Radionuklidové metody v endokrinologii. Základní postavení štítné žlázy thyreologie stála při zrodu klinické nukleární medicíny, základem byla dostupnost izotopu 131I, neboť jod hraje klíčovou roli v tvorbě hormonů štítné žlázy. 1. ŠTÍTNÁ ŽLÁZA: Anatomie: Štítná žláza je uložena vpředu na krku před chrupavkou štítnou, v průmětu obvykle tvar motýla s vřetenovitými laloky, které mohou být spojeny isthmem (můstek funkční tkáně) Vývojově štítná žláza sestupuje z base jazyka, zbytek může persistovat i v dospělosti lobus pyramidalis a ductus thyreoglossus mohou být zdrojem patologie. Normální štítná žláza není hmatná, zvětšená jeví souhyb s polykáním. S věkem štítnice lehce poklesá, takže u starých lidí může být uložena lehce retrosternálně. S věkem dochází fyziologicky k tvorbě uzlů, jsou li však hmatné, vždy se jedná o patologický nález. Funkční jednotkou jsou folikuly tvořené epiteliálními buňkami, jejich úkolem je vytvářet, skladovat a uvolňovat T hormony. Kromě toho obsahuje štítná žláza také parafolikulární buňky, které tvoří kalcitonin (hormon zasahující do metabolismu vápníku). Fyziologie: Štítná žláza tvoří ve svých folikulárních buňkách T hormony thyroxin (T4) a trijodthyronin (T3). Oba tyto hormony obsahují atom jodu, metabolický obrat jodu tedy odráží činnost štítné žlázy. Jod je ze zažívacího traktu vstřebáván do krve a silně koncentrován ve štítné žláze v poměru asi 20:1 tento proces se nazývá kumulace, vychytávání. Jod je dále oxidován a organifikován (tvoří se iodthyrosiny) v koloidu folikulů. Koloid folikulů obsahuje thyreoglobulin, vysokomolekulární glykoprotein, na němž se iodthyrosiny tvoří a jsou dále konjugovány na T3 a T4 za pomoci enzymu thyreoperoxidáza. Thyreoglobulin slouží nejen k syntéze T hormonů, ale funguje také jako účinná zásobárna (může pojmout až 10 mg T hormonů). Hormony jsou pak uvolňovány do krve řízenou proteolýzou thyreoglobulinu, převážně ve formě T4. Po uvolnění do krve jsou T hormony účinně vázány plazmatickou bílkovinou TBG, do jisté míry se také váží na albumin. Volné hormony tvoří jen malou část celkového množství v cirkulaci (asi 0,1%), pouze v této formě jsou však nositeli účinku. Předpokládá se, že nositelem účinku je T3, T4 funguje jako prohormon pohotová zásoba pro potřeby organismu, k přeměně dochází v jednotlivých tkáních a orgánech mimo štítnou žlázu. T3 je pak transportován přes buněčnou membránu do jádra, kde iniciuje metabolické změny. Jod, který není vychytán štítnou žlázou, může být na přechodnou dobu kumulován ve slinných žlázách a žaludeční sliznici, nebo je dále transportován střevem. Jod je z těla vylučován výhradně ledvinami. Činnost štítné žlázy je primárně kontrolována TSH, který je secernován v hypofýze. Řízení je velmi jemně kontrolován zpětnou vazbou mezi hladinou T hormonů a TSH. Produkce a sekrece TSH je stimulována hypothalamickým hormonem TRH, jehož produkce je také řízena hladinou T hormonů. TSH prostřednictvím receptorů folikulárních buněk štítné žlázy stimuluje jak růst tak funkci štítnice. Kromě toho existuje také autoregulační schonost štítné žlázy vysoká krevní hladina jodu tlumí její činnost. Patofyziologie: Hyperthyreosa: Je charakterizována vysokou produkcí T hormonů z různých příčin. Primární: Graves Basedowova choroba je to autoimunní choroba, kdy protilátka TSI (thyroid stimulating imunoglobulin) stimuluje receptory pro TSH a tím dochází k nadměrnému růstu štítné žlázy, k nadměrné produkci a uvolňování T hormonů. Navíc dochází i k extrathyroidálním projevům asi 50% pacientů trpí exophtalmem. Diagnosa