohoto LA. Finálně musíme dosáhnout dávky, která bude pacientovi podána. Je to jediný spolehlivý a poměrně bezpečný postup, který doporučujeme provádět na specializovaných pracovištích. Většina nežádoucích reakcí spojených s aplikací LA je však důsledkem toxických a farmakologických vlastností samotných anestetik, méně často také adrenalinu, který je k většině z nich přidáván Tab. 1: Indikace a kontraindikace provedení provokačního testu Indikace Vyloučení lékové hypersenzitivity u pacientů s anamnézou nespecifických/necharakteristických obtíží Nalezení bezpečné alternativy při potvrzené alergii Vyloučení zkřížené reakce penicilin/cefalosporiny alternativní NSAIDs Potvrzení diagnózy při suspektní anamnéze lékové alergie a negativitě předchozích vyšetření (makulopapulózní exantémy při léčbě aminopeniciliny) Kontraindikace absolutní DRESS AGEP Toxická epidermální nekrolýza TEN Stevens-Johnsonův syndrom Orgánové manifestace cytopenie, hepatitida, nefritida Léky navozené autoimunitní choroby SLE, pemphigus vulgaris, bulózní pemphigoid vaskulitida Kontraindikace relativní Těžká anafylaxe Alergie Supplementum 2/2014 23
kvůli prodloužení anestetického účinku a snížení nežádoucích reakcí na vysoké dávky anestetika. Vzácné jsou nežádoucí reakce na sulfity a parabeny přidávané jako aditiva k některým preparátům. Uvádíme-li přehled nežádoucích účinků anestetik, nemůžeme opomenout reakce vazovagální, které provázejí bolest a obavy z lékařských výkonů prováděných v lokální anestezii. LÉKOVÁ ALERGIE A HYPERSENZITIVITA INTERAK- CE LÉČIVA A REAKTIVITY JEDINCE Kučera P. Oddělení alergologie a klinické imunologie, Ústav imunologie, FNKV a 3. LF UK, Praha Nežádoucí účinky na léčiva mají řadu mechanismů, mezi reakce klasifikované typem B jsou řazeny reakce hypersenzitivní nebo alergické mají definovány imunologické mechanismy. Porozumění mechanismům vzniku lékové hypersenzitivní reakce vede ke zlepšení diagnostiky a odhadu rizika další reakce. Imunologická reaktivita na betalaktamová ATB předpokládá nejčastěji reaktivitu IgE protilátky na determinanty léčiva a proteinový nosič, řada pozdních reakcí s kožním a jiným orgánovým projevem je způsobena rozpoznáním a reaktivitou T-lymfocytů. Kromě vlastní imunogenicity léčiva identifikovaly genetické studie několik kandidátních genů vnímavost k alergické reakci I. typu (IgE receptor, IL-4 a IL-13), mnohem více je známo o farmakogenomice reakcí způsobených T-lymfocyty, což přináší možnost identifikace pacientů se zvýšeným rizikem hypersenzitivní reakce. Nejznámější je možnost závažné reakce po abacaviru (inhibitor reverzní transkriptázy, nukleosidový analog) u pacientů s alelou HLA-B*57.01, u nichž je přibližně 5% rizika vzniku velmi závažné reakce hypersenzitivity. Obdobně je popsána genetická predispozice k rozvoji těžké systémové reakce u carbamazepinu (HLA-A*01:01, B*15.02 Stevens-Johnson syndrom/toxická epidermální nekrolýza), alopurinolu (HLA-B*58:01) či amoxycilinu-klavulonátu. Frekvence rizikových HLA alel je přirozeně celosvětově různá, proto současné znalosti vedou k doporučení ke genetickému testování pouze u některých léčiv a u některých populací. Dalším faktorem ovlivňujícím riziko vzniku hypersenzitivní reakce je virová infekce/reinfekce především lidskými herpes viry (HHV6, HHV7) a virem HIV. I když odhad genetického rizika nepřináší informace generalizované pro celou lidskou populaci, jde o další metodu ke snížení rizika hypersenzitivní reakce po léčivech. Diagnostika v alergologii TEST AKTIVACE BAZOFILŮ A JEHO MÍSTO V DIA- GNOSTICE ALERGIÍ Šetinová I., Havranová M. Immunia spol. s r. o., Praha Test aktivace bazofilů je funkční in vitro test ke zjišťování IgE zprostředkované alergické reakce. Jeho místo v diagnostice alergií je stále diskutováno. Zpochybňování testu je způsobeno odlišným provedením mezi