Absolventská práce. Lucie Vanderková. Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola Praha 1, Alšova nábřeží 6

Transkript

1 Artróza, metody léčby zpomalující progresi onemocnění Absolventská práce Lucie Vanderková Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola Praha 1, Alšova nábřeží 6 Studijní obor: Diplomovaný farmaceutický asistent Vedoucí práce: PharmDr. Magdalena Riegerová Datum odevzdání práce: Datum obhajoby: Praha 2011

2 Čestné prohlášení Prohlašuji, že jsem absolventskou práci vypracovala samostatně a všechny použité prameny jsem uvedla podle platného autorského zákona v seznamu použité literatury a zdrojů informací. Praha 22. dubna Podpis autora

3 Poděkování Děkuji PharmDr. Magdaleně Riegerové za odborné vedení absolventské práce. Také děkuji své rodině a svému snoubenci za pevné zázemí, které mi bylo oporou po celou dobu studia.

4 Souhlas s použitím práce Souhlasím s tím, aby moje absolventská práce byla půjčována ve Středisku vědeckých informací Vyšší odborné školy zdravotnické a Střední zdravotnické školy, Praha 1, Alšovo nábřeží Podpis autora

5 Abstrakt v českém jazyce ABSTRAKT Vanderková Lucie Artróza, metody léčby zpomalující progresy onemocnění Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola, Praha 1, Alšovo nábřeží 6 Vedoucí práce: PharmDr. Magdalena Riegerová Absolventská práce, Praha: VOŠZ a SZŠ, 2011, 70 stran Práce se zabývá problematikou osteoartrózy (OA) jako nejčastějšího onemocnění pohybového aparátu se zaměřením na artrózu kolenního kloubu. Úvodní část charakterizuje anatomii kolenního kloubu, jeho jednotlivé složky a strukturu artikularní chrupavky. Důležitým prvkem, který práce uvádí, je definice OA z různých pohledů, klasifikace a příznaky onemocnění. Popisem rizikových faktorů a příčin způsobující onemocnění se práce snaží nastínit možné preventivní kroky při předcházení OA. Práce také blíže seznamuje s možností léčby OA, která je dělena na léčbu nefarmakologickou, farmakologickou a chirurgickou. Při léčbě bývá důraz kladen na komplexnost terapie, vysokou individualizaci každého pacienta a na vzájemnou kombinaci uvedených léčebných metod. Podrobněji jsou uvedeny jednotlivé složky nefarmakologické léčby a z hlediska farmakologické léčby jsou představena léčiva doporučovaná v terapii OA dle Evropské ligy proti revmatismu (EULAR). Samostatná kapitola v práci patří symptomaticky pomalu působícím lékům (SYSADOA) v léčbě OA, které v současné době stojí v popředí zájmu odborné i laické veřejnosti. Jedná se o glukosamin sulfát, chondroitin sulfát, kyselinu hyaluronovou a diacerein. Práce shrnuje jejich působení na artikulární chrupavku a mechanismus účinku. Prezentováním vybraných klinických studií je poukazováno na vhodnost léčby těmito léčivy. V závěru je představena inovativní léčba osteochondrálních defektů, uskutečněná v rámci grantového projektu Českého vysokého učení technického. Klíčová slova: Osteoartróza, artikulární chrupavka, kolenní kloub, farmakologická léčba, nefarmakologická léčba, SYSADOA.

6 Abstrakt v anglickém jazyce ABSTRACT Vanderková Lucie Artróza, metody léčby zpomalující progresy onemocnění Arthritis, Treatment Methods Decreasing the Progression of the Disease Vyšší odborná škola zdravotnická a Střední zdravotnická škola, Praha 1, Alšovo nábřeží 6 Vedoucí práce: PharmDr. Magdalena Riegerová Absolventská práce, Praha: VOŠZ a SZŠ, 2011, 70 stran The thesis deals with osteoarthritis (OA) as the most common musculoskeletal diseases, focusing on an artrhrosis of a knee joint. The introductory part describes the anatomy of the knee joint, its individual components and structure of the articular cartilage. An important part of the thesis is the definition of OA from different perspectvies, classification and symptoms of the diseases. The work tries to outline possible preventive steps for the prevention of OA by description of the risk factors and causes of disease. The thesis also introduces the possibility of OA treatment, which is divided into nonpharmacological, pharmacological and surgical treatment. The treatment places emphasis on the complexity of therapy, the high individualization of the each patient and the mutual combination of the treatments. The individual componnents of non-pharmacological treatment are shown in more details and in light of pharmacological treatment the drugs that are recommended in the treatment of OA according to the European League Against Rheumatism (EULAR) are introduced. A separate chapter in the work includes symptomatic slow acting drugs (SYSADOA) in the treatment of OA which currently stands at the forefront of professional and lay public. It concerns glucosamine sulfate, chondroitin sulfate, diacerein and hyaluronic acid. The paper summarizes their impact on articular cartilage and mechanism of the action. Presenting of the selected clinical studies is pointed out to the appropriateness of treatment with these drugs. At the end of the work the innovative treatment of osteochondral defects is introduced, which was realized in the grant project of Czech Technical University. Key words: Osteoarthritis, articular cartilage, knee joint, farmacological traetment, non-pharmacological treatment, SYSADOA.