je obvykle možná podle klinických příznaků, obvykle je však nutné laboratorní potvrzení. Typické je vysoká hladina T4 a T3 s nízkou hladinou TSH a zvětšená štítná žláza. Toxická struma podkladem je tzv. toxický adenom autonomní tkáň, která je vymkla regulačním mechanismům a produkuje T hormony bez ohledu na jejich potřebu. Kromě toho může být nadprodukce způsobena i v případě mnohočetných uzlů. Sekundární: Zvýšená produkce TSH (při zvýšené produkci TRH hovoříme o terciární) adenomy hypofýzy zvýšená hladina TSH Produkce TSH like hormonu některými nádory choriokarcionom, mola hydatidosa 1
Další příčiny: Ektopická sekrece T hormonů teratomy, některé diferencované karcinomy štítné žlázy Thyroiditida způsobí vyplavení zásobních hormonů do krve Subakutní virová fyzikální příznaky zánětu Chronická autoimunitní nebolestivá, tuhá, malá Je vždy přechodného rázu, obvykle trvá několik týdnů, následuje hypothyreosa a celý cyklus se může u infekčních opakovat. Předávkování T hormony iatrogenní Předávkování jodem zřídka Hypothyreosa: Snížená hladina T hormonů nemusí být vždy typický klinický obraz a je nutná laboratorní diagnostika. Primární: Více než 95% porucha ve štítné žláze, v seru je vysoká hladina TSH. Autoimunitní Hashimotova struma nejčastější Iatrogenní po strumectomii bývá plíživá klinicky, nutné laboratorní kontroly Nedostatek jodu v potravě, u někoho přebytek jodu pak předchází zvětšení štítné žlázy Léková např. Amiodaron Sekundární: Není produkován TSH Terciární: Porucha hypothalamu Karcinom: 90% karcinomů štítné žlázy je dobře diferencovaných, to znamená, že mají schopnost kumulovat jod, nejvíce je papilárních karcinomů (80 90%), dvakrát častěji se vyskytují u žen, obvykle metastazují do krčních uzlin. 10 20% jsou folikulární karcinomy, obvykle metastazují hematogenně do plic, kostí, jater a mozku. Prognosa je poměrně dobrá, 5 leté přežití je v 95% při správné léčbě. 5% představují anaplastické nediferencované karcinomu, vyskytují se ve vyšším věku a jejich prognoza je špatná. 5% představují medulární karcinomy, obvykle produkují kalcitonin Radiofarmaka: 123I, 131I, 99mTc 131I Smíšený beta a gama zářič, E gama je 364 kev, poločas 8 dní výhoda nízká cena a snadná dostupnost. Užití terapie, zobrazování retrosternálních strum, zobrazování metastáz Absorbovaná dávka ve štítné žláze cca 1rad/1µCi 123I ideální pro zobrazování vysoká cena. E je 159 kev, poločas 13 hodin absorbovaná dávka ve štítné žláze cca 1 rad/100µci 99mTc není organifikováno je opět vyplavováno. E je 140 kev, poločas 6 hodin. Absorbovaná dávka ve štítné žláze cca 1 rad/5000µci Metody: In vitro: RIA metody stanovení celkových hladin T3, T4 a TSH, v současné době existují citlivé metody na stanovení i nízkých hladin TSH universální test. TRH test nejcitlivější pro stanovení hyperthyreosy (TSH nereaguje na stimulaci). In vivo: Akumulace jodu před terapií pro výpočet podané aktivity, měří se akumulovaná aktivita obvykle za 4, 6 a 24 hodin po podání. Provedení pacient lačný, orálně se podá 0,4 0,7 MBq 131I, měří se ve srovnání se stejným zářičem umístěným ve fantomu krku nejsou nutné korekce na rozpad a geometrii měření. Měří se dvakrát 1 2 minuty a počítá se průměr, cca 25 30 cm od těla, počítá se procento kumulace (impulsy v krku minus impulsy pozadí [stehna] 2
