MYELODYSPLASTICKÝ SYNDROM: ONKOHEMATOLOGICKÉ ONEMOCNÌNÍ VYŠŠÍHO VÌKU

MYELODYSPLASTICKÝ SYNDROM: ONKOHEMATOLOGICKÉ ONEMOCNÌNÍ VYŠŠÍHO VÌKU R. NEUWIRTOVÁ SOUHRN Myelodysplastický syndrom () je charakterizovaná dysplastickou inefektivní hemopoézou s předčasným zánikem (apoptózou) krvetvorných buněk ve dřeni a následnou cytopenií v krvi (především refrakterní anémií). je onemocnění převážně vyššího věku. Vyskytuje se ve věku nad 60 let ve frekvenci 20 až 50 nemocných na 100 000 obyvatel. je řazen mezi onkohematologická onemocnění, protože skoro v 1/3 případů končí transformací do akutní myeloidní leukemie. Patogeneza je zatím nejasná, předpokládá se sumace mutagenních vlivů prostředí. Jde o heterogenní onemocnění, které se rozpadá do 5 podskupin (dle FAB-klasifikace), a to 2 typů refrakterních anémií, 2 podskupin cytopenií s přítomností leukemické populace a přidružené skupiny chronické myelomonocytární leukemie. Klinický obraz je určován cytopenií, somatický nález je necharakteristický. V laboratorním obrazu kromě periferní cytopenie určuje diagnózu nález dysplastické krvetvorby ve dřeni. Nezbytné je cytogenetické vyšetření s chromozomálními aberacemi až u 60 % nemocných. Tato vyšetření umožňují stanovit prognózu choroby. Nemocní umírají buď na akutní leukemii nebo na komplikace při těžké pancytopenii nebo na nehematologickou chorobu. Protože jde o staré osoby, je u nich častá polymorbidita. Protože patogeneza není jasná, není zatím známá ani účinná terapie. Zkoušejí se různé způsoby léčby podle toho, zda jde o refrakterní cytopenie nebo už známky leukemizace choroby. Různé druhy terapie jsou vesměs účinné maximálně u 30 % nemocných, a to dočasně. Často nezbývá než udržovat nemocné pravidelným podáváním transfuzí, ovšem s následnou siderózou. Jediný způsob vyléčení je úspěšná alotransplantace kmenových buněk u mladších nemocných. ABSTRACT Myelodysplastic syndrome oncohematological disease of older age. Meylodysplastic syndrome () is characterized by dysplastic ineffective haematopoiesis with premature death (apoptosis) of homogenous cells in bone marrow and subsequent cytopenia in blood (mainly due to refractory anaemia). is a disease in particular of older age. It occurs in the age of 60 and over in rate of 20 to 50 patients in 100 000 inhabitants. belongs to oncohemalogical diseases because in almost 1/3 of all cases it is transformed into acute myeloid leukaemia. Pathogenesis is not clear yet, it is assumed to be a summation of mutagenic influences of environment. It is a heterogeneous disease which can be categorized into 5 subgroups (according to FAB classification) and these are 2 types of refractory anaemia, 2 subgroups of cytopenia with the presence of leukemic cell population. Clinical picture is determined by cytopenia, somatic finding is uncharacteristic. In a laboratory picture, apart from peripheral cytopenia the diagnosis is determined by the finding of dysplastic haematopoiesis in bone marrow. Cytogenetic examination with chromosomal aberrations is necessary in 60 % of patients. These examinations enable to determine the prognosis of the disease. Patients die either of acute leukaemia or of complications when suffering from serious pancytopenia or from non-haematological disease. Because patients are elderly persons, they very often suffer from polymorbidity. Pathogenesis of is not clear, therefore no effective therapy exists so far. Different ways of treatment are tested according to whether the patient has developed refractory cytopenia or signs of leukemization. Different types of therapy are typically efficient in at most 30 % of patients and are only temporary. Often the only possibility is to keep the patients alive by regular transfusions, however that results in siderosis. The only way of cure in younger patients is successful allotransplatation of stem cells. KLÍÈOVÁ SLOVA onkohematologická onemocění anémie apoptóza FAB-klasifikace transplantace KEY WORDS oncohematological disease anaemia apoptosis FAB-classification transplantation ÚVOD Anémie je u starých osob častým nálezem a může mít velmi různou etiologii, často multifaktoriální. Při dnešních znalostech a laboratorních možnostech je pro lékaře sice pracnou, ale příjemnou činností pátrat po správné příčině anémie. Předmětem tohoto sdělení ale není diferenciální diagnóza anémií u starších osob, ale popis jedné z nikoli ÈES GER REV 2005; 3(2) 21

