NÁDORY RSU 11 AFINITOR (EVOLIMUS) V LÉČBĚ OKROČILÉHO HR+/H2 KARCINOMU RSU Voženílková K. Úvod V červenci 2012 byla na základě výsledků randomizované studie fáze III (Bolero-2) schválena nová indikace přípravku Afinitor (účinná látka everolimus) v kombinaci s exemestanem v léčbě postmenopauzálních pacientek s HR+/H2 pokročilým karcinomem prsu bez symptomatických viscerálních metastáz s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě nesteroidními inhibitory aromatázy [1]. Afinitor je registrován již od roku 2009 v indikaci pokročilého karcinomu ledviny při selhání předchozí VEGF-cílené léčby a od roku 2011 v indikaci léčby pokročilých pankreatických neuroendokrinních nádorů [1]. Cílem tohoto sdělení je podat základní informace o mechanizmu účinku everolimu, o jeho farmakokinetických vlastnostech a možných interakcích a zejména pak o výsledcích klinických studií, které potvrdily jeho účinnost v léčbě pokročilého HR+/H2 karcinomu prsu. Stručně též budou zmíněny nežádoucí účinky a doporučení k jejich léčbě. Mechanizmus účinku Everolimus je selektivním inhibitorem mtor (mammalian target of rapamycin). mtor je serin-threoninová kináza, která je součástí signální dráhy I3K-AKT-mTOR. V buňkách karcinomu prsu s poziti- RTKs: EFGR, H2, IGF1-R Src CoA TEN inaktivace supresorových proteinů I3K TSC1/2 AKT Ras MAK mtor inhibitor E aktivace transkripčních faktorů S6KI mtor proliferace přežívání invazivita CoA CoA CoA A-1 TFs Es A-1/S-1 TFs-REs Obr. 1. Mechanizmus účinku everolimu u HR+ karcinomu prsu. genová exprese (GFs, RTKs)
12 NÁDORY RSU vitou hormonálních receptorů může být tato dráha zvýšeně aktivována primárně (de novo rezistence k hormonální léčbě) nebo sekundárně při získané rezistenci na hormonální léčbu. ři dlouhodobé estrogenové deprivaci vznikající v důsledku hormonální terapie dochází mechanizmem cross-talk mezi estrogenovým receptorem a dráhou I3K-AKT-mTOR k její zvýšené aktivaci. mtor prostřednictvím kinázy S6K1 fosforyluje aktivační doménu estrogenového receptoru nezávisle na vazbě ligandu. Zvýšená aktivace dráhy I3K-AKT-mTOR spolu s ligand-independentní aktivací estrogenového receptoru vedou ke zvýšené proliferaci a přežívání nádorových buněk i při pokračující hormonální blokádě. Everolimus tak inhibicí dráhy mtor zabraňuje růstu nádoru v prostředí chudém na estrogen a oddaluje vznik rezistence na hormonální léčbu (obr. 1) [1,2]. Farmakokinetické vlastnosti Afinitor se užívá perorálně v dávce 10 mg jednou denně, pro případ potřeby snížení dávky je k dispozici i síla 5 mg. Maximální koncentrace (C max ) je dosaženo přibližně za 1 hod po užití. Vazba na plazmatické proteiny je zhruba 74 %. Everolimus je velkou měrou metabolizován, a to zejména cytochromovým enzymem 450 3A4 za vzniku hydroxylovaných a demetylovaných metabolitů. růměrný eliminační poločas činí 30 hod. U pacientů se zhoršenou funkcí jater dochází v závislosti na stupni postižení ke zvýšení expozice everolimu, a u těchto pacientů se tedy doporučuje podávat nižší dávku (v rozmezí 2,5 7,5 mg denně viz oddíl Dávkování). U pacientů s poruchou funkce ledvin a u starších pacientů nebylo pozorováno významné ovlivnění farmakokinetických parametrů everolimu, a úprava dávky tedy není nutná [1]. Údaje o interakcích Vzhledem k tomu, že je everolimus substrátem CY3A4 a g, může dojít k interferenci s jejich inhibitory nebo induktory. Látky, které jsou inhibitory CY3A4 a g (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, nefazodon, ritonavir, indinavir), mohou zvyšovat koncentraci everolimu v krvi, naopak induktory CY3A4 a g (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka tečkovaná) mohou koncentraci everolimu snižovat [1]. Klinické zkušenosti V léčbě metastatického HR+/H2 karcinomu prsu byly provedeny dvě klinické studie studie fáze II TAMRAD a studie fáze III