jednotlivými laboratořemi, užitím různých mezních hodnot ( cut-off ) pro hodnocení a nedostatečnou standardizací testu. Principem testu je detekce znaku bazofilů CD203c a aktivačního znaku CD63 průtokovým cytometrem. Je považován za doplňkové laboratorní vyšetření především v případech, kdy nekorelují výsledky sige a kožních testů s klinickými příznaky nebo tyto testy nelze provést. Pro jednotlivé vyšetřované alergeny je doporučeno vždy určit cut-off prahovou hodnotu pro pozitivitu testu. Provádí se kalibrací a ředěním alergenů, čímž se eliminuje vliv cytotoxicity aditiv v případě použití komerčních extraktů. Výhodné je používat k diagnostice alergeny bez příměsi aditiv, event. rekombinantní alergeny. Doporučuje se využívat především vysoké negativní prediktivní hodnoty testu. U alergie na hmyzí jed pomůže rozlišit pravou klinickou reakci na včelu (vosu) a falešně pozitivní zkříženou reaktivitu. Test je důležitým pomocným laboratorním vyšetřením při zjišťování navození tolerance u potravinové alergie u dětí. Bylo zjištěno, že u dětí, které tolerují pečenou formu BKM nebo vaječného bílku, je stupeň aktivace bazofilů nižší než u dětí, které netolerují tyto alergeny ani v pečené formě. Na našem pracovišti jsme vyšetřili skupinu 20 dětí před expozičním test s BKM a vaječným bílkem v případech, že přetrvávala vyšší hodnota sige na kravské mléko, kasein, vaječný bílek a ovomukoid. U dětí, které reagovaly negativně v testu aktivace bazofilů, jsme provedli expoziční test s negativním výsledkem. V klinických studiích specifické orální imunoterapie BKM, vaječného bílku a arašídů se test využívá k monitorování efektu léčby. Při ní se předpokládá redukce klinických příznaků vlivem suprese efektorových buněk, kterými jsou právě bazofily. Důležité místo zaujímá také v diagnostice lékové alergie. Test byl ověřen pro diagnostiku hypersenzitivity na neuromuskulární blokátory, betalaktamová antibiotika a nesteroidní protizánětlivé léky. Své místo má také u alergií na opiáty a quinolony, kde kožní testy vyvolávají falešně pozitivní reakci. Senzitivita se pohybuje od 50 do 90 %, specificita je vyšší 70 až 100 %. Test aktivace bazofilů má tedy své specifické místo v diagnostice alergií a může být důležitou pomocnou laboratorní metodou. SOUČASNÉ MOŽNOSTI DIAGNOSTIKY ALERGIE NA HMYZÍ JED Vachová M. Ústav imunologie a alergologie, Fakultní nemocnice Plzeň Diagnostika alergie na hmyzí jed vychází z doporučeného postupu EAACI z roku 2005. Základ vyšetření představuje pečlivě odebraná anamnéza, kožní testy s hmyzími jedy (prick testy v případě negativity doplněné o i.d. testy) a stanovení specifických IgE protilátek k extraktům včelího a vosího jedu. Jednoznačné rozlišení mezi alergií na včelí či vosí jed však v praxi komplikuje velmi často přítomná dvojí pozitivita výsledků těchto rutinně užívaných testů, což významně znesnadňuje výběr jedu pro následnou imunoterapii. K upřesnění diagnózy je v těchto případech k dispozici test aktivace bazofilů a molekulární diagnostika. Molekulární diagnostika 24 Alergie Supplementum 2/2014
se vzhledem k výborné dostupnosti a velkému přínosu dostává do popředí zájmu a stává se již běžnou součástí standardního diagnostického protokolu. Tato metoda umožňuje odhalit senzibilizaci pacienta k hlavním druhově specifickým hmyzím alergenům, což významně přispívá k rozlišení skutečné pravé dvojí senzibilizace pacienta k oběma jedům od zkřížené reaktivity mezi jedy. Od roku 2010 jsou běžně dostupné 2 hlavní vosí alergeny rves v 5 (antigen 5) a rves v 1 (fosfolipáza A1) a 1 včelí alergen rapi m 1 (fosfolipáza A2). Od letošního roku je navíc k dispozici též rapi m 2 (hyaluronidáza). Současné vyšetření rves v 5 společně s rves v 1 se jeví pro potvrzení alergie na vosí jed zcela dostačující. Bohužel senzitivita rapi m 1 není optimální, tudíž