prevalence a incidence chromozomální aberace často spojena s komorbiditou etiopatogeneze sekundární vzácných chorobných jednotek, prezentujících se nejčastěji anémií myelodysplastického syndromu (dále ). se vyskytuje podle různých statistik asi u 2 5 osob na 100 000 obyvatel, ale s věkem incidence stoupá. Nad 60 let se uvádí incidence u 30 až 50 osob na 100 000 obyvatel [1]. Podle Cazzoly [2] je to stejná incidence jako u chronické lymfatické leukemie (B-CLL), která je u nás nejčastějším typem leukemie. Z toho plyne, že se lékař s setká opakovaně, a to zejména lékař mající klientelu vyššího věku. je syndrom, který zahrnuje heterogenní skupinu nemocných, u kterých může vyslovit podezření na lékař nehematolog, diagnózu však musí postavit hematolog pomocí řady vyšetřovacích metod. Zatímco se geriatr setkává s ve výše uvedené frekvenci, pediatr diagnostikuje naštěstí zřídka. S prodlužujícím se věkem obyvatel lze očekávat častější výskyt. Všichni nemocní s onkohematologickými chorobami (a je řazen mezi tyto choroby) musí být v péči hematologa. Nicméně právě nemocní s osoby v převážné většině vyššího věku trpí dalšími nehematologickými chorobami. Pro polymorbiditu zůstávají tito nemocní v péči obvodního lékaře nebo internisty. Mezi těmito lékaři a hematologem musí docházet k dialogu: lékař nehematolog by měl mít základní teoretickou znalost o a hematolog zase má konzultovat polymorbidního pacienta s ošetřujícím lékařem. DEFINICE definujeme jako syndrom charakterizovaný periferní cytopenií a bohatou dysplastickou hemopoézou ve dřeni. Diskrepance mezi cytopenií v krvi a celularitou dřeně je vysvětlována předčasnou apoptózou dysplastických, špatně diferencovaných hemopoetických buněk [3], tedy předčasným zánikem těchto buněk ve dřeni, neboli inefektivní hemopoézou [2]. Nejčastěji bývá postižena červená řada mluvíme o inefektivní erytropoéze. Anémie je prakticky vždy přítomna, ale může jít o bicytopenii nebo pancytopenii v periferii, tedy kromě anémie o trombocytopenii a neutropenii. Uvedená definice není vyčerpávající, protože k patří i případy, v nichž se ve dřeni zvyšuje procento leukemických myeloblastů. Nejednotnost klinického i laboratorního obrazu si vynutila dělení na několik podskupin, jak bude dále uvedeno. PATOGENEZA Patogeneza zůstává i přes velké badatelské úsilí posledních 20 let neznámá [4,5]. se počítá k onkohematologickým onemocněním, jde totiž o klonální onemocnění, které podobně jako jiná nádorová onemocnění vzniká z jedné buňky, v tomto případě z pluripotentní hemopoetické kmenové buňky, ve které došlo ke změně (mutaci) v genetickém materiálu buňky. Předpokládá se postižení těch genů, které regulují růst, diferenciaci a zánik buňky. Z poškozené pluripotentní kmenové buňky se pak vyvíjí pokolení sice proliferujících, ale špatně se diferencujících dysplastických buněk. Dokladem příbuznosti s leukemiemi je přítomnost chromozomálních aberací podobných jako u akutních leukemií. Na rozdíl od akutních leukemií nebo jiných maligních chorob, u nichž mají buňky dlouhou životnost, neboli mají oddálenou nebo nekonečnou apoptózu, podléhají u buňky naopak předčasné apoptóze, jak bylo uvedeno v předchozím odstavci. V začátku choroby mohou být ve dřeni přítomny vedle patologického klonu ještě normální klony. Patologický klonus je nadán růstovou výhodou, jejíž mechanizmus je zatím nejasný, takže s postupem choroby dojde k útlumu nebo vymizení zdravé krvetvorby. Předpokládá se vývoj dalších mutací v nestabilním genomu. Na tomto terénu se může vynořit populace leukemických blastů, které se už chovají jako typické nádorové buňky. Ve 20 30 % se onemocnění transformuje do akutní myeloidní leukemie, proto původní název byl preleukemický syndrom. Ke spekulaci o etiopatogenezi nás vede pozorování u tzv. sekundárního. Sekundární vzniká v nestejném časovém intervalu po působení mutagenů, např. terapií zářením, cytostatiky nebo po profesionální expozici mutagenům: záření, benzen a organická rozpouštědla [6]. Sekundární se po stránce klinického obrazu i laboratorního nálezu ničím neliší od primárního, má jen horší prognózu. Pro sekundární jsou typické změny 5. a 7. chromozomu, které jsou rovněž nejčastějšími chromozomálními aberacemi u primárního idiopatického. Spekuluje se tedy, že sumace mutagenních vlivů během života (atmosférické záření, kancerogenní látky, které vdechujeme nebo polykáme s potravou) může u disponovaných osob vyvolat není dědičný. V patogeneze části nemocných se uvažuje zejména u hypoplastického (viz dále) o autoimunní složce, pátralo se po virové etiologii jako u malignit vůbec a nejnověji přicházejí italští autoři s podezřením na přítomnost prionů u akutních myeloidních leukemií a [26]. 22 ÈES GER REV 2005; 3(2)