7 ÚVOD KOLENNÍ KLOUB ANATOMIE KOLENNÍHO KLOUBU ARTIKULÁRNÍ CHRUPAVKA KLOUBNÍ POUZDRO A SYNOVIÁLNÍ TEKUTINA VAZY A ŠLACHY INERVACE KLOUBU A JEHO ZATÍŽENÍ DEFINICE OSTEOARTRÓZY FÁZE PATOBIOCHEMICKÝCH ZMĚN PATOLOGICKO-ANATOMICKÉ ZMĚNY EPIDEMIOLOGIE OSTEOARTRÓZY PREVALENCE OSTEOARTRÓZY KLINICKÝ OBRAZ OSTEOARTRÓZY KLASIFIKACE OSTEOARTRÓZY PŘÍZNAKY A KLINICKÉ PROJEVY OSTEOARTRÓZY Příznaky Klinické projevy RIZIKOVÉ FAKTORY VZNIKU OA LÉČBA OSTEOARTRÓZY KOMPLEXNÍ TERAPIE OA NEFARMAKOLOGICKÁ TERAPIE OA Edukace pacienta Pohybová léčba Fyzikální terapie Použití ortéz a korektivních pomůcek Dietní manipulace FARMAKOLOGICKÁ TERAPIE OA Symptomatické léky OA s rychle nastupujícím účinkem Symptomatické léky OA s pomalu nastupujícím účinkem STRUKTURU MODIFIKUJÍCÍ LÉKY CHIRURGICKÁ LÉČBA Artroskopické zákroky na kolenním kloubu Osteotomie Aloplastika kolenního kloubu Transplantace autologních chondrocytů Inovativní možnost léčby lokálních osteochondrálních defektů KLINICKÉ STUDIE SYSADOA CHONDROITIN SULFÁT (CHS) GLUKOSAMIN SULFÁT (GS) KOMBINCAE GLUKOSAMIN A CHONDROITIN SULFÁTU ZÁVĚR SEZNAM ZKRATEK POUŽITÁ LITERATURA SEZNAM OBRÁZKŮ SEZNAM TABULEK... 70

8 ÚVOD Téma absolventské práce jsem si vybrala na základě vysoké prevalence tohoto onemocnění v populaci a dále z důvodu výskytu osteoartrózy (OA) v mé rodině. OA je degenerativní kloubní onemocnění a patří mezi nejčastější příčinu nemocnosti a invalidity a proto se o něm hovoří jako o epidemii 21.století. Vzhledem k neustálému růstu průměrného věku populace dochází i k růstu počtu pacientů, kteří jsou postiženi tímto onemocněním a při nedostatečných léčebných postupech budou v pozdějších letech vyžadovat operační zákrok. Proto by měl být vývoj léčiv zpomalujících či zastavujících progresi onemocnění předmětem výzkumných priorit medicíny současnosti. Cílem mé práce je obeznámit jak odbornou veřejnost, tak případné pacienty s dostupnými metodami terapie OA. Dle doporučení evropské společnosti EULAR je vhodné začínat léčbu nefarmakologickými postupy. Ve své práci uvádím široký výčet možností této terapie, která při včasné diagnostice a dodržování určitých pravidel může vést k pozastavení progrese OA a výrazně tak zlepšit kvalitu života pacienta. Dalším smyslem nasazení nefarmakologické léčby je oddálení léčby farmakologické, která je spojena s výskytem častých nežádoucích účinků. Jelikož je farmakologická léčba většinou zaměřena na léčbu symptomů, a to převážně bolesti, jsou pro terapii voleny léčiva s více či méně vyjádřeným analgetickým účinkem (od analgetik antipyretik, přes analgetika anodyna k látkám majícím i protizánětlivý charakter tedy nesteroidní antiflogistika a kortikosteroidy). U zmíněných skupin léčiv uvádím stručné charakteristiky a mechanismy účinku. Dále se zabývám léčivy ze skupiny SYSADOA, kterým je v poslední době věnována velká pozornost. Cílem terapie těmito léčivy je dosažení symptomatického efektu, tj. zmírnění artrotických obtíží, tedy bolesti, ztuhlosti a zlepšení kloubních funkcí. U nejdiskutovanějších látek této skupiny glukosamin sulfátu a chondroitin sulfátu přikládám v závěru práce dostupné klinické studie. Zpracováním výsledků studií chci poukázat na prokázaný účinek těchto látek, který bývá často zpochybňován právě výskytem SYSADOA v řadě nutraceutik, kde není zajištěn a ani kontrolován jejich deklarovaný obsah. V případě registrovaných léčivých přípravků je možné tato léčiva - 8 -