samotné vyšetření rapi m 1 může být pro potvrzení alergie na včelí jed v některých případech nedostačující. Senzitivitu vyšetření by jistě zvýšilo současné vyšetření dalších včelích alergenů. Bohužel nově dostupný včelí alergen rapi m 2 vykazuje výraznou homologii s obdobným alergenem obsaženým též ve vosím jedu, tudíž senzibilizace k tomuto alergenu může být zodpovědna nejenom za senzibilizaci k včelímu jedu, ale díky vysoké homologii obou hyaluronidáz též za senzibilizaci k jedu vosy. Pro potvrzení alergie na včelí jed se tudíž jeví přínosnější současné vyšetření rapi m 1 s dalšími druhově specifickými alergeny např. s rapi m 4 (melitin), který má být rovněž brzy k dispozici. Na našem pracovišti jsme v letošním roce provedli retrospektivní analýzu, jejímž cílem bylo porovnat přínos dostupných laboratorních diagnostických metod a nalezení optimálního laboratorního vyšetření či kombinace těchto vyšetření nejpřínosnějších k potvrzení alergie na hmyzí jed. Provedli jsme statistické zhodnocení výsledků laboratorních testů (extraktové IgE, BAT, molekulární diagnostika) v souboru 35 pacientů s alergií na včelí a 60 pacientů s alergií na vosí jed. Stanovili jsme senzitivitu a specificitu pro jednotlivé laboratorní metody při využití standardních mezních hodnot (cut-off). Poté jsme se pomocí ROC analýzy pokusili nalézt pro každou metodu případnou vhodnější mezní hodnotu, než je hodnota běžně užívaná. Na závěr jsme provedli statistickou analýzu různých kombinací laboratorních testů s cílem vybrat kombinaci vyšetření, která je pro potvrzení alergie na hmyzí jed nejpřínosnější. Zjistili jsme, že standardně užívané mezní hodnoty (cut-off) nejsou pro většinu laboratorních diagnostických metod užívaných pro potvrzení alergie na hmyzí jed optimální. Nejlepší metodou pro potvrzení alergie na včelí jed zůstává dle naší analýzy specifické IgE k extraktu včelího jedu, avšak při využití vyšší mezní hodnoty než je mezní hodnota běžně užívaná. Pro potvrzení alergie na vosí jed je nejpřínosnější kombinace vyšetření IgE rves v 5 + IgE rves v 1 nebo IgE rves v 5 + IgE vosí extrakt, opět při využití vyšších mezních hodnot pro všechny tyto metody. DIAGNOSTIKA GLUTENOVÉ SENZITIVITY Štěpánová Honzová S. Sylab czech s.r.o., Praha Onemocnění spojená s nesnášenlivostí lepku je možno podle posledních poznatků rozdělit na 3 skupiny onemocnění: 1. autoimunitní onemocnění, kam je řazena zejména celiakie a dále dermatitis herpetiformis Duhring, ataxie spojená s nesnášenlivostí lepku a některé formy autismu 2. alergie na komponenty pšeničné mouky s klinickými projevy respirační alergie, potravinové alergie, námahou indukované anafylaxe a kontaktní urtiky 3. tzv. glutenová senzitivita (neceliakální glutenová senzitivita). Jedná se o neautoimunitní, nealergické onemocnění, u kterého se předpokládá imunologický podklad. Autoimunitní reakce na lepek (klinické projevy týdny až roky po expozici lepkem). Celiakie: Diagnostika vychází z doporučení ESPGHAN (Evropská společnost pro dětskou gastroenterologii, hematologii a výživu), které bylo modifikováno v r. 2012. Celiakie je charakterizována variabilními klinickými projevy, přítomností specifických protilátek, haplotypy HLA-DQ2 a DQ8 a enteropatií. Protilátky se stanovují ve třídě IgA. Při zjištění IgA deficitu je nutno vyšetřit protilátky v IgG: protilátky proti tkáňové transglutamináze (TG 2) jsou doporučovány jako iniciální test (screening) protilátky proti endomysiu (EMA) zejména k potvrzení sérologické pozitivity a u nejednoznačných nálezů protilátky proti deamidovanému gliadinu (DGP) zejména při susp. celiakii při nejednoznačném nebo negativním vyšetření. Vhodné zvláště u dětí do dvou let. Hladina protilátek je ve vztahu k závažnosti postižení střevní sliznice. Sérologická dg. celiakie je méně spolehlivá u parciální atrofie a dále