TAB. 1. PODSKUPINY MYELODYSPLASTICKÉHO SYNDROMU. FAB KLASIFIKACE WHO KLASIFIKACE refrakterní anémie (RA) refrakterní anémie (RA) (dysplazie pouze červené řady) 5q minus syndrom refrakterní cytopenie s multilineární dysplazií (RCMD) refrakterní anémie s věneč- refrakterní anémie s věnečkovými sideroblast(rars) kovými sideroblasty (RARS) (dysplazie pouze červené řady) refrakterní cytopenie s multilineární dysplazií a věnečkovými sideroblasty (RCMD-RS) refrakterní anémie s excesem refrakterní anémie s excesem blastů blastů (RAEB) RAEB-1 (low risk, 5 9 % blastů ve dřeni) (5 19 % blastů ve dřeni) RAEB-2 (high risk, 10 19 % blastů ve dřeni) refrakterní anémie AML (RAEB-T už řazen jako AML) v transformaci do AML neklasifikovaný (-U) (RAEB-T) (20 29 % blastů ve dřeni) chronická myelomonocytární (v rámci WHO klasifikace je CMML leukemie (CMML) řazena do smíšeného /MPD) MYELO DYSPLASTIC SYNDROME SUBGROUPS poškození genomu kmenové buňky STEM CELL GENOME DETERIORATION AA hypoplastický M DS -MPS MPS AA aplastická anémie MPS myeloproliferativní syndrom Obr. PODTYPY je výrazně heterogenní onemocnění. Bylo proto žádoucí rozdělit tento syndrom do homogennějších podskupin. Do r. l982 byli nemocní s zařazováni pod různými diagnózami jako panmyelopatie, refrakterní anémie, oligoblastická leukémie, posléze nejčastěji jako preleukemický syndrom. Systém udělala záslužná studie hematologů z Francie, Ameriky a Velké Británie (FAB skupina), kteří popsali hlavní znaky, utřídili tento syndrom do 5 podskupin a doporučili název myelodysplastický syndrom [7]. Mluvíme o tzv. FAB-klasifikaci (tab. 1). Toto dělení užíváme dodnes, i když jiná skupina navrhla o 15 let později podobné přesnější dělení [8], nazývané WHO klasifikací (tab. 1). Pro lékaře nehematologa stačí si osvojit FAB-dělení. FAB klasifikace přiřazuje k základním 4 skupinám chronickou myelomonocytární leukemii (CMML), a to jak formu dysplastickou (méně než 13 10 9 /l leukocytů), tak i proliferativní. Pro proliferativní formu CMML WHO vyčleňuje zvláštní skupinu /MPD, tj. smíšených myelodysplastických a myeloproliferativních chorob (diseases). Pro úplnou informaci o podskupinách je třeba uvést, že uvnitř základního dělení existují ještě některé specifické podjednotky, které mají svůj klinický obraz a hlavně svou prognózu. V přírodě nebývají chorobné jednotky striktně odděleny, takže je nutno počítat s přechodnými (overlap) syndromy mezi aplastickou anémií a na jedné straně a a myeloproliferativními chorobami na straně druhé, jak ukazuje obr. V patogeneze hypoplastického (asi v 15 % případů ) existují nepřímé důkazy pro přítomnost autoreaktivních T-lymfocytů namířených proti krvetvorným buňkám podobně jako u aplastické anémie [9]. Nemocní se smíšeným syndromem /MPS (asi 5 % nemocných s kromě CMML) mají proliferaci granulocytární řady s leukocytózou nebo trombocytemii, vždy se znaky dysplastické krvetvorby [10]. Pacient může přicházet jako /MPS hned při prvním kontaktu s hematologem nebo se ve 30 % případů vyvine /MPS z předchozího typického cytopenického. Existují některé další podskupiny (tab. 2) jako s myelofibrózou, některé syndromy s určitou chromozo- klasifikace ÈES GER REV 2005; 3(2) 23

MYELODYSPLASTIC SYNDROME SUBUNITS příčina smrti krevní obraz cytologické a cytogenetické vyšetření somatický nález délka života TAB. 2. PODJEDNOTKY MYELODYSPLATICKÉHO SYNDROMU. 1. SMÍŠENÉ SYNDROMY: a) hypoplastický, případně /AA b) smíšený myelodysplastický a myeloproliferativní syndrom (/MPS = MPD/) 2. SE SPECIFICKÝM MORFOLOGICKÝM (CYTOLOGICKÝM NEBO HISTOLOGICKÝM) OBRAZEM: a) s myelofibrózou b) s eozinofilií c) s abnormálním shlukováním chromatinu granulocytů d) idiopatická makrocytóza 3. SE SPECIFICKÝMI CYTOGENETICKÝMI ABERACEMI: a) 5q minus syndrom b) patologie chromozomu 17: l7p minus syndrom izochromozom l7q monosomie l7 Některé chromozomální aberace bývají spojeny s určitým morfologickým obrazem nebo mají prognostický význam: 1. patologie chromozomu 12 (CMML s eozinofilií) 2. patologie chromozomu 3 postižení MGC řady 3. samostatný 20q minus příznivá prognóza 4. defekt 11. chromozomu špatná prognóza 5. aberace 5., 7., 11q (23) u sek. mální aberací (5q minus syndrom, vzácné případy s patologií 17. chromozomu) a další podjednotky, ale je na hematologovi, aby