9 hodnotit jako moderní a účinnou léčbu, jejíž velkým benefitem je eliminace výskytu nežádoucích účinků spojených s dlouhodobým podáváním oproti např. NSA. Prostřednictvím této práce přibližuji také inovativní léčbu diskrétních osteochondrálních defektů, která nabízí perspektivní možnost v invazivní léčbě OA a mohla by v budoucnu přinést úlevu řadě pacientů s tímto onemocněním

10 1. KOLENNÍ KLOUB 1.1. ANATOMIE KOLENNÍHO KLOUBU Kloub představuje spojení dvou nebo více kostí dotykem articulatio synovialis, neboli diartróza. V kolenním kloubu se spojují dva hrboly (kondyly) stehenní kosti s vrcholem kostí holenní, mezi nimi se nachází drobná kost čéška. K základním pohybům tohoto kloubu patří ohnutí (flexe) a natažení (extenze). Síla působící mimo tento pohyb (zejména rotace většího rozsahu) může kloub poškodit. Stabilitu kloubu zajišťují zejména silné vazy: přední a zadní zkřížený vaz, zevní a vnitřní postranní vaz.[2][1] Uvnitř kolenního kloubu jsou dále umístěny menisky, což jsou chrupavčité útvary, umožňující klouzavý a krouživý pohyb kolene. Menisky jsou pružné a zároveň pevné, tlumí nárazy a pomáhají přenášet váhu těla. Pro zpevnění kolenního kloubu mají velký význam také stehenní svaly. Tíhové váčky vyplněné tekutinou a umístěné na přední a zadní straně kolena mají za úkol předcházet odírání kloubního pouzdra. Kolenní kloub je uvnitř potažen výstelkou. Ta produkuje kloubní tekutinu, která snižuje tření kloubních ploch a podílí se na kloubní vyživě.[1],(obr. 1) Obr. 1: Anatomické schéma kolenního kloubu[33]

11 1.2. ARTIKULÁRNÍ CHRUPAVKA Artikulární chrupavka patří mezi specializovanou pojivovou mezenchymální tkáň, ve které má mezibuněčná hmota pevnou konzistenci. Hydratovaná mezibuněčná hmota (matrix) dodává chrupavce pevnost a pružnost a tím umožňuje odolávat mechanickému zatížení bez trvalé deformace. Pružnost a hladký povrch chrupavky tlumí nárazy při dopadu a umožňuje kostem v kloubech hladký klouzavý pohyb.[2][6] Intraartikulární chrupavka má charakter chrupavky hyalinní, neobsahuje cévy ani nervy. Výživa chrupavky a odstraňování metabolitů jsou zprostředkovány jednak difúzí ze synoviální tekutiny (ST) a z druhé poloviny ze subchondrálních cév. Pro chrupavku je charakteristická nízká koncentrace kyslíku a anaerobní metabolismus. I přes nízký metabolický obrat probíhá v chrupavce kontinuální náhrada a výměna buněk.[29] Složení chrupavky Ve zdravé chrupavce je zastoupen jen jeden typ buněk chondrocyty (v dospělé chrupavce představují méně než 5 % celkového objemu tkáně).[29] Chondrocyty jsou odpovědné za syntézu a udržování stability vnitřního prostředí mimobunečné hmoty.[1] 4 zóny chrupavky dle uložení chondrocytů [9] (Obr. 2): povrchová zóna - buňky uloženy nejdelší osou rovnoběžně s kloubním povrchem přechodná zóna - buňky mají sférický (kulovitý) tvar a jsou orientovány tangenciálně radiální zóna - sférické buňky produkují kolagenní vlákna, orientovaná paprskovitě ke kloubnímu povrchu zóna kalcifikované chrupavky - chondrocyty mají malý objem, nízký metabolický obrat a hrají roli v rozvoji osteoartrózy (OA)