lomeno impulsy standardu krát 100%) Normální hodnoty: 10 30% za 24 hod., 6 18% za 4 6 hodin. Vliv na kumulaci: hladina jodu v krvi (množství ve stravě) vyšší hladina snižuje kumulaci a naopak funkce ledvin renální nedostatečnost snižuje kumulaci (kompetice neaktivního jodu) řada léků thyreostatika, T hormony, jodové látky, kontrastní látky (ne ß blokátory) Klinická interpretace: Zvýšená kumulace: primární a sekundární hyperthyreosa (normální kumulace ji nevylučuje polynodosní strumy) a řada dalších patologií užití pro výpočet léčebné dávky Snížená kumulace: hypothyreosa, řada léků nevhodné pro diagnostiku Perchlorátový test slouží ke zjištění poruchy organifikace jodu ve štítné žláze (např. Hashimotova struma), po podání Chlorigenu dochází v případě poruchy organifikace k vyplavení jodu Zobrazování štítné žlázy: Nejčastěji se užívá 99mTc pertechnetát levý, snadno dostupný má vysoké tělní pozadí 123I nejlepší, lze současně provést akumulační test, drahý 131I pro retrosternální strumy a ektopickou tkáň Indikace: odlišení difusní strumy a toxického adenomu u hyperthyeosy zjištění funkce u hmatných uzlů lokalizace ektopické tkáně zjišťování poruch organifikace funkční testy Provedení: při užití 99mTc pacient bez přípravy, snímky za 15 20 minut po i.v. aplikaci 100 150 MBq, pin hole kolimátor, obrazy přední, někdy oba boční, je možno označit hmatné uzly pomocí markeru při užití 123I pacient lačný, snímky za 4 nebo lépe za 24 hodin po p.o. podání 10 20 MBq, normální štítná žláza je motýlovitého tvaru (s mnoha tvarovými odchylkami + lobus pyramidalis), laloky jsou velikosti zhruba 2 x 5 cm, distribuce aktivity je homogenní s lehkým snížením při okrajích, které jsou konvexní, je uložena nad jugulem patologické nálezy difusní zvýšení nebo snížení až absence ložiskové zvýšení nebo snížení uzly teplé, horké, chladné, studené o studené uzly: nespecifický nález nejčastěji je příčinou koloidní cysta nebo adenom, karcinom se vyskytuje v 15 25%, pokud byl pacient léčen radiojodem, je pravděpodobnost až 40% nutná biopsie o o o horké uzly: většinou benigní, nejčastěji hyperfunkční uzly, z nichž asi polovina je autonomních polynodosní struma: obvykle je zvětšená s různými typy uzlů skvrnitý vzhled, pravděpodobnost karcinomu ve studených uzlech je malá, vyskytuje se nejvíce u žen středního a vyššího věku, může působit polykací potíže difusní toxická struma: štítná žláza je zvětšená s homogenně zvýšenou kumulací a obvykle s viditelným lobus pyramidalis Zobrazování karcinomu štítné žlázy: 1. zobrazování u pacientů po strumectomii: provádí se 1 2 měsíce po operaci a vysazení substituční léčby pro zvýšení hladiny TSH formou celotělové studie, aplikuje se 100 200 MBq 131I (vyšší dávky pro zobrazení i málo kumulujících metastáz nesmí být příliš vysoké, neboť mohou způsobit "omráčení" tkáně s nižší kumulací po podání léčebné dávky), obrazy zaznamenáváme 3., 4. i 5. den po aplikaci 2. zobrazování pacientů po terapii radiojodem: provádí se dokud není vyšetření negativní po dva roky po sobě Speciální testy: Supresní test 3
Obvykle podáváme Liothyronin (T3) po dobu 1 týdne s následnou scintigrafií slouží ke zjištění autonomie horkých uzlů. Stimulační test Dříve se používal k zobrazení tkáně utlumené při hyperfunkčním adenomu, podával se TSH a pak se provedla scintigrafie. Perchlorátový test Viz výše. Vyšetření v těhotenství a laktaci: 99mTc pertechnetát i radionuklidy jodu volně procházejí placentou, štítná žláza plodu je schopna kumulovat jod zhruba od 12 gestačního týdne, proto je třeba opatrnosti v těhotenství, užití 131I je kontraindikované. Všechny tyto radionuklidy rovněž procházejí do mateřského mléka, proto je při vyšetření kojící ženy nutno přerušit kojení na 12 24 hod. při užití 99mTc, na 2 3 dny při užití 123I a při užití 131I o aktivitě vyšší než 