takto upřesnil diagnózu [11]. KLINICKÁ DATA V subjektivních potížích nemocných s převládají potíže charakteristické pro anemický syndrom, v těžších případech krvácivé projevy při trombocytopenii. Infekční komplikace při neutropenii přicházejí spíše až v pozdějším průběhu choroby. Somatický nález je necharakteristický, ojediněle je přítomna malá splenomegalie. Dnes, kdy je zvykem laboratorně vyšetřovat krevní obraz a biochemický screening pacienta na spolehlivých analyzátorech, by vyšetření nemělo trvat dlouho. Doba, během které je diagnostikována anémie či pancytopenie, je v dnešní době relativně krátká a případná návaznost na další hematologická vyšetření netrvá dlouho. Délka života je velmi různá, delší celkové přežití je u nemocných, u nichž není leukemická populace myeloblastů. Déle žijí nemocní s RARS než RA a mezi nimi déle ti pacienti, kteří mají dysplazii jen v červené řadě než ti, kteří mají trilineární dysplazii. Život těchto nemocných se počítá na léta. Kratší přežívání mají nemocní s leukemickými typy, u kterých se v pokročilejších stadiích život počítá na měsíce. Sice se dnes průměrná délka života nemocných prodloužila, ale spíše díky účinnější suportivní a lepší terapii přidružených chorob než pro účinnou konzervativní léčbu, na kterou vesměs odpovídá maximálně 30 % nemocných. Úspěšná alotransplantace uvedená data příznivě ovlivňuje, ovšem u osob pod 60 let věku. Příčina smrti pokud není způsobena selháním jiných orgánů při nehematologické přidružené chorobě je způsobena nezvládnutelnou infekcí nebo méně často krvácivými komplikacemi. Jak bylo výše zmíněno, 1/4 nemocných se transformuje do AML s nízkou úspěšností léčby a vysokým procentem relapsů. LABORATORNÍ VYŠETØENÍ V krevním obraze upozorní lékaře na možnost makrocytární anémie s normálním nebo spíše nižším procentem retikulocytů, při normální hladině vitaminu B 12 a kyseliny listové, při normálních jaterních testech a TSH. Další upřesnění původu anémie už je věcí hematologa. Hematolog doplní další vyšetření, mezi kterými hraje stěžejní úlohu aspirace dřeně a cytologické posouzení morfologie buněk ve dřeni i periferii. Pro určení typu je nutné vypočítat procento myeloblastů ve dřeni (tab. l). Jestliže morfologický nález ve dřeni potvrdí podezření na, je třeba odběr dřeně opakovat, a to především proto, aby byl odeslán vzorek dřeně na cytogenetické vyšetření. Užitečné je dále i vyšetření kultivace hemopoetických progenitorových buněk a imunofenotypizace buněk na průtokovém cytometru. Cytogenetický nález chromozomálních aberací (až u 60 % nemocných) pomocí klasického cytogenetického vyšetření (pruhováním chromozomů) nebo FISHEm (fluorescence in situ hybridization) je velmi cenné pro potvrzení diagnózy a nezbytné pro určení prognózy. Nejčastěji jsou postiženy chromozomy 5,7,Y,8,20,21,11 a další v podobě delecí, trisomie nebo translokací [12,13]. Při kultivaci dřeně vyšetřujeme schopnost progenitorových (kmenových) buněk pro granulocyto-makrofágovou řadu (CFU-GM-colony forming units) tvořit kolonie. Při kultivaci CFU-GM může být růst kolonií normální, nízký, leukemický nebo hraniční [14]. 24 ÈES GER REV 2005; 3(2)

Na vyšetření imunofenotypizace buněk nás zejména zajímá přítomnost myeloblastů (CD34 pozit. a CD117 pozit. buněk), CD14 (znak monocytů). V některých případech se neobejdeme bez vyšetření biopsie dřeně. Histologický obraz dřeně je nezbytný u hypoplastického, pro průkaz přítomnosti myelofibrózy a pro tzv. ALIP (altered localization of immatured precursers), což je nález přesunu myeloblastů od endostu do centra intertrabekulární dřeňové dutiny [15]. ALIP je signálem hrozící transformace do AML. Biopsie kostní dřeně je samozřejmě indikovaná při diagnostické nejistotě. Pro diagnózu jsou cenné 2 znaky (hallmarks): zvýšený počet monocytů v krvi a přítomnost věnečkových sideroblastů ve dřeni. Oba znaky se mohou vyskytovat ve všech podskupinách. Monocytóza u není substitucí neutropenie, ale jde o projev dysplastické krvetvorby, což potvrzuje i monoklonalita monocytů [16]. Je-li absolutní počet monocytů v krvi větší než 1,0 10 9 /l, vzniká podezření, že může jít o dysplastickou, neproliferativní formu CMML. Je-li ve dřeni více než 15 % věnečkových sideroblastů, lze stanovit diagnózu sideroblastické anémie -RARS (refractory anemie with ring sideroblasts) [7]. Molekulárně genetické metody jsou zatím předmětem řešení výzkumné problematiky, ale je otázkou času, kdy některé přejdou do rutinního vyšetření, ať