12 Obr. 2: Schéma struktury chrupavky [9] Mezibuněčná hmota vzniká činností chondrocytů umístěných v dutinách matrix (lakuny) a je tvořena z hlavní části vodou (70 % veškeré váhy). K základním součástem matrix patří: kolageny proteoglykany kyselina hyaluronová glykoproteiny Kolagen Jedná se o makromolekuly uspořádané do příčně pruhovaných vláken a fibril vytvářející síťovinu. Kolagen je bílkovina složená ze tří polypeptidických řetězců, uspořádaných do šroubovice. Bylo popsáno 14 geneticky rozdílných kolagenů, síťovina je však z více než 80 % tvořena kolagenem typu II, jenž zajišťuje biomechanické vlastnosti tkáně.(obr. 3) Proteoglykany Proteoglykany jsou hlavní makromolekuly mezibuněčné hmoty, které vyplňují v chrupavce prostory mezi kolagenními vlákny a buňkami. Obsahují chondroitin-4- sulfát, chondroitin-6-sulfát a keratansulfát, které jsou vázány k hlavním proteinům. Jsou vysoce hydrofilní a dodávají chrupavce schopnost vratné deformace. Dělíme je na velké (agrekany, tvoří 90 % všech proteoglykanů) a malé proteoglykany (biglykan a decorin).[29][31](obr. 3)

13 Obr. 3: Kolagenní a glykosaminoglykanový (GAG) komplex artikulární chrupavky [9] Hyaluronová kyselina (HK) HK je vysokomolekulární glukosaminoglykan tvořící hlavní součást synoviální tekutiny. Na jednu molekulu hyaluronové kyseliny se váže asi 200 proteoglykanových molekul. V synoviální tekutině přispívá k viskoelasticitě (čím vyšší je koncentrace kyseliny, tím lepší jsou tyto vlastnosti), stabilitě vnitřního prostředí a umožňuje lubrikaci povrchu kloubu.[8] Glykoproteiny Glykoproteiny jsou základní stavební složky matrice. Mají část sacharidovou (80 90 %) a složku proteinovou (10 20 %). Mezi zástupce patří fibronektin a chondronektin, makromolekuly zvyšující přilnavost chondrocytů ke kolagenu matrix.[2][9] Složení extracelulární matrix Průměrné zastoupení dle % hmotnosti voda % kolagen typu II % ostatní kolageny (typ VI,IX,X,XI) do 5 % proteoglykany do 5 % další menší komponenty do 5 % Tab. 1: Složení chrupavky dle procentuelní hmotnosti [31]

14 1.3. KLOUBNÍ POUZDRO A SYNOVIÁLNÍ TEKUTINA Kloubní pouzdro ohraničuje kloub a zpevňuje jej. Je tvořeno za dvou vrstev: 1) Vnitřní vrstva synoviální membrána (synovie) Vystýlá vnitřní plochu pouzdra, nepokrývá chrupavky a menisky. Buňky tvořící synoviální membránu vytvářejí malé množství synoviální tekutiny (2 4 ml v kolenním kloubu). Synoviální tekutina (čirá, bezbarvá nebo jemně slámově nažloutlá, s vysokou viskozitou) vyživuje bezcévnou chrupavku a menisky, udržuje pružnost chrupavek a snižuje tření kloubních ploch (třecí síly na spojení chrupavka-chrupavka jsou pětkrát menší než tření spoje led-led).[31] Optimální vlastnosti synovie pro snížení tření zajišťuje obsah kyseliny hyaluronové a dalších látek. Synoviální tekutina svojí hustotou omezuje pohyb ostatních látek v tekutině. Kloubní záněty mění množství, složení a ph tekutiny a touto cestou přispívají k poškozování chrupavky.[6][1] 2) Zevní vrstva fibrózní membrána Je tvořena tuhým vazivem se snopci kolagenních vláken a přechází ve vazivo periostu kostí, jež se v kloubu stýkají.[2] 1.4. VAZY A ŠLACHY Vazy (ligamenta) jsou silné pruhy pevného vaziva složeného z kolagenu typu I, které brání kloubu v mimořádných pohybech. Rozlišujeme dva typy kolenních vazů postranní a zkřížené. Postranní vazy jsou vnitřní (pevně srůstájí s kloubním pouzdrem) a vnější. Patří mezi tzv. stabilizátory kolenního kloubu. Zkřížené vazy jsou uloženy uvnitř kloubu. Přední zkřížený vaz brání posunu holenní kosti dopředu, zadní posunu dozadu. [8][2][1],(Obr. 1) Šlachy jsou dalším typem tuhé pojivové tkáně kolenního kloubu, které se upínají k okolním svalům. Slouží k uvedení kloubu do pohybu. Vazy a šlachy se zanořují do kosti v anatomických místech zvaných enthesis (úpon).[29]