BOLO-2. Studie TAMRAD V otevřené randomizované studii fáze II TAMRAD byla hodnocena účinnost everolimu (10 mg p.o.) v kombinaci s tamoxifenem (20 mg p.o.) v porovnání se samotným tamoxifenem u postmenopauzálních pacientek s HR+/H2 pokročilým karcinomem prsu s relapsem nebo progresí na předchozí léčbě inhibitory aromatázy [3]. Do studie bylo randomizováno celkem 111 pacientek. rimárním cílem studie byl klinický benefit (clinical benefit rate CBR), definovaný jako podíl pacientek, u kterých bylo dosaženo kompletní nebo částečné odpovědi nebo stabilizace onemocnění po dobu alespoň šesti měsíců. Klinický benefit byl statisticky signifikantně vyšší u pacientek léčených kombinací tamoxifen + everolimus oproti samotnému tamoxifenu: 61 % (95% CI 47 74) vs 42 % (95% CI 29 56); p = 0,045. U pacientek s kombinovanou terapií též došlo k významnému prodloužení mediánu doby do progrese onemocnění (8,6 měsíce vs 4,5 měsíce; HR = 0,54; 95% CI 0,36 0,81; p = 0,002) a pozorováno též bylo 55% snížení rizika úmrtí ve skupině s kombinovanou léčbou (HR = 0,45; 95% CI 0,24 0,81; p = 0,007). V analýze podskupin byly zaznamenány lepší výsledky u pacientek se sekundární rezistencí (14,8 měsíce vs 5,5 měsíce; HR = 0,46; 95% CI 0,26 0,83; p = 0,0087) než u pacientek s rezistencí primární (5,4 měsíce vs 3,8 měsíce; HR = 0,70; 95% CI 0,40 1,21; p = NS) [3]. Studie BOLO-2 Design studie V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III BOLO-2 byl u postmenopauzálních pacientek s lokálně pokročilým nebo metastatickým HR+/H2 karcinomem prsu refrakterním na předchozí léčbu nesteroidními inhibitory aromatázy hodnocen účinek everolimu (10 mg p.o.) v kombinaci s exemestanem (25 mg p.o.) v porovnání s léčbou samotným exemestanem. Do studie bylo randomizováno v poměru 2 : 1 (ve prospěch kombinované léčby) celkem 724 pacientek, u kterých došlo k relapsu nebo
NÁDORY RSU 13 BOLO-2 design studie n = 724 postmenopauzální pacientky s lokálně pokročilým nebo metastatickým + H2 BC refrakterním na letrozol nebo anastrozol everolimus 10 mg/den + exemestan 25 mg/den (n = 485) placebo + exemestan 25 mg/den (n = 239) primární cíl: FS (lokální hodnocení) sekundární cíle: OS, ORR, CBR, QoL, bezpečnost kostní markery Stratifikace: 1. senzitivita na předchozí hormonální léčbu 2. přítomnost nebo absence viscerálních metastáz Obr. 2. Design studie BOLO-2 porovnávající účinnost everolimu s exemestanem oproti samotnému exemestanu u postmenopauzálních HR+/H2 pacientek s karcinomem prsu refrakterních na léčbu NSAI. progresi onemocnění na předchozí léčbě nesteroidními inhibitory aromatázy (obr. 2). acientky mohly být předléčeny i další hormonální léčbou a maximálně jednou linií chemoterapie. Všechny pacientky tedy byly předléčeny NSAI (letrozolem nebo anastrozolem), 47 % pacientek bylo předléčeno též tamoxifenem, 17 % fulvestrantem a 26 % chemoterapií pro pokročilý karcinom prsu. Tři čtvrtiny pacientek měly kostní metastázy a více než polovina pacientek měla viscerální metastázy. acientky byly stratifikovány dle přítomnosti/nepřítomnosti viscerálních metastáz a podle senzitivity na předchozí hormonální pravděpodobnost události (%) 100 80 60 40 20 0 cenzurovaná období EVE 10 mg + EXE (n/n = 310/485) BO + EXE (n/n = 200/239) 55% snížení rizika progrese HR = 0,45 (95% Cl 0,38 0,54) p < 0,0001 medián FS (Kaplan-Meierova analýza) EVE + EXE: 7,8 měsíce BO + EXE: 3,2 měsíce 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 čas (týdny) počet pacientů stále v riziku EVE 10 mg + EXE 485 436 336 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 0 BO + EXE 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0 0 Obr. 3. Výsledky studie BOLO-2 lokální hodnocení zkoušejícími statisticky významné prodloužení FS v rameni s everolimem a exemestanem (7,8 měsíce) oproti samotnému exemestanu (3,2 měsíce).