už pro zpřesnění diagnózy, nebo určení prognózy. PROGNÓZA U každého pacienta s je nutné stanovit prognózu. K tomu účelu vypracoval Greenberg [17] prognostické skóre (IPSS international prognostic scoring system). IPSS je výsledkem bodového hodnocení 3 parametrů: cytopenie, přítomnosti blastů ve dřeni a chromozomálních aberací. Lze tak určit onemocnění o nízkém, středním (rozděleno na 2 podskupiny intermediární I a II) a o vysokém riziku. Určení prognostického skóre je součástí terapeutického rozhodování v individuálních případech onemocnění i ve velkých klinických studiích. Pro stanovení IPSS je nezbytné cytologické vyšetření dřeně s výpočtem procenta blastů (což nelze v histologickém vyšetření dřeně) a cytogenetické vyšetření [18]. To jsou 2 základní metody, bez kterých dnes určení diagnózy, typu a prognózy není možné. TERAPIE Z hlediska rozhodování terapie je praktické dělit FAB-typy na cytopenické (RA, RARS) a leukemické (RAEB, RAEB-T) nebo -AML. WHO- -dělení RAEB podle procenta blastů ve dřeni na 2 skupiny: RAEB 1 o nízkém riziku, RAEB 2 o vysokém riziku (tab. 1) je užitečné, protože stabilizovaný typ -RAEB I je spíše možno řadit k cytopenickým typům, kde převládá předčasná apoptóza krvetvorných buněk. Zatímco u cytopenických typů je naším cílem oddálit předčasnou apoptózu neboli prodloužit životnost krvetvorných buněk, u leukemických typů je naší snahou leukemickou populaci eradikovat. Vzhledem k nejasné patogeneze je terapie nejednotná a je stálým předmětem hledání nových postupů. Každý nový lék, který by mohl být relevantní u, je podrobován léčebným studiím, na kterých se účastní více hematologických center, a to i na mezinárodním poli. Mnohé z původních léků jsou dnes považovány za obsolentní a zbylo jen málo akceptovaných terapeutických postupů [19]. Ve zcela nedávné době se však objevila efektní léčba u jednoho nikoli vzácného a jednoho zřídka se vyskytujícího podtypu, jak bude uvedeno níže. Různé způsoby terapeutických postupů u cytopenických typů jsou uvedeny v tab. 3 a v našem nedávno publikovaném přehledném článku [20]. Můžeme jen substituovat cytopenickou krvetvorbu. Transfuze erytrocytární masy a destiček indikujeme tehdy, pokud má pacient potíže při těžké anémii nebo krvácivé projevy při pokročilé trombocytopenii a na žádnou terapii neodpovídá. Někdy ale na některý z terapeutických postupů částečně reaguje a my se spokojíme s prodloužením intervalů mezi transfuzemi. Dnešní transfuzní služba je velmi dokonalá a my můžeme nemocné s udržovat na transfuzích erytrocytárních mas (dáváme přednost deleukotizovaným převodům) po řadu let. S oblibou jsou u indikovány vitaminy s antianemickým efektem jako B 12, kyselina listová a vitamin B 6. Lékař však brzo zjistí, že tato léčba je bez efektu kromě snad 5 % 10 % sideroblastických pyridoxin dočasně responzivních anémií. Některé hormony (např. anabolika a testosteron) se ukázaly být zcela neúčinné. V arzenálu léků u však zůstávají kortikoidy. Obecně lze říci, že se kortikoidy u plýtvá. Dlouhodobé podávání kortikoidů, zvláště u starších pacientů, vede ke všem známým nepříznivým vedlejším účinkům. Málokdy mají efekt jako samostatná léčba, většinou jako léčba doplňková, ať už jako součást imunosupresivní terapie nebo při těžké trombocytopenii apod. terapeutické cíle podle typů stěžejní znaky pro diagnostiku indikace transfuze prognostické skóre IPPS terapie vitaminy hormonoterapie ÈES GER REV 2005; 3(2) 25

REVIEW OF THERAPEUTIC APPROACHES IN TAB. 3. PØEHLED TERAPEUTICKÝCH POSTUPÙ U (OD 1982 DOSUD). TERAPEUTICKÉ POSTUPY substituce cytopenie: transfuze ery masy, transfuze destiček vitaminy hormony diferenciační faktory: ATRA, D3 vitamin cytokiny: erytropoetin + G-CSF antiapoptotické léky (směs pentoxyfilinu, ciprofloxacinu, dexametasonu) antacida: A, Evit, acetylcystein, amifostin, Se, Zn suprese tumor necrosis faktoru cheláty Fe: deferrioxamin ínj. deferiprone tbl cytostatika a jejich kombinace v nízkých, středních a vysokých dávkách inhibitory metyltransferázy: azacytidin, dezoxyazacytidin nové léky skupiny targeted therapy arsentrioxid INDIKACE Hb < 80 g/l, resp.při anemických obtížích destičky < 20.109/l, při krvácivých projevech jen vitamin B 6 u RARS jen kortikoidy jako doplňková léčba efekt jen in vitro anémie dependentní na transfuzích efekt u méně než 30 % nemocných prevence oxygenace DNA a vzniku mutací u RA: imunosupresivní terapie (ATG a cyklosporin) thalidomid, etarnecept a infliximab potransfuzní