15 1.5. INERVACE KLOUBU A JEHO ZATÍŽENÍ Vlastní kloubní pouzdro je nervově dobře zásobeno podobně jako vazy, periost, svaly a ke kloubu přiléhající kost. Chrupavka má díky svému složení výborné hydraulické vlastnosti a je schopna absorbovat nárazy na kloub. Ani chrupavka a kost samotné by ovšem nedokázaly bez poruch své struktury odolat pohybovému zatížení. Proto má zásadní význam zátěž absorbující funkce okolních svalů, šlach a vazů. Pro tyto funkce jsou potřebné dobře fungující proprioceptivní mechanismy a senzoricko-motorické reflexy, které zapojením jednotlivých svalových skupin rozloží možné destruktivní síly gravitace a pohybu.[29][9]

16 2. DEFINICE OSTEOARTRÓZY Osteoartróza (OA) je degenerativní kloubní onemocnění týkající se nejen kloubní chrupavky, ale i ostatních tkání účastnících se na morfologii kloubu. Osteoartritida není správný název, neboť zánět není primární příčinou onemocnění. U OA je narušena rovnováha mezi procesy degradace a syntézy jednotlivých složek kloubní chrupavky a subchondrální kosti.[31][8] Chorobný proces Cílová tkáň degradace základní hmoty chrupavky kloubní chrupavka pokus o reparaci chrupavka subchondrální kost remodelace subchondrální kost chronický zánět synovie fibróza kloubní pouzdro Tab. 2: Účast složek kloubu na rozvoji chorobného procesu u OA[29] 2.1. FÁZE PATOBIOCHEMICKÝCH ZMĚN Patobiochemické změny jsou trojího typu: Degradace - destrukce kloubní chrupavky Je výsledkem působení metaloproteináz, které jsou uvolňovány z chondrocytů. Proces tvorby metaloproteináz v chrupavce u OA by mohl být uveden do pohybu působením cytokinů, zejména interleukinu 1. Tím dochází k nerovnováze ve prospěch katabolických procesů. Společně s interleukinem 1 působí i tumor nekrotizující faktor α a lysozomální proteázy. Určitá role v degradaci se připisuje i oxidu dusíku. Kvantitativní změny v syntéze složek chrupavky V osteoartrotické chrupavce dochází k aktivaci syntézy kolagenu typu II a současně se zvyšuje i syntéza kolagenu typu IX a XI. Syntetizovaný kolagen v osteoartrózou postižené chrupavce je snadno extrahovatelný, což může být příčinou jeho snížené stability, která je výsledkem změn poměru syntézy jednotlivých typů kolagenu. To vše může přispívat k poruše celistvosti chrupavky. Zvýšená syntetická aktivita chondrocytů

17 je vysvětlována jako snaha chrupavky o reparaci změn vznikající v důsledku degradativního působení enzymů. Změny v genetickém kódu chondrocytu Většina chondrocytů v osteoartrotické chrupavce si ponechává schopnost syntetizovat chrupavkový kolagen typu II. Přesto určitá část chondrocytů změní svůj syntetický fenotyp a začne syntetizovat chrupavkový kolagen typu I a III, které se v normální chrupavce nevyskytují a jsou tak pro funkci chrupavky daleko méně vhodné. Apoptóza Apoptóza je další molekulárním mechanismem, který má vztah k degradaci chrupavky. Apoptóza (programované úmrtí buňky) je zvýšena v osteoartrotické chrupavce, kde dochází k apoptóze u 22 % chondrocytů, zatímco v normální chrupavce jen u 4,8 %. Apoptóza je doprovázena úbytkem základní hmoty a úbytkem proteoglykanů.[31][7] 2.2. PATOLOGICKO-ANATOMICKÉ ZMĚNY Patologicko-anatomické změny mohou u OA postihovat kteroukoli ze tří složek (kompartmentů) kolenního kloubu. Jedná se o mediální (střední) a laterální tibiofemorální (zevní kloub týkající se kostí holenní a stehenní) a kloub patelofemorální (skloubení pately a kosti stehenní). K maximálnímu poškození chrupavky pak dochází na laterálním okraji pately a v mediálním kompartmentu. Je to dáno tím, že při pohybu kloubu jde maximum biomechanické zátěže mediální plochou kloubu a při ohnutí je patelofemorální kloub zatížen asi 78 násobkem tělesné váhy. První fází makroskopických změn chrupavky je její změknutí, které je podmíněno biochemickými procesy. Dochází ke změně průhlednosti chrupavky, která se stává matnou. Snížením počtu plnohodnotných makromolekul se omezuje možnost vázat vodu a chrupavka se tak stává nepružnou a méně odolnou vůči mechanické zátěži.[21] Další fází osteoartrotického procesu je nástup fibrilace chrupavky, následuje fragmentace chrupavky až posléze ulcerace a obnažení kosti. V konečné fázi změn pak dochází k mikrofrakturám na subchondrální kosti.[29] Lokální nedokrvení tkáně a mikrofraktury (drobné zlomeniny pod povrchem chrupavky) jsou příčinou tvorby subchondrálních cyst (patologická dutina pod povrchem chrupavky) vyplněných kostní drtí. Jako produkt hypertrofované synoviální