0,07 MBq je nutno kojení trvale zastavit. Terapie 131jodem: a) Léčba hyperthyreosy b) Ablace zbytků po chirurgickém výkonu c) Léčba funkčních metastáz karcinomu Princip: Destruktivní účinek záření na tkáně díky vysokoenergetickému beta záření destrukce buněk s odstupem týdnů až měsíců nutno provést vyšetření na graviditu. Hyperthyreosa: Léčebné možnosti: thyreostatika chirurgie 131I 131I u lidí nad 30 let (kancerogenese) a u nichž nelze provést ostatní druhy léčby z medicínských kontraindikací dvě strategie nízké a vysoké dávky nízké dávky cílem je redukovat funkci štítnice postupně v průběhu 1 roku (neovlivňuje vznik hypo) vysoké dávky rychlá eliminace hyperthyreosy s následnou hypothyreosou a substituční léčbou nutno vzít v úvahu: velikost žlázy, uzlovitost, test akumulace aplikace 300 800 MBq i více jednorázově, nízké dávky u difusní strumy 100 200 MBq, možná opakovaná léčba za 3 6měsíců, pacient lačný, u těžkých hyper nutná léčba thyreostatiky (vyplavení hormonů po dávce 131I) a betablokátory tyto léky musí být vysazeny 5 7 dní před podáním jodu a lze je opět nasadit v případě potřeby za 7 10 dní příznaky asi do 10 dnů, bolest v krku, dysfagie, musí hodně pít a často močit, možno podat kortikoidy efekt léčby asi za 3 6 týdnů, pokud trvají příznaky 3 4 měsíce, možno dávku opakovat. Těhotenství se doporučuje nejdříve za 6 měsíců po léčbě Karcinom: Užívají se vysoké dávky od 1 do 8 GBq. Nutná kontrolní scintigrafie do 1 roku vysadit T4 substituci na 4 6 týdnů, T3 substituci alespoň na 2 týdny před kontrolní scintigrafií, aby se zvýšil endogenní TSH. Metastázy vždy vysoké dávky 4 8 Gbq, možno podat až desetkrát, obvykle v ročních intervalech. Režimová opatření při terapii 131I: Pokoj musí být označen symbolem radioaktivity. Každý pacient by měl mít vlastní pokoj se sprchou a WC. Je nutno upravit režim návštěv podle aktivity, kterou pacient aktuálně obsahuje, zejména v případě osob mladších 18 let. Pacienti musí po dobu několika dnů po aplikaci setrvávat ve svém pokoji, denně se sprchovat. Pokud možno je třeba užívat pro potřeby pacientů maximálně věci na jedno použití a likvidovat je předepsaným způsobem, prádlo je nutno prát na oddělení. Odpad z lůžkového oddělení musí mít vlastní jímky pro zajištění fyzikálního rozpadu tekutého odpadu před vypuštěním do kanalizace. Po použití WC je nutno vždy několikrát spláchnout. 4
V případě úmrtí pacienta musí být pohřben do země. Po propuštění pacienta je nutno celý pokoj proměřit a dekontaminovat, případně nechat fyzikálně rozpadnout. U personálu pracujícího se 131I je nutno pravidelně monitorovat obsah jodu ve štítné žláze zevním měřením. V blízkosti pacienta je nutno setrvávat jen po nezbytně nutnou dobu. Návštěvy musí setrvávat alespoň ve 2 metrové vzdálenosti od pacienta. 2. PŘÍŠTITNÁ TĚLÍSKA: Anatomie: Člověk má obvykle 4 tělíska velikosti zhruba 1x3x5 mm. Horní jsou uložena dorsálně na rozhraní horní a střední třetiny laloků štítné žlázy, dolní v oblasti dolních pólů laloků štítné žlázy. Asi u 5% lidí mohou být uložena ektopicky v oblasti krku nebo mediastina v tomto případě bývá často tělísek více (až 12). Fyziologie: Produkují parathormon (PTH), který reguluje metabolismus vápníku. Nízká plazmatická hladina vápníku stimuluje produkci PTH, který mobilizuje vápník z kostí, zvyšuje jeho absorpci ve střevě a v ledvinách. PTH je secernován aktuálně podle potřeb organismu, není nikde skladován (jako T hormony), rovněž nemá žádný další stupeň řízení. PTH je polypeptid, v plazmě je rychle konvertován na aktivní aminokoncový fragment s