sideróza RAEB 2, RAEB-T, -AML záleží na věku a plánování transplantace RAEB 2, RAEB-T u starých nemocných převážně u leukemických typů, ve stadiu II. a III. fáze zkoušení léků dtto aplikace cytokinů léky suprimující TNF antiapoptotické směsi podávání antioxidantů Teoreticky bychom se měli pokoušet navodit diferenciaci, resp. řádnou maturaci krvetvorných buněk, o což jsme se před řadou let pokoušeli podáváním all-trans-retinové kyseliny (ATRA), D 3 vitaminu nebo malých dávek cytostatik, což fungovalo in vitro, ale nikoli in vivo. Od aplikace cytokinů se očekává vedle stimulace krvetvorby i maturační a antiapoptotický efekt, a to především od erytropoetinu (Eprex, Neorecormon, Aranesp). Podáváním erytropoetinu se v necelých 30 % případů skutečně dosáhne zlepšení hodnot červeného krevního obrazu, ale je tomu tak převážně jen u lehké nebo středně těžké anémie. U těžkých anémií nemocných dependentních na transfuzích se pokoušíme o úspěch kombinací erytropoetinu a GCS-F (faktoru stimulujícího granulocyty Neupogenu). GCS-F má stimulovat kmenovou buňku do cyklu, která pak citlivěji reaguje na erytropoetin, a to až ve více než 40 % případů. Oddálení předčasné apoptózy buněk mělo být dosaženo pomocí antiapoptotických směsí např. pentoxyfylinu, ciprofloxacinu a dexametazonu. Vesměs ale tato terapie nesplnila očekávání a je málo indikována. Stabilizaci onemocnění, hlavně prevenci oxidativního poškození DNA, by bylo možno očekávat od dlouhodobého podávání antioxidačně působících léků jako vitamin A, E, acetylcystein, selen se zinkem a amifostin. Oxidativní poškození DNA volnými kyslíkovými radikály [21] může vést k mutacím a k leukemizaci buňky. U zjišťujeme sníženou antioxidativní rezervu jako u většiny starých osob, oxidační stres je tu akcentovaný katalytickým efektem železa, jehož obsah je většinou v organizmu nemocných zvýšen. Navíc se u prokazuje zvýšení TNF zejména ve dřeni. Jedním z mechanizmů působení TNF na buňky je i tvorba tzv. ROS (reactive oxygen species). Pozornost se věnuje lékům s potencionálním suprimujícím účinkem na TNF. Jak bylo výše uvedeno, TNF (tumor necrosis factor) a další cytokiny z rodiny TNF mají apoptogenní efekt. Protože TNF je tvořen kromě monocytů i aktivovanými CD8-T- -lymfocyty, může se efekt imunosupresivní terapie (ATG-antithymocytární globulin, cyklosporin A) také vykládat potlačením TNF. Jinak tato terapie byla zavedena u na základě nepřímých důkazů existence autoreaktivních cytotoxických T-lymfocytů, namířených proti krvetvorným buňkám podobně jako u aplastické anémie. Dále není vzácností, že se na naroubuje autoimunní onemocnění, nejčastěji AIHA. Také talidomidu, zkoušenému v posledních letech u, se přičítá kromě jeho dalších účinků (imunomodulační efekt, inhibice VEGF vasculoendothelial growth factor) i neutralizace TNF. Tento účinek mají dva nové preparáty, a to etarnecept (receptor TNF, který dočasně vyváže TNF) a protilátka proti TNF infliximab (Remicade), s kterým jsou dobré zkušenosti u části nemocných s revmatoidní artritidou nebo u Morbus Crohn. Oba léky jsou ve III. fázi zkoušení u. 26 ÈES GER REV 2005; 3(2)

U nemocných s leukemickými typy se snažíme eradikovat leukemickou populaci [21], tzn. pacienty léčíme podobně jako akutní myeloidní leukemie (AML). U je však nutno počítat, a to zejména u starých nemocných, s protrahovaným postcytostatickým útlumem, a dále s častějšími relapsy než u AML. Pokud jde o mladé nemocné, indikujeme stejné agresivní kombinace cytostatik jako u AML. Starší nemocné bez dalších přitěžujících okolností léčíme méně agresivními kombinacemi a u starých a rizikových osob se uchylujeme k tzv. nízkým dávkám (low dose) cytostatik, a to nejčastěji cytosin-arabinosidu v 5krát nižší dávce, než je běžná dávka u AML v kombinaci 7 + 3. Nutno počítat zejména s poklesem destiček a včas podat substituci. Angličtí autoři považují low dose ARA-C za léčbu neúčinnou [19], ale my s ní máme u 1/3 nemocných dobré zkušenosti. Zmínění autoři doporučují low dose melphalanu, a to 2 mg/den tak dlouho, jak dovolí krevní obraz. Ve stadiu III. fáze zkoušení nových léků se slibnými výsledky z II. fáze je podávání demetylačních preparátů, což je azacytidin a deoxyazacytidin (Decitabin). V nádorových buňkách bývá vysoké procento genů metylovaných, tedy tzv. umlčených. Po demetylačních látkách může dojít k demetylaci a následující transkripci genů kódujících proteiny s proapoptotickým efektem, které pak mohou uvést leukemický blast do