18 tkáně v místě úponu pouzdra vznikají osteofyty. Osteofyty jsou kostní výrustky, bránící správné funkci kloubu. Růst osteofytů pokračuje, není-li omezován mechanicky okolní tkání. K této chrupavkové patologii přistupují i změny dalších kloubních tkání. Důležitou úlohu v progresi OA hraje přítomnost kloubního zánětu, avšak synovitida u OA je méně vyjádřená než u revmatoidní artritidy. Osteoartrotické kloubní pouzdro je podobně jako u revmatoidní artritidy infiltrováno T lymfocyty. Pro vznik zánětlivé reakce není dosud přijatelné vysvětlení, a tak se předpokládá, že zánětlivá iritační reakce je důsledkem dráždění synoviální membrány fragmenty chrupavky a dalšími štěpy, vznikajícími jako produkty degradace chrupavky proteolytickými enzymy.[6][29]

19 3. EPIDEMIOLOGIE OSTEOARTRÓZY K tomu, aby mohl být stanoven skutečný výskyt OA, je třeba sjednotit definici diagnostických kritérií pro toto onemocnění. OA je možné definovat z hlediska patologicko-anatomického, radiologického a klinického.[17][29] Patologicko-anatomická definice OA: Jde o destrukci chrupavky, která je spojena se změnami subchondrální kosti, kde dochází v místech zvýšeného tlaku k mikrofrakturám a tvorbě cyst. Následné reparativní změny zahrnují změny tvaru kloubních plošek a tvorbu osteofytů.[29][21] Radiologická definice OA: OA je definována přítomností kloubního zúžení, osteolýzou, subchondrální sklerózou a tvorbou cyst ve spojení se změnami kostních kontur. Kritériem pokročilosti onemocnění není však bolest pacienta, jak by mohlo být souzeno. Může se stát, že v ranném stadiu artrózy mohou být bolesti silnější než při postižení těžším. Bolesti a omezení pohybu tak nemusí odpovídat pokročilosti procesu.[6] Dělení stadií artrózy dle RTG (podle Kellgrena-Lawrence) 1. stadium - malé, diskrétní osteofyty 2. stadium - větší definitivní osteofyty, mírně zúžená kloubní štěrbina 3. stadium - zhoršení předchozích změn, objevování subchondrálních cyst, kloubní plochy jsou nesourodé a vznikají osové deviace 4. stadium - kloubní štěrbina téměř mizí, osové deviace výrazné, pokročilá deformace kloubu Obr. 4: RTG snímek zdravého kolena[34] Obr. 5: Přední RTG snímek artrotického kolena. Šipkami je zvýrazněno místo s chybějící chrupavkou[34]

20 Klinická definice: OA se vyznačuje kloubní bolestí, která nemusí být spojena s radiologickým nálezem, kloubní ztuhlostí a omezením rozsahu pohybu v kloubu.[29] V současné době se jako nejslibnější a nejvýhodnější metoda pro neinvazivní vyšetření abnormalit chrupavky jeví magnetická rezonance.[31] 3.1. PREVALENCE OSTEOARTRÓZY OA je nejrozšířenějším kloubním onemocněním. Podle posledních epidemiologických studií postihuje OA až 12 % populace. Jde o heterogenní onemocnění, které má řadu forem, z nichž nejzávažnější je OA váhonosných kloubů gonartróza a koxartróza.[17] Prevalence OA stoupá prudce s věkem. V Evropě stoupá prevalence OA z 1 % ve věku 25 až 34 let až na 30 % ve věku nad 75 let.[29] Postižení ručních a kolenních kloubů je o něco častější u žen nežli u mužů. Koxartróza je méně častá nežli gonartróza a její výskyt je přibližně stejný u mužů i u žen.[17][29] Epidemiologický význam tohoto onemocnění s procesem stárnutí populace ve vyspělých zemích nadále vzrůstá. Bývá však zdůrazňováno, že OA není synonymem prostého či přirozeného stárnutí kloubních struktur, od fyziologického stárnutí se odlišuje metabolicky i morfologicky.[13] Diagnóza OA by měla být časná a přesná a pro diagnostiku bývá využíváno hodnocení dle ACR[17] Diagnostická kritéria pro artrózu kolenních kloubů (dle ACR: American College of Rheumatology)[40] bolest kolena po většinu dní posledního měsíce osteofyty na kloubních okrajích nezánětlivý kloubní výpotek věk nad 40 let ranní ztuhlost delší než 30 minut tvrdé drásoty při aktivním pohybu Artróza kolenního kloubu se diagnostikuje, jsou-li přítomna kritéria: 1,2 nebo 1,3,5,6 nebo 1,4,5,