14 NÁDORY RSU léčbu (senzitivita byla definována jako relaps nejdříve po dvou letech adjuvantní léčby nebo klinická odpověď nebo stabilizace onemocnění po dobu alespoň 24 týdnů při paliativní léčbě) [2]. rimárním cílem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (progression-free survival FS) hodnocené zkoušejícími, sekundární cíle zahrnovaly celkové přežití (overall survival OS), míru objektivní odpovědi (objective response rate ORR), klinický prospěch (clinical benefit rate CBR), bezpečnost a kvalitu života (quality of life QoL) [2]. Výsledky studie Konečná analýza byla provedena při mediánu sledování 18 měsíců a při dosažení počtu 510 sledovaných událostí. ři lokálním hodnocení zkoušejícími byl pozorován statisticky významně delší medián doby do progrese onemocnění 7,8 měsíce pro everolimus v kombinaci s exemestanem vs 3,2 měsíce v rameni se samotným exemestanem (HR = 0,45; 95% CI 0,38 0,54; p < 0001) (obr. 3). ři centrálním radiologickém hodnocení byl zaznamenán ještě významnější rozdíl medián FS 11 měsíců v rameni s kombinovanou léčbou vs 4,1 měsíce v rameni s exemestanem (HR = 0,38; 95% CI 0,31 0,48; p < 0,0001) (obr. 4). Léčba everolimem v kombinaci s exemestanem tedy vedla k 55% (resp. 62%) snížení rizika progrese onemocnění. Objektivní odpověď nádoru byla statisticky významně vyšší při kombinované léčbě ve srovnání s monoterapií (12,6 % vs 1,7 %; p < 0,0001) stejně tak jako míra klinického benefitu (51,3 % vs 26,4 %; p < 0,0001) [1,4]. Data celkového přežití zatím nejsou dostatečně zralá (konečná analýza bude uskutečněna při dosažení 398 událostí), nicméně již při interim analýze byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití ve skupině s everolimem + exemestanem (25,4 % úmrtí ve skupině s kombinovanou léčbou vs 32,2 % ve skupině se samotným exemestanem) [4]. Analýza podskupin Účinnost kombinace everolimus + exemestan byla prokázána u všech podskupin pacientek bez ohledu na stav předléčenosti, přítomnost či nepřítomnost viscerálních metastáz nebo senzitivitu k předchozí hormonální léčbě se snížením rizika progrese onemocnění v rozmezí 40 75 %. V podsku- pravděpodobnost události (%) 100 80 60 40 20 0 cenzurovaná období EVE 10 mg + EXE (n/n = 188/485) BO + EXE (n/n = 132/239) 62% snížení rizika progrese HR = 0,38 (95% Cl 0,31 0,48) p < 0,0001 medián FS (Kaplan-Meierova analýza) EVE + EXE: 11 měsíců BO + EXE: 4,1 měsíce 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 počet pacientů stále v riziku EVE 10 mg + EXE 485 427 359 292 239 211 166 140 108 77 62 48 32 21 18 11 10 5 0 BO + EXE 239 179 114 76 56 39 31 27 16 13 9 6 4 1 0 0 0 0 0 Obr. 4. Výsledky studie BOLO-2 centrální radiologické hodnocení statisticky významné prodloužení FS v rameni s everolimem a exemestanem (11 měsíců) oproti samotnému exemestanu (4,1 měsíce).