v počátku onemocnění, kdy mohou být u některých pacientů hodnoty protilátek nízké nebo pozitivní pouze v některém z testů. Pro dg. jsou důležité klinické potíže. HLA typizace při jasné klinické symptomatologii a vysoké pozitivitě protilátek (TG 2 > 10 nad normu), pozitivitě HLA-DQ2 nebo DQ8 je možno stanovit dg. celiakie bez bioptického vyšetření. Negativita haplotypů asociovaných s celiakií (HLA-DQ2, HLA- -DQ8 ) dg. celiakie je velmi nepravděpodobná. HLA typizace je vhodná při susp. dg. a negativním nebo nejasném sérologickém nálezu nebo při infiltrativní či střední lézi sliznice při EB (Marsh 1 2). Alergie na pšeničnou mouku (klinické projevy v průběhu minut až hodin po expozici lepku). V patogenezi hrají klíčovou roli IgE protilátky. V diagnóze k základnímu vyšetření patří kožní prick testy a vyšetření specif. IgE. Bohužel pozitivní prediktivní hodnota těchto testů je snížena zejména u dospělých pacientů vzhledem ke zkřížené reaktivitě s pyly trav. Mimo to komerční extrakty pšenice pro kožní testy mohou mít nedostatečný obsah ve vodě nerozpustné gliadinové frakce. Z tohoto důvodu by měly být upřednostňovány testy s nativní potravinovou metodou prick to prick. V poslední době byla identifikována a charakterizována řada pšeničných proteinů jako alergeny. Některé z nich jsou nyní dostupné pro komponentovou diagnostiku a přispívají ke zpřesnění in vitro IgE testů. Glutenová senzitivita neceliakální glutenová senzitivita (klinické projevy za hodiny až dny po požití lepku). Jedná se o onemocnění, které je definováno pouze klinickými projevy, které se objeví po požití lepku. U tohoto onemocnění zatím neexistuje žádný spolehlivý laboratorní test. Pro diagnózu svědčí klinické potíže pacienta (střevní i mimostřevní), které se upravují po vysazení lepku a po té, co jsouvyloučeny jiné příčiny nesnášenlivosti lepku (tj. celiakie a alergie). V laboratorních testech, na rozdíl od celiakie, jsou negativní protilátky proti TG2 a EMA. Při nálezu EB bývají zachyceny pouze minimální změny (Marsh 0, Marsh 1). U některých pacientů mohou být zachyceny protilátky proti DGP v IgG, řada pacientů má v sérologickém vyšetření protilátky proti gliadinu v IgA. Prevalence neceliakální glutenové senzitivity je udávána 3 6 %. Alergie Supplementum 2/2014 25
ATOPY PATCH TESTY V DIAGNOSTICE ALERGIE Liška M. Ústav imunologie a alergologie Fakultní nemocnice Plzeň Atopy patch testy (APT) jsou metodou vyšetření přecitlivělosti oddáleného typu. Jsou variantou běžných epikutánních testů, při níž se testuje přecitlivělost na alergeny známé svou schopností vyvolávat i IgE zprostředkované reakce. Jejich historie sahá již do první poloviny 20. století, ale doba jejich hlavního rozvoje spadá do poslední dekády 20. století. Indikacemi provedení APT stanovila Evropská úkolová skupina pro atopickou dermatitidu (ETFAD) následovně: podezření na přecitlivělost na běžné potravinové nebo inhalační alergeny, není-li přítomna pozitivita kožních prick testů (SPT) a/nebo specifických IgE; těžký a/nebo perzistující atopický ekzém bez známých spouštěcích faktorů; mnohočetná IgE senzibilizace bez prokázané klinické relevance u pacientů s atopickým ekzémem. APT se nejčastěji provádějí na kůži zad, kam se přilepí speciální hliníkové nebo plastové komůrky obsahující alergen. Pro testaci jsou komerčně dostupné inhalační alergeny rozptýlené ve vazelíně, v případě potravinových alergenů se doporučuje testovat čerstvými alergeny. Komůrky se nechají připevněny 48 hodin, poté se sejmou a provede se odečet za 48 a 72 hodin. Pozitivní reakce se projeví vznikem erytému, papul až papulovezikul. Studie s velkým počtem pacientů potvrdily vyšší specificitu a naopak nižší senzitivitu APT v porovnání s testy časné přecitlivělosti (SPT, specif.ige) u pacientů s atopickým ekzémem. V posledních letech však převládá