21 Při hodnocení úspěšnosti léčby a klinickém zkoušení léčiv se používají standardizované dotazníky, kde pacienti odpovídají na otázky týkající se subjektivních obtíží, případně vyznačují jejich stupeň na vizuální analogové škále (VAS). Mezi obvykle používané metody hodnocení patří tzv. algofunkční index WOMAC (Western Ontario and the Master Universities osteoarthritis), ve kterém pacient sám hodnotí intenzitu svého onemocnění na základě 24 bodovaných otázek, z nichž 5 je zaměřeno na bolest, 2 na ztuhlost kloubů a zbylých 17 na tělesné funkce, přičemž vyšší skóre odpovídá větší intenzitě onemocnění. Pro vlastní hodnocení bolesti se nejčastěji používá průměr z pěti otázek (každá má odpověď na škále mm) ze sekce A, nebo první otázka sekce A. (Jaká je vaše bolest při chůzi po rovině?)[25], ( viz příloha č.1,2) Nutné je vyhodnocení zvláště bolesti, kterou je nutno specifikovat námahová, klidová, startovací i kvantifikovat intenzita na určité škále. Dále je nutné určit vývojovou fázi procesu např. stadium stabilizované, akutní exacerbace, zánětlivý výpotek apod.[17]

22 4. KLINICKÝ OBRAZ OSTEOARTRÓZY 4.1. KLASIFIKACE OSTEOARTRÓZY Klasifikace a definice OA je obtížná, protože: neexistuje specifický laboratorní ukazatel ani jednoznačná patognomická charakteristika OA označuje velmi heterogenní spektrum onemocnění není přesná kolerace mezi patologickými, rentgenologickými a klinickými projevy[29] Klasifikace OA dle počtu postižených kloubů: monoartikulární oligoartikulární polyartikulární (generalizovaná)[17] Klasifikace OA dle příčiny: Primární OA (idiopatická) Příčina není známa, nástup choroby je velmi pozvolný a vyskytuje se většinou až ve stáří. Je diagnostikována per exclusionem, t.j. když nemůže být prokázáno žádné základní onemocnění.[21] Primární OA je často symetrická a je možno ji rozdělit podle lokalizace chorobného procesu na tyto základní formy: OA kyčelního kloubu (koxartróza) OA kolenního kloubu (gonartróza) polyartróza drobných ručních kloubů a kořenového kloubu palce (rhizartróza) postižení páteře (spondylartróza, spondylóza, diskopatie) OA ramenního kloubu omartróza Sekundární OA Rozděluje se podle vyvolávající příčiny do čtyř základních podskupin: 1. Trauma (kloubní traumata, nitrokloubní zlomeniny, opakovaná mikrotraumata, chirurgický kloubní zásah)

23 2. Metabolické poruchy (endokrinopatie akromegálie, hypo- a hyperthyreóza, mikrokrystalické artropatie, diabetes mellitus). 3. Patologická anatomie (nestejná délka končetin, vrozená dysplazie kyčlí, hypermobilita). 4. Zánětlivé reakce (všechna zánětlivá revmatologická onemocnění, septická artritida).[27] 4.2. PŘÍZNAKY A KLINICKÉ PROJEVY OSTEOARTRÓZY Příznaky BOLEST Bolest kloubu je nejdůležitějším příznakem OA. Vzhledem k tomu, že chrupavka neobsahuje nervová zakončení, je bolest působena jinými kloubními strukturami než vlastní postiženou chrupavkou. Bolest se obvykle zhoršuje námahou a zatížením, následují projevy startovací bolesti a vliv mají i změny počasí. Později se může vyskytovat i klidová bolest (udává 50% pacientů) a rovněž bolesti noční (30% pacientů). Bolestivé stavy se střídají s remisemi (stavy s vymizením bolesti), přičemž ženy udávají větší kloubní bolestivost nežli muži. Subjektivní vnímání a prožívání bolesti je velmi úzce spojeno s aktuálním psychickým stavem pacienta, přičemž nepříznivou roli sehrávají především úzkost a deprese.[27][29] KLOUBNÍ ZTUHLOST Pocit ztuhlosti postiženého kloubu je velmi častým projevem OA. Je většinou spojena se startovacími pohyby v kloubu, který byl po určitou dobu v klidu. Ranní ztuhlost kloubu u OA trvá narozdíl od revmatoidní artritidy do 30 minut a postihuje omezený počet kloubů. OMEZENÍ ROZSAHU POHYBU V KLOUBU Pohyb v kloubu je u OA pravděpodobně omezován remodelací kloubních plošek spolu se vzniklými osteofyty. Pohyb osteoartrotického kloubu je doprovázen bolestí, která je maximální v extrémních polohách kloubu. POCIT NEJISTOTY V POSTIŽENÉM KLOUBU Pocit nejistoty je doprovázen i náhlým podklesáváním postiženého kloubu. Je to výsledek nečekaného vypovězení kloubní funkce zejména v důsledku oslabení ovládajících svalových skupin.[29]