apoptózy. Jedinou metodou, která může pacienty s vyléčit, je alogenní transplantace kmenových buněk [21,22]. Alotransplantací lze vyléčit nebo spíše prodloužit život nemocným s RAEB a RAEB-T. Z transplantace může profitovat i nemocný s RA, ukazuje-li jeho IPSS vysoké riziko, dané nepříznivým karyotypem [22]. Autotransplantace má málo zastánců. Transplantace kmenových buněk se u nás zatím indikuje u nemocných do 60 let, lze ale doufat, že se věk transplantovaných posune i nad 60 let [21]. Nové léky ze skupiny tzv. cílené terapie (targeted therapy) jsou inhibitory faktorů (vesměs enzymů) angažovaných v regulaci růstu buněk [25], jako jsou inhibitory výše zmíněné metytransferázy, dále farnesyltransferázy, histondesacetylázy, komplex proteazomu a specielně jeho jedné složky, a to NF-κ-β, dále některé monoklonální protilátky, např. bevacizumab proti VEGF, a nově do terapie navrácený arzentrioxid. Na výsledky s těmito novými léky si budeme muset ještě počkat, protože zatím jsou v II. nebo III. fázi zkoušení. Předběžné zprávy však ukazují, že se jejich efekt opět pohybuje kolem magického čísla 30 % pozitivních odpovědí. Větší efekt se očekává od různých kombinací těchto léků, případně i s cytostatiky a diferenciačními faktory, jako je ATRA. Nakonec optimistická informace: List referuje o výrazném úspěchu s lenalimidem (Revlimid derivát talidomidu) u nemocných s RA s příznivým IPSS, a to zejména u těch nemocných, kteří měli izolovanou deleci dlouhého raménka 5. chromozomu [23]. Druhá potěšující zpráva je o výrazném léčebném efektu přípravku Glivec (nového významného léku u chronické myeloidní leukemie) u malé frakce nemocných s CMML a u vzácného /MPS s eozinofilií. V obou případech bývá nalezena translokace [5,12] a na buňkách je přítomen receptor pro destičkový růstový faktor B (PDGF RB), což je tyrozinkináza, jejímž inhibitorem je imatinib mesylat Glivec [24]. V informaci o terapii nesmí chybět zmínka o terapii cheláty železa u nemocných se známkami siderózy. Nemocné, u kterých zklamal pokus o jakoukoli léčbu, můžeme udržovat transfuzemi při dnešní spolehlivé transfuzní službě řadu let (více než 5 let není výjimkou). Problém je ale v tom, že u nich stoupá obsah železa v organizmu, o kterém nás informuje hladina ferritinu. Pacienta ohrožuje sideróza jater, myokardu, ale i sideróza dřeně, protože zhoršuje inefektivní hemopoézu. Proto se snažíme těmto nemocným podávat cheláty Fe [20]. Má-li tato terapie být účinná, musí být podávána v dostatečných dávkách a dlouhodobě, monitorována hladinou ferritinu a případně změřením odpadu Fe močí. Dostupný je injekční Desferal. Perorální chelát deferiprone zatím není u nás na trhu. ZÁVÌR Cílem tohoto sdělení je podat lékařům nehematologům s klientelou starých nemocných základní informace o myelodysplastickém syndromu, neboť je to zajímavá skupina nemocných jak z hlediska patogeneze, tak i jako příklad dlouhodobého usilovného hledání účinné terapie. Jde vlastně o zvláštní druh jakési prekancerózy, kterou charakterizuje kombinace předčasného zániku krvetvorných buněk a současného ohrožení pacienta do vysloveně maligní choroby, kterou je AML. Pro osud starých polymorbidních nemocných je důležitá konstruktivní spolupráce ošetřujícího lékaře a hematologa. Lze čekat, že stárnutím populace a spíše se zhoršujícím životním prostředím bude nemocných s přibývat, a tím i nároků na práci hematologa a geriatra. kombinační léčba cytostatiky chaláty železa demetylační preparáty alogenní transplantace kmenových buněk tzv. cílená terapie ÈES GER REV 2005; 3(2) 27

LITERATURA 1. Aul C, Bowen DT, Yoshida Y. Pathogenesis, etiology and epidemiology of myelodysplastic syndromes. Haematologica 1998; 83: 71 86. 2. Cazzola M, Malcovati L. Myelodysplastic syndromes coping with ineffective hematopoiesis. N Eng J Med 2005; 352: 536 538. 3. Yoshida Y. Hypothesis. Apoptosis may be the mechanism responsible for the intramedullary cell death in myelodysplasia. Leukemia 1993; 7: 144 146. 4. Galton DAG. The myelodysplastic syndromes What are they? Classification. Scand J Haematol 1986; 45: 11 20. 5. Steensma DP, Tefferi A. The myelodysplastic syndromes: a perspective and review highlighting current controversies. Leukemia Research 2003; 27: 95 120. 6. Smith MT, Linet MS, Morgan GJ. Causative agents in the etiologhy of myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemias. In: Bennett JM (ed). Myelodysplastic Syndromes. Basel: Marcel Dekker 2002: 35 47. 7. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1982; 51: 189 199. 8. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J et al. WHO classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues. J Clin Oncol 1999; 17: 3835 3849. 9. Young NS, Barrett AJ. Immune mediation of pancytopenia in myelodysplastic syndromes:pathophysiology and treatment. In: Bennett JM (ed). Myelodysplastic Syndromes. Basel: Marcel Dekker 2002: 379 382. 10. Neuwirtová R, Mociková K, Jelínek J et al. Smíšené myelodysplastické a myeloproliferativní syndromy. Čas Lék Čes 1997; 136: 724 792. 11. Jonášová A, Neuwirtová R. Myelodysplastický syndrom od FAB klasifikace k dnešku. Nové podjednotky či samostatné skupiny? Transfuze a hematologie dnes 2003; 9: 5 12. 12. Valespi T, Imbert M, Meccuci C et al. Diagnosis, classification and cytogenetics of myelodysplastic syndromes (review). Haematologica l998; 83: 258 275. 13. Březinova J, Zemanová Z, Čermák J, Michalova K. Fluorescence in situ hybridization confirmation of 5q deletion in patients with hematological malignancies. Cancer Genet Ctogenet 2000; 117: 45 49. 14. Jelínek J, Neuwirtová R, Čermák J et al. CFU GM growth and survival in 258 patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia Research 1997; 21: S16. 15. Tricot G,Vlietinck R, Boogaerts MA et al. Prognostic factors in : importance inicial data on peripheral blood counts,bone marrow cytology, trephime biopsy and chromozomal analysis. Br J Haematol 1985; 60: 19 32. 16. Krejčová H, Neuwirtová R, Čermák J et al. Buněčná klonalita u myelodysplastického syndromu. Sborník lékařský 2002; 103: 339 348. 17. Greenberg P, Cox C, Lebeau MM et al. International scoring systém for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 2002; 100: 2292 2302. 18. Šišková M, Dohnalová A, Neuwirtová R et al. Mezinárodní prognostický bodovací systém u pacientů s primárním myelodysplastickým syndromem. Sborník lékařský 2002; 103: 333 338. 19. Bowen D, Culligan D, Jowitt S et al. Guidelines for the diagnosis and therapy of adult myelodysplastic syndromes. Brit J Haematol 2003; 120: 187 200. 20. Neuwirtová R. Přehled konservativní léčby myelodysplastického syndromu v průběhu dvaceti let a nové léky pro zítřek. Transfuze a hematologie dnes 2004; 10: 161 168. 21. DeWitte T, Suciu S, Verhoef G et al. Intensive chemotherapy followed by allogeneic or autologous stem cell transplantation for patients with s and acute myeloid leukemia following. Blood 2002; 98: 2326 2331. 22. Čermák J, Vítek A, Michalová K, Březinová J, Zemanová Z. Myelodysplastický syndrom v novém tisíciletí. Jak klasifikovat a jak léčit nemocné? Vnitř Lék 2005; 51: 20 30. 23. List A, Kurtin S, Roe DJ et al. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. N Eng J Med 2005; 352: 549 557. 24. Wadleigh M, DeAngelo DJ, Griffin JD, Stone RM. After chronic myelogenous leukemia: tyrosin kinase inhibitors in other hematologic malignancies. Blood 2005; 105: 22 30. 25. Mufti G, List A, Gore SD et al. Myelodysplastic syndrome. Molecular targeted therapy for. Educational Program, ASH 2003: 176 186. 26. Travaglino E, Comincini S, Benatt Ch et al. Overexpression of the Doppel protein in acute myeloid leukaemias and myelodysplastic syndromes. Brit J Haematol 2005; 128: 877 884. do redakce doručeno dne 30. 3. 2005 přijato k publikaci dne 15. 4. 2005 DOC. MUDR. RADANA NEUWIRTOVÁ, CSC. I. INTERNÍ KLINIKA VFN, PRAHA RADANA.NEUWIRTOVA@VFN.CZ DOC. MUDR. RADANA NEUWIRTOVÁ, CSC. Promovala na LF UK v Praze v roce 1952. Atestaci z vnitřního lékařství I. a II. stupně složila v letech 1957 a 1961, r. 1990 se pak habilitovala. V letech 1952 1957 pracovala na interním oddělení městské nemocnice v Plzni, poté (1957 1969) na 2. interním oddělení VFN. Z politických důvodů (nesouhlas s sovětskou okupací Československa v roce 1968) byla přeložena na gerontologické oddělení. Koncem 80. let se vrátila zpět jako konzultant v oboru hematologie do VFN. Od r. 1982 pracuje na oddělení klinické hematologie, které je od r. 2000 součástí 1. LF UK. Úhrnem publikovala více než 90 článků v české lékařské literatuře, 40 v zahraniční lékařské literatuře (např. Brit J Hematology, Leuk Research and Leukemia), je spoluautorkou 4 odborných knih a 2 výukových publikací. Je členkou České hematologické společnosti, České onkologické společnosti, American Society of Hematology, Austrian Society of Hematology and Oncology. Působí také jako koordinátorka České a slovenské pracovní skupiny. 28 ÈES GER REV 2005; 3(2)