NÁDORY RSU 15 pině pacientek s viscerálními metastázami (n = 406) činil medián doby do progrese 6,8 měsíce vs 2,8 měsíce (HR = 0,47; 95% CI 0,37 0,60; p < 0,05) a v podskupině pacientek s neviscerálními metastázami 9,9 měsíce vs 4,2 měsíce (HR = 0,41; 95% CI 0,31 0,55; p < 0,05). U pacientek, které měly před zahájením léčby pouze kostní metastázy, byl medián doby do progrese 12,9 měsíce vs 5,3 měsíce (HR = 0,33; 95% CI 0,21 0,53; p < 0,05) ve prospěch kombinované léčby. Kombinovaná léčba vedla u pacientek s viscerálními metastázami k prodloužení mediánu FS bez ohledu na výkonnostní stav (Eastern Cooperative Oncology Group performance status ECOG S). U pacientek s ECOG S = 0 byl medián FS 6,8 měsíce vs 2,8 měsíce (HR = 0,54; 95% CI 0,4 0,73; p < 0,05) a u pacientek s ECOG S 1 pak 6,8 měsíce vs 1,5 měsíce (HR = 0,35; 95% CI 0,23 0,52; p < 0,05) ve prospěch ramene s everolimem [5]. Hodnocení vlivu na kostní metabolizmus a progresi onemocnění v kostech V preklinických studiích bylo prokázáno, že everolimus pomocí inhibice mtor kinázy snižuje vyzrávání osteoklastů a zvyšuje jejich apoptózu. Exploratorní analýza ze studie BOLO-2 potvrdila osteoprotektivní účinek everolimu. omocí hodnocení markerů kostního metabolizmu byl prokázán pozitivní vliv everolimu na kostní metabolizmus. acientky léčené samotným exemestanem měly výrazně vyšší hodnoty plazmatických hladin markerů kostního metabolizmu měřené v 6. a 12. týdnu léčby oproti výchozí hladině. Naopak ve skupině pacientek léčených kombinací everolimu a exemestanu došlo k významnému snížení hodnot osteomarkerů. Rozdíl v naměřených hodnotách osteomarkerů mezi oběma rameny se pohyboval v rozmezí 20 66 %. Everolimus také snižuje míru kumulativní incidence progrese ve skeletu v celé populaci pacientek (n = 744; p = 0,0363, Grayův test) i v podskupině pacientek s kostními metastázami před zahájením léčby (n = 556; p = 0,0165, Grayův test) [6]. Hodnocení kvality života Sekundárním sledovaným cílem studie bylo též hodnocení kvality života. K hodnocení kvality života byl použit standardizovaný dotazník EORTC QLQ-C30. Doba do definitivního zhoršení kvality života byla u pacientek léčených everolimem + exemestanem delší ve srovnání se skupinou léčenou samotným exemestanem (8,3 měsíce vs 5,8 měsíce při hodnocení minimálně 5% rozdílu oproti výchozím hodnotám, resp. 11,7 měsíce vs 8,4 měsíce při hodnocení minimálně 10bodového rozdílu). Ani přes častější výskyt nežádoucích účinků nedošlo tedy při kombinované léčbě ke zhoršení kvality života, což je možno vysvětlit časnější progresí onemocnění u pacientek léčených samotným exemestanem [7]. rediktivní a prognostické faktory rediktivní a prognostické faktory nejsou známy. Na základě exploratorní retrospektivní analýzy ze studií TAMRAD a BOLO-2 se zdá, že specifické mutace dráhy I3K nejsou prediktivní pro stanovení účinnosti inhibice mtor [8,9]. Bezpečnost a snášenlivost přípravku Nejčastějšími nežádoucími účinky zaznamenanými u více než 25 % pacientek ve studii BOLO-2 v rameni s kombinovanou léčbou everolimem a exemestanem byly stomatitida, vyrážka, únava, průjem, nauzea, nechutenství, snížení tělesné hmotnosti a kašel. Toxicita 3. 4. stupně se vyskytovala vzácně. Jednalo se zejména o stomatitidu (8 %), únavu (5 %), dušnost (6 %), anémii (8 %), hyperglykemii (6 %) a zvýšení hodnot gama-glutamyltransferázy (7 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími ke snížení dávky byly stomatitida (23,7 %), pneumonitida (7,5 %) a trombocytopenie (5,4 %). Dva nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby byly pneumonitida (5,6 %) a stomatitida (2,7 %) [4]. Kontraindikace Kontraindikací podávání přípravku Afinitor je přecitlivělost na everolimus, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku [1]. Doporučení u vybraných nežádoucích účinků Níže jsou uvedena doporučení pro zvládání některých vybraných nežádoucích účinků: Neinfekční pneumonitida Neinfekční pneumonitida je skupinovým nežádoucím účinkem derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Na neinfekční pneumonitidu je třeba pomýšlet při ne-