plazmatickým poločasem 3 5 min. a neaktivní karboxykonový fragment s několikahodinovým poločasem. Tento neaktivní fragment se pak stanovuje in vitro metodami jako míra produkce PTH. Patofyziologie: Hyperparathyreosa: Nadprodukce PTH vysoká hladina vápníku a nízká fosforu v plazmě kalcifikace v ledvinách (konkrementy, chronické záněty až renální selhání) i v dalších měkkých tkáních, osteomalacie s bolestmi, frakturami, cystami (m. Recklinghausen). Primární idiopatická, sekundární v důsledku chronické deplece kalcia (chronická renální insuficience), terciární dlouhotrvající sekundární se stane kompletně autonomní. Primární jeden autonomní adenom asi v 85%, vzácně více adenomů, karcinom asi v 1 3%, častěji v rámci mnohotné endokrinní neoplasie (MEN), častěji postihuje ženy, Radiofarmaka: 201Tl analog kalia kumulováno zcela nespecificky v buněčných tkáních nutná subtrakce 99mTc MIBI současně je kumulováno štítnou žlázou, je nutná buď subtrakce nebo dvoufázová scintigrafie (ta je dnes upřednostňována) Metody: Zobrazování příštitných tělísek: Vzhledem k jejich velikosti nelze zobrazit tělíska normální velikosti, obtížně hyperplastická, dobře jsou zobrazitelné především adenomy větší než 500 mg tkáně senzitivita 90% Indikace: lokalizace adenomu před chirurgickým výkonem u pacienta s hyperparathyreosou ke zkrácení doby výkonu u pacientů se závažnými přidruženými chorobami lokalizace ektopického adenomu u pacienta po neúspěšné operaci (zkušený chirurg je při první operaci úspěšný asi v 95%, zobrazování je tedy účelné zejména u pacientů s přetrvávajícími potížemi i po operaci) Provedení: Subtrakční technika: zobrazení pomocí 201Tl, pak ve stejné poloze obraz 99mTc pertechnetátem (kumuluje se pouze ve štítné žláze), odečtení obrazů v případě adenomu zůstává ostrůvek aktivity Dvoufázová scintigrafie 99mTc MIBI obraz za 5 10 minut (aktivita ve štítné žláze i v příštitných tělíscích), další obraz za 2 3 hodiny aktivita pouze v tělíscích (ze štítné žlázy vyplavena) Pacient bez přípravy, obrazy vleže na zádech, v zorném poli oblast krku a hrudníku Normální příštitná tělíska jsou NM nezobrazitelná Na dvoufázové scintigrafii je 99mTc MIBI kumulována zpočátku štítnou žlázou, adenomy štítné žlázy i adenomy příštitných tělísek, aktivita ve štítné žláze (včetně jejích adenomů) však s časem rychle klesá. Adenomy příštitných 5
tělísek si aktivita podrží, takže se časem stávají lépe viditelné. Adenom nejčastěji jeden, v případě více kumulujících oblastí se jedná o hyperplazii (nejčastěji u sekundární hyperparathyreosy při chronické renální nedostatečnosti) Falešně pozitivní nálezy: Nejčastěji adenom štítné žlázy, méně často polynodosní struma, u subtrakční techniky pohyb pacienta, vzácně jiná patologie na krku (lymfom, sarkoidosa) Falešně negativní nálezy: Malý adenom obvykle nutná velikost nad 500 mg 3. NADLEDVINY: Anatomie: Nadledviny jsou párový orgán umístěny nad horními póly ledvin. Jsou bohatě krevně zásobeny arteriemi přímo z aorty i z okolních orgánů, mají vlastní fascii, takže v případě dystopie ledviny zůstávají v původní poloze. Jsou složeny se z kůry a dřeně. Kůra pochází z mesodermu a je složena ze třech histologicky odlišných vrstev. Plné zralosti dosahuje asi ve 3 letech věku dítěte. Dřeň pochází z neuroektodermu neuronální trubice, které tvoří sympatické neurony autonomního systému, z nichž některé se ponechávají chromafinní granula, stávají se endokrinně aktivní a migrují do centra žlázy. Fyziologie: Kůra z vnějšku zona glomerulosa, fasciculata a reticularis produkce mineralokortikoidů (aldosteron se systémem renin angiotenzin), glukokortikoidů (kortisol mnohotné metabolické účinky) a androgenů. Dřeň katecholaminy (adrenalin) Patofyziologie: Hyperaldosteronismus (Connův syndrom): Hypertenze, hypokalemie, hypernatremie a metabolická alkalosa Ve 2/3 je příčinou autonomní adenom (většinou benigní), v 1/3 hyperplazie nutno odlišit (různý způsob terapie) Cushingův syndrom: Nadprodukce glukokortikoidů obezita, svalová slabost, hyperglykemie, hirsutismu, hypertenze, fragilita kapilár, emoční labilita, osteoporosa. Nejčastější příčina je hypofyzární tumor produkující ACTH (Cushingova nemoc) nebo ektopická produkce ACTH jinými tumory, z místních příčin jsou to adenom, nodulární hyperplazie (bilaterální) nebo karcinom nutno odlišit (různý způsob terapie). Adrenální hyperandrogenismus: Virilizace u žen oligomenorhea až amenorhea, polycystická ovaria, hirsutismus, plešatění. Feochromocytom: Hypertenze labilní se záchvaty palpitací, flushe, bolestí hlavy, ortostatická hypotenze. Může být samostatný, kdekoli v průběhu sympatických ganglií podél páteře, v rámci MEN Radiofarmaka: 131I iodocholesterol, jodmetylnorcholesterol pro zobrazení kůry 131I nebo 123I MIBG pro zobrazení dřeně při užití 131I je dávka srovnatelná s CT nebo angiografií kumulace těchto radiofarmak je podkladem pro možnost terapie 131I Metody: Zobrazování nadledvin: Nutná je precisní biochemická diagnostika příslušné hormonální poruchy, také řada léků interferuje s vychytáváním radiofarmaka v patologické tkáni. Vždy ve spojení s anatomickými metodami (CT, MRI). Obecně k odlišení primární poruchy ve žláze od sekundární produkce z centrální příčiny. Indikace: Cushingův syndrom, 6
Connův syndrom, Feochromocytom Provedení 131I jodcholesterol Speciální příprava i režim snímkování v závislosti na typu poruchy Vícedenní vyšetření Nutná blokáda štítné žlázy jodem (Lugolův roztok) 2 dny předem a další 3 dny po aplikaci Nutno podat projímadlo (Bisacodyl) Možno provádět funkční testy dexametazonový test 7 dní před a dalších 5 dní po aplikaci, ACTH stimulační test 2 dny přede aplikací Obrazy za 5 7 dní bez blokády, za 3 4 dny při blokádě dexametazonem, planární v zadním pohledu Normální nadledviny nejsou vidět nebo jen velmi slabě Nadprodukce ACTH (hlavně tumorosní) zvýšená kumulace v obou nadledvinách Autonomní adenom (Cushing) jednostranná kumulace Autonomní adenom (Conn) vhodný dexametazonový test (zona glomerulosa není ACTH dependentní) Karcinom nezobrazení (zvýšená produkce karcinomu vede k potlačení funkce druhé žlázy, ale nestačí na zobrazení) Provedení 123I MIBG: Vhodný také pro zobrazení neuroblastomu a ostatních nádorů neuroektodermu (karcinoid, medulární karcinom štítné žlázy) Je schopen zobrazit i metastázy maligního feochromocytomu Nutno vysadit medikaci 2 3 týdny před aplikací (tricyklická antidepresiva, reserpin) Zobrazování planární kamerou nebo SPECT 2., 3. a 4. den po aplikaci, při užití 123I za 6 a 24 (event.i za 48) hodin Obvykle celotělové zobrazení hlavy a trupu, při metastázách celého těla Normální nález nadledviny většinou nezobrazeny, místa fyziologické kumulace (slinné žlázy, játra, slezina) s časem aktivita ztrácejí, ve feochromocytomu relativně přibývá Feochromocytom ložisková intenzivní kumulace metastázy obvykle v plicích, skeletu, játrech Neuroblastom nejčastější extrakraniální tumor u dětí nejčastěji se prezentuje jako břišní tumor, časně metastazuje do kostní dřeně a do skeletu, kumulace dává možnost užít 131I pro terapii Ostatní nádory spíše je lepší 111In Octreoscan analog somatostatinu 7