názor, že užití APT nevede u pacientů s atopickým ekzémem a s podezřením na kožní projevy potravinové alergie k podstatnému snížení potřeby orálních provokačních testů. U inhalačních alergenů vycházejí nejčastěji pozitivní APT na roztoče, nicméně klinická relevance této přecitlivělosti se prokazuje obtížně. Současná pozitivita APT i testů časné přecitlivělosti (SPT, specif.ige) na stejný alergen má vyšší klinickou relevanci. V případě gastrointestinálních projevů potravinové alergie je přínos APT sporný. APT jsou dalším nástrojem diagnostiky, který se nám nabízí pro zjišťování přecitlivělosti u některých alergických onemocnění, zejména atopického ekzému. Jde o testy relativně snadno proveditelné, levné a bezpečné. Klinická relevance APT se mění v závislosti na alergenu a test poskytuje spíše doplňkovou informaci. FENO DNES Čáp P. Centrum alergologie a klinické imunologie, Nemocnice Na Homolce, Praha Přednáška nabízí aktuální přehled o významu FeNO pro diagnostiku a monitorování zánětu u astmatu včetně údajů z nových studií o exacerbacích. Nabízí návod ke správné interpretaci nálezů, komentář na téma mezní hodnoty a zmiňuje úskalí v interpretaci. Autor demonstruje poslední světová guidelines a recentní užitečné literární zdroje na dané téma. Přednáška je zaměřena prakticky. O významu pro identifikaci Th2- zánětu není pochyb, rovněž tak o užitečnosti v diferenciální diagnostice a predikci odpovědi na protizánětlivou terapii. Na druhé straně otázka monitorování astmatu cestou FeNO je předmětem stálého bádání a názor na jeho využití se vyvíjí. Nověji jsou k dispozici data z některých kontrolovaných studií, která podporují využití FeNO k vedení léčby astmatu oproti jen klasickému způsobu podle symptomů. Dle recentní aktualizace dat z metaanalýzy třech recentních studií u dospělých plyne, že poměr exacerbací byl signifikantně redukován ve prospěch skupiny s vedením léčby astmatu dle FeNO. Autor nabízí i přehled nezodpovězených otázek a postoj poslední verze GINA (Globální iniciativy pro astma). Tento strategický dokument z r. 2014 nezpochybňuje zcela FeNO jako takové. Tuto metodu na několika místech v textu zmiňuje k diferenciaci astmatu od CHOPN a cituje studie s měřením FeNO off-line u předškolních dětí, kde vidí užitečnost v asistování v diagnóze. Kriticky se však vyjadřuje k vedení terapie astmatu dle FeNO a úpravě dávky IKS dle jeho výše. Autoři GINA poukazují na fakt nedostatečnosti současných důkazů o bezpečnosti vysazení IKS (inhalačních kortikosteroidů) při nízkých dávkách FeNO, ale explicitně nenabízejí výklad, kde je tedy jeho místo a použitelnost v praxi. Poslední dokument GINA z r. 2014 však není doporučeným postupem věnujícím se primárně využití FeNO. Tomuto účelu slouží panel expertů z Denveru 2009 a ATS Guidelines z r. 2011 s připojeným prohlášením amerických alergologů (AAAAI a ACAAI). Urgentní stavy ANAFYLAXE, JAK JI ZNÁME Petrů V. Centrum alergologie a klinické imunologie, Nemocnice Na Homolce, Praha Anafylaxe je náhle vzniklý a život ohrožující stav, který se projeví buď jako akutní dušnost způsobená obstrukcí dýchacích cest (otok jazyka a hrtanu, event. i bronchospasmus), nebo jako anafylaktický šok. Podstatou klinických symptomů je uvolnění mediátorů, ke kterému dochází cestou imunologickou nebo neimunologickou. Pokud je anafylaxe zprostředkována protilátkami typu IgE, mluvíme o pravé anafylaxi, v ostatních případech se jedná o reakce anafylaktoidní. Klinické projevy a léčebný postup se však neodlišují. Nejčastější příčinou anafylaxe jsou potraviny (až v 50 % případů), následují léky, hmyzí jedy, latex. Až na posledním místě stojí diagnostické a léčebné alergeny. Průběh anafylaxe může být jednofázový nebo dvoufázový, s recidivou za 1 až 72 hodin. Diagnóza v akutní fázi se provádí pouze podle anamnézy a symptomů, alergologické vyšetření má význam až s časovým odstupem. Diferenciálně diagnosticky nutno odlišit synkopu, kolaps, hysterii, hypoglykemii, hereditární angioedém, epileptický záchvat, srdeční 26 Alergie Supplementum 2/2014