16 NÁDORY RSU specifických příznacích, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel a dušnost při současném vyloučení jiných příčin. Rizikovým faktorem pro vznik intersticiální pneumonitidy může být předchozí radioterapie na oblast prsu. U asymptomatických pacientek pouze s radiologickým nálezem (G1) není obvykle nutno upravovat dávkování a není nezbytná žádná specifická léčba. ři výskytu středně závažných nežádoucích účinků je třeba zvážit přerušení léčby (G2)/léčbu přerušit (G3), dokud se příznaky neupraví, a může být též indikováno podání kortikosteroidů. odávání přípravku Afinitor lze znovu zahájit nižší dávkou (5 mg). U pacientů se závažnými projevy (G4) je třeba ukončit léčbu a je indikováno podání kortikosteroidů [1,10]. Infekce Imunosupresivní vlastnosti everolimu mohou být predisponujícím faktorem k rozvoji infekcí (zejména oportunních) a k reaktivaci předchozích infekcí. ři podezření na infekci je třeba zahájit vhodnou antiinfekční léčbu. ři diagnóze systémového mykotického onemocnění musí být léčba trvale zastavena a je nezbytné podat vhodnou antimykotickou léčbu. ři mírných příznacích (G1) není nutná úprava dávky, při středně závažných příznacích se doporučuje zvážit přerušení léčby (G2)/ /léčbu přerušit (G3) a po dosažení úpravy příznaků pokračovat v léčbě nižší dávkou (5 mg). ři závažných příznacích (G4) se doporučuje ukončení léčby [1,10]. Stomatitida K základním preventivním opatřením patří zvýšená ústní hygiena a léčba možných infekčních ložisek. Doporučuje se lokální léčba, k výplachům by se měly užívat ústní vody bez alkoholu a peroxidu. Doporučena je důsledná léčba mykotických a herpetických infekcí. ři mírných příznacích (G1) je možno pokračovat v léčbě přípravkem Afinitor bez úpravy dávkování. ři středně těžkých příznacích (G2 a G3) se doporučuje snížení dávky na 5 mg, popř. dočasné vysazení léčby. o vymizení příznaků je možno zahájit léčbu v dávce 5 mg [1,5]. ři závažných příznacích (G4) se doporučuje ukončení léčby [1,10]. opis léčiva Afinitor obsahuje léčivou látku everolimus. řípravek je dodáván ve formě tablet o síle 5 mg a 10 mg. omocnými látkami jsou butylhydroxytoluen, magnezium-stearát, laktóza, hypromelóza a krospovidon typ A [1]. Dávkování Doporučená dávka Afinitoru je 10 mg jednou denně, per os. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud se neobjeví nepřijatelné příznaky toxicity. ři závažnějších nežádoucích účincích ( G2) se doporučuje snížit dávkování nebo může být léčba dočasně přerušena (např. na jeden týden) s následným znovuzahájením dávkou 5 mg denně. U starších pacientů ( 65 let) a u pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba snižovat dávkování. U pacientů s mírným poškozením jaterních funkcí se doporučuje dávka 7,5 mg denně, se středním poškozením funkce jater 5 mg denně a u pacientů s těžkým poškozením jater nesmí být překročena dávka 2,5 mg denně [1]. Způsob podání Afinitor se užívá perorálně jedenkrát denně [1]. Závěr Základem léčby hormonálně dependentního karcinomu prsu (vyjma hrozící viscerální krize nebo rychle progredujícího onemocnění) je