24 Klinické projevy KOSTĚNÉ ZHRUBNUTÍ KLOUBU A KLOUBNÍ DRÁSOTY Kostěné zhrubnutí kloubních okrajů je zjistitelné pohmatem a je dobře odlišitelné od měkkého synoviálního zduření, které je výsledkem zánětlivých procesů. Kloubní drásoty jsou palpovatelné při pohybu v kloubu a někdy jsou slyšitelné i na dálku (krepitace).[27] MĚKKÉ KLOUBNÍ ZDUŘENÍ Měkké kloubní zduření nasedá na kostěné zhrubnutí kloubu a je výsledkem synovitidy, někdy spojené s výpotkem. Kloub může být při pohmatu teplejší. Viskozita tekutiny je vysoká ( na rozdíl od snížené viskozity tekutiny z artritického kloubu), počet buněk není zvýšen a nejsou nacházeny krystaly. DŮSLEDKY KLOUBNÍ DESTRUKCE Narušení chrupavky, kostí a mimokloubních tkání může vést ke vzniku deformit např. vznik varózní deformity nohy do O vybočenost, nestability kloubních vazů a ligament.[6][29]

25 5. RIZIKOVÉ FAKTORY VZNIKU OA Věk a pohlaví Výskyt OA jednoznačně koreluje s věkem a pohlavím a jsou tak jedním z nejvýznamnějších faktorů vzniku OA. Do 50.roku věku je výskyt vyšší u mužů, po 50.roku je naopak nález OA častější u žen. Věkové faktory zahrnují tkáňové změny, jako je snížená reaktivita chondrocytů na reparativní podněty, menší stabilita kloubů v důsledku oslabení svalového korzetu a vazivového aparátu kolena. Jistou roli hraje také oslabení obranných nervově-svalových reflexů.[29] Genetická predispozice Již před 60 lety popsal Kellgren dvojnásobný výskyt osteoartrózy kolenních a ručních kloubů u prvostupňových příbuzných nemocných postižených touto chorobou. Pozornost se rovněž věnuje případům vzácné familiární formy osteoartrózy, kde je změněno genetické kódování chrupavkového kolagenu II.typu. Osteoporóza a OA Velký počet studií ukazuje menší výskyt OA u jedinců s osteoporózou a naopak u jedinců s OA je kostní denzita větší a to i v oblastech skeletu vzdálených od artrotického kloubu. Tvorba osteofytů je vázána na vysoké hodnoty kostní masy. Estrogeny a OA Je znám zvýšený výskyt tzv. postmenopauzální artrózy. Estrogeny (ženské pohlavní hormony) mají na vznik artrotického postižení kloubů nesporný vliv, svědčí pro to častý nástup onemocnění v období klimakteria (přechodu). V buňkách chrupavky byly objeveny estrogenové receptory. Znamená to, že tyto buňky jsou estrogeny ovlivňovány.[6] Nutriční faktory a OA Dlouhodobé studie doložily, že určité látky obsažené v potravě (alkohol, nápoje obsahující kofein, čokoláda, hovězí a vepřové maso,vejce) mohou vyvolávat zánětlivé reakce ve výstelce kloubu a tak ovlivňují schopnost tkáně samočinně se léčit a regenerovat.[5] Uvažuje se o příznivém účinku antioxidantů, jako je vitamin C a E. Svědčí pro to výsledky epidemiologické studie, která zjistila, že nedostatečný přívod

26 vitaminu C je spojen s trojnásobným zvýšením rizika progrese OA kolenních kloubů. Vitamin E se ukázal jako možný prostředek, který příznivě