infarkt, hypertenzní krizi, iktus a další. Stanovení sérové tryptázy pomáhá ex post ke správnému zhodnocení dramatické situace. Ve farmakoterapii stojí na prvním místě aplikace adrenalinu i.m. v dávce 0,1 ml, tj. 100 ug/10 kg váhy, max. 0,5 ml, možno opakovat à 10 15 minut. Dalšími použitými léky jsou injekční antihistaminika, kortikosteroidy. Důležitá je podpora oběhu a podání kyslíku, event. dle potřeby glukagon, bronchodilatancia apod. Pacienty s anamnézou anafylaxe je nutno vybavit protišokovým balíčkem, který má obsahovat injekční adrenalinový autoinjektor, perorální (nebo u malých dětí rektální) kortikosteroid, perorální antihistaminikum, inhalační aerosolové beta-2 mimetikum a návod k použití. Soubor preventivních opatření zahrnuje anamnestický rozbor před podáním farmak, eliminaci kontaktu s anafylaktogenními látkami, imunoprofylaxi (antihistaminika, kromony) a u hmyzí alergie specifickou alergenovou imunoterapii. Patří sem i včasné použití protišokového balíčku. Molekulární alergenová diagnostika pomáhá při vytypování zvláště rizikových pacientů. Podmínkou kvalitní péče o nemocné je mezioborová spolupráce (první pomoc, akutní ambulantní ošetření, resuscitační péče a následná péče), uskutečňovaná dle situace např. praktickým lékařem, lékařem záchranné služby, intenzivistou a specialistou oboru alergologie/ klinická imunologie. heterologní séra: antithymocytové a antilymfocytové sérum, sérum proti hadímu jedu, tetanu, alergenové extrakty, vakcíny vyvinuté na základě ptačích zárodků, potraviny: ořechy, burské oříšky, ryby, měkkýši, mléko, vejce, jedy: nejčastěji blanokřídlý hmyz (včela, vosa), hadi (zmije), medúzy, latex, seminální tekutina, dezinfekční látka etylenoxid (v konjugátu s proteiny). Příčiny reakcí nezávislých na protilátkách IgE jsou pestré jak ve svém spektru, tak v patogenetických mechanismech. Některé látky se mohou ve svém působení překrývat a spouštět taktéž reakci IgE zprostředkovanou. O to těžší je posléze diagnostika. Aktivace komplementu: aplikace krevních derivátů pacientovi s deficitem IgA, hemodialýza Přímá degranulace mastocytů a bazofi lů s uvolněním mediátorů Anafylaxe: opiáty, thiopental, protamin, myorelaxancia, lokální anestetika, radiokontrastní látky, dextrany, manitou Modulace metabolizmu kyseliny arachidonové: kyselina acetylsalicylová, nesteroid. antirevmatika Ostatní: fyzická zátěž, chlad, idiopatická anafylaxe ANAFYLAXE CO NEZNÁME? Krčmová I. Ústav klinické imunologie a alergologie, Fakultní nemocnice a LF UK, Hradec Králové Etiopatogenezi anafylaxe, jak IgE mediované, tak non IgE mediované jsme schopni vysvětlit jen do určité míry. Anafylaktické projevy jsou způsobeny masivním uvolněním mediátorů z mastocytů a bazofilů. Granula buněk obsahují histamin biogenní amin, který způsobuje bronchokonstrikci, zvýšenou sekreci hlenu v dýchacích cestách, vazodilataci a permeabilitu stěn venul. Preformovanými mediátory jsou proteázy (tryptáza, chymáza, katepsin G, karboxypeptidáza A, kininogenáza). Bazické proteoglykany (heparin, chondroitinsulfát) mají schopnost stabilizace uvedených proteáz. Vyplavení aktivních mediátorů je zapříčiněno více mechanismy. Při imunologické reakci zprostředkované protilátkami třídy IgE dochází k interakci mezi molekulami IgE na receptorech senzibilizovaných buněk a spouštěčem-alergenem. Mechanismy nezávislé na IgE (starší výraz anafylaktoidní reakce ) jsou schopny degranulovat bazofily a žírné buňky jinými cestami. Může se jednat o aktivaci komplementu s tvorbou anafylatoxinů, kontakt s přímými histaminoliberátory či o modulaci metabolismu kyseliny arachidonové po aplikaci