hormonální terapie [11]. Limitujícím faktorem je však rezistence na hormonoterapii, ať už primární, nebo získaná, k jejímuž rozvoji vždy po nějaké době podávání hormonální léčby nevyhnutelně dochází. Jednou z možných cest vedoucích k překonání rezistence u HR+/H2 pokročilého karcinomu prsu je kombinace hormonální terapie a blokády aberantně aktivované signální dráhy. BOLO-2 je první randomizovanou studií fáze III, která prokázala přínos takovéto kombinace. odání mtor inhibitoru everolimu v kombinaci s exemestanem vedlo u postmenopauzálních HR+/H2 pacientek refrakterních na předchozí léčbu nesteroidními inhibitory aromatázy k více než 2násobnému prodloužení doby do progrese onemocnění při zachování kvality života srovnatelné se samotnou hormonální terapií. Na základě výsledků studie BOLO-2 byl everolimus v kombinaci s exemestanem schválen k léčbě postmenopauzálních pacientek s HR+/H2 metastatickým karcinomem prsu (bez symptoma-
NÁDORY RSU 17 tických viscerálních metastáz), u kterých došlo k relapsu nebo progresi onemocnění po předchozí léčbě NSAI. Everolimus v kombinaci s exemestanem se tak nově stává významnou součástí algoritmu léčby HR+/H2 pokročilého karcinomu prsu. Kontakt na držitele rozhodnutí o registraci Novartis s. r. o. Na ankráci 1724/129, 140 00 raha 4 Tel.: +420 225 775 186 Literatura 1. Souhrn údajů o přípravku Afinitor 5 mg a 10 mg, tablety. 2. Baselga J, Campone M, iccart M et al. Everolimus for postmenopausal hormone receptor positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012; 366(6): 520 529. 3. Bachelot T, Bourgier C, Cropet C et al. Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone in patients with hormone receptor-positive H-2 negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study. J Clin Oncol 2012; 30(22): 2707 2724. 4. Yardley DA, Noguchi S, ritchard KI et al. Everolimus plus exemes tane in postmenopausal patents with HR+ breast cancer. BOLO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther. In press 2013. 5. Campone M, Bachelot T, Gnant M et al. Effect of visceral metastases on the efficacy and safety of everolimus in postmenopausal women with advanced breast cancer: subgroup analysis from the BOLO-2 study. Eur J Cancer 2013; 49(12): 2621 2632. 6. Gnant M, Baselga J, Rugo SH et al. Effect of everolimus on bone marker levels and progressive disease in bone in BOLO-2. J Natl Cancer Inst 2013; 105(9): 654 653. 7. Burris HA 3rd, Lebrun F, Rugo HS et al. Health-related quality of life of patients with advanced breast cancer treated with everolimus plus exemestane versus placebo plus exemestane in the phase 3, randomized, controlled BOLO-2 trial. Cancer 2013; 119(10): 1908 1915. 8. Hortobagyi GN, iccart M, Rugo HS et al. Correlation of molecular alterations with efficacy of everolimus in HR+/H2 : preliminary results from BOLO-2. ASCO Annual Meeting 2013: abstr. LBA 509. 9. Baselga J, iccart M, Gnant M et al. Minimal molecular alteration in I3KCA, FGFR1 and CCND1 is associated with increased benefit from everolimus in HR+, H2 advanced breast cancer: Insight from the BOLO-2 trial. 38th ESMO congress: poster #1867. 10. orta C, Osanto S, Ravaud A et al. Management of adverse events associated with the use of everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma. Eur J Cancer 2011; 47(9): 1287 1296. 11. Cardoso F, Harbeck N, Fallowfield L et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical ractice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl 7): vii11 vii19. MUDr. Kateřina Voženílková Medicínské oddělení společnosti Novartis s. r. o. raha