kyseliny acetylsalicylové a nesteroidních antirevmatik. Některé patofyziologické procesy vedoucí k závažnému klinickému stavu nejsou objasněny např. anafylaxe indukovaná cvičením či ataky anafylaxe bez zjevného spouštěcího faktoru, tzv. idiopatická anafylaxe. Zvažuje se možnost autoimunitních protilátek typu anti- -IgE či porucha regulace faktorů inhibujících histamin. Počet látek, které mohou vyvolat anafylaxi zprostředkovanou IgE, je široký. Některé spouštěče mohou vyvolávat systémovou reakci i mechanismy na IgE protilátkách nezávislých. Jmenovány jsou nejčastější zástupci: beta-laktamová antibiotika (v konjugátu s proteiny), inzulín, ACTH, parathormon, vazopresin, chymotrypsin, streptokináza, protamin, NEJČASTĚJŠÍ CHYBY PŘI ZVLÁDÁNÍ AKUTNÍCH ALERGICKÝCH REAKCÍ V PŘEDNEMOCNIČNÍ PÉČI Macháček P. Alergologie a klinická imunologie, Nový Jičín Množství akutních alergických reakcí jak v terénu, tak v ordinacích lékařů je často zvládáno různým způsobem. Nejčastější chyby začínají již při prvním rozpoznávání reakcí, špatným odhadováním jejich závažnosti a podceňováním rychlosti vývoje stavu. Problémy bývají se správnou polohou postižených, s přivoláním pomoci, v komunikaci se záchrannou službou. Mnozí zdravotníci včetně lékařů stále ještě nejsou dostatečně vybaveni materiálně ani medikamentózně k správnému zvládání těchto reakcí. Časté chyby se objevují bohužel stále i při ošetření a transportu těchto pacientů záchrannou službou stejně tak jako při předávání a následné péči na ambulancích spádových nemocnic. V přednášce jsou uvedeny příklady nesprávných postupů při zvládání akutních alergických reakcí na všech úrovních přednemocniční a ambulantní péče s cílem vyvarovat se těmto větším či menším pochybením a optimalizovat péči o tyto pacienty. HEREDITÁRNÍ ANGIOEDÉM BRADYKININEM INDU- KOVANÉ URGENTNÍ STAVY Kuklínek P. Ústav klinické imunologie a alergologie, FN u sv. Anny, Brno Diferenciální di agnostika HAE Diferenciální diagnostika HAE a AAE v sobě zahrnuje několik aspektů a východiskem je: úvaha o etiopatogenetických mechanismech edémů (mediátory žírných buněk, či bradykinin), typický klinický obraz HAE a AAE zahrnující příznakové trias (otok, dyspepsie, asfyxie), hereditární charakter nemoci s familiárním výskytem u HAE, typický patologický laboratorní nález při analýze komplemen- Alergie Supplementum 2/2014 27
tového systému u HAE a AAE, průkaz genetické mutace u HAE. Diagnostika a terapie kožních projevů Pro HAE a AAE je typický angioedém bez urtikarie. Místní (asymetrické) otoky se rozlišují na statický, zánětlivý, alergický, neurotrofický, žilního původu a lymfedém. Otok u HAE, AAE a AE-ACEi lze zařadit do této skupiny a vytvořit zvláštní etiopatogenetické označení otok indukovaný bradykininem. Inzult fyzikální povahy a fyzická námaha je jediným definovaným faktorem zevního prostředí, který může symptomatizovat pacienty s HAE a AAE. Výrazný angioedém interferuje s funkcí postižené končetiny, ale za závažné lze považovat jen otok v orofaciální oblasti, který přestavuje výstrahu před otokem laryngu. Diagnostika a terapie gastrointestinálních obtíží Při diferenciální diagnostice je nutné mít na zřeteli rekurentní charakter a v jednotlivých případech zdánlivě těžký klinický obraz. Přístup k diagnostice a terapii se liší u nepoznaného a již diagnostikovaného případu HAE. U nepoznaného případu se diagnostické úvahy pohybují v širokém spektru chorob orgánu břišní dutiny a nutno vzít v úvahu, že příčinou obtíží může být bradykininem indukovaný angioedém (HAE,AAE,AE-ACEi). V případě správné diagnózy je pacient ušetřen zbytečného invazivního výkonu. Není výjimkou, že pacient má již řadu chirurgických břišních výkonů za sebou. Jasnou odpověď dá jen laboratorní analýza komplementového systému s charakteristickým nálezem pro HAE/AAE. U pacienta se známou diagnózou HAE/AAE mohou zažívací obtíže též představovat diferenciálně diagnostický problém, protože příčinou nemusí být jen HAE/AAE a přehlédnutí této skutečnosti může končit fatálně. Okamžitý terapeutický zásah, tedy aplikaci Firazyru či substituci C-INH (preparáty Ruconest, Berinert P, v nouzových případech mraženou plazmou), vede u HAE/AAE k rychlému ústupu potíží. V opačném případě je nutné pokračovat v dalších diagnostických a terapeutických postupech vedoucích k řešení akutního břicha. Diagnostika a terapie nastupující asfyxie Ataky dušnosti až dušení při otoku laryngu jsou nejzávažnějším projevem bradykininem indukovaných angioedémů a v případě izolovaného výskytu u pacienta s nestanovenou diagnózou HAE/AAE je její správné určení obtížné. V tomto případě je hlavní starostí realizace výkonu k zachování průchodnosti dýchacích cest (inkubace, tracheotomie). Náhle vzniklou dušnost u nepoznaného HAE/AAE je možné zaměnit s anafylaktickou či anafylaktoidní reakcí po podání lokálního anestetika v orofaciální oblasti, kdy se na rozvoji může podílet i traumatizující zákrok. Tyto případy jsou podstatně vzácnější než AE-ACEi (angioedém při terapii inhibitorem ACE), kdy otok převážně postihuje orofaciální oblast a jazyk. U všech případů bradykininem indukovaného angioedému s nastupující asfyxií je jednoznačně indikována rychlá terapie, podání Firazyru, který je blokátorem receptoru pro bradykinin (B2R). V našich podmínkách je tento postup vyhrazen jen pro pacienty s HAE. Další alternativou je substituce C-INH (Ruconest, Berinert P, nouzově mražená plazma) U AE-ACEi je tato léčba neúčinná, protože není přítomen deficit C-INH. Současná atopická stigmatizace u těchto pacientů je dalším diagnostickým a léčebným zpestřením při řešení akutního stavu a je nutné brát tuto skutečnost v úvahu. AKÚTNA ASTMA Laššán Š. Klinika pneumológie a ftizeológie LF SZU a UN Bratislava, Bratislava Cieľ práce: Poskytnúť ucelený prehľad o problematike akútnych stavov pri bronchiálnej astme s dôrazom na liečbu Obsah: Bronchiálna astma je heterogénne ochorenie s variabilným profilom symptómov a odpoveďou na liečbu. Toto ochorenie postihuje 5 10 % svetovej populácie a incidencia narastá predovšetkým v ostatných 20 rokoch. Pacienti s ťažko liečiteľnou astmou majú vyšší výskyt exacerbácií a zlú kontrolu ochorenia napriek liečbe viacerými kontrolórmi. Ako najčastejšie príčiny exacerbácií sa uplatňujú infekcie respiračného traktu, predovšetkým vírusové, kontakt so špecifickým spúšťačom či dekompenzácia komorbidít. Exacerbácie astmy sa líšia rýchlosťou svojho nástupu aj stupňom závažnosti. Veľmi dôležitá je stratifikácia a hodnotenie pacientov podľa závažnosti exacerbácie. Ťažké exacerbácie sú život ohrozujúce stavy, ktorých liečba vyžaduje často hospitalizáciu na jednotkách intenzívnej starostlivosti a spotrebúva takmer 1/3 všetkých nákladov na liečbu ochorenia. Viac ako 90 % týchto pacientov nedosahuje v mimoexacerbačnom období kontrolu astmy, takmer polovica nie je dostatočne edukovaná o povahe svojho ochorenia a 4/5 neovládajú inhalačnú techniku. Len minimum pacientov ovláda zásady self-managementu a písomného akčného plánu pri nástupe exacerbácie. Farmakologická liečba akútnej exacerbácie spočíva vo zvýšení frekvencie podávania inhalačných bronchodilatancií s rýchlym nástupom účinku/fixnej kombinácie ICS+formoterol, navýšenia dávkovania pravidelnej medikácie kontrolórom a krátkodobej liečby systémovými kortikoidmi. V prípade hypoxémie je indikovaná suplemenácia kyslíka, pri respiračnom zlyhávaní (ne)invazívna ventilácia. Hromadia sa dôkazy o priaznivom vplyve magnéziumsulfátu. Samozrejmosťou je eliminácia spúšťača resp. liečba precipitujúcich komorbidít. Kľúčové slová: bronchiálna astma, akútne exacerbácie, liečba, manažment akútnych exacerbácií 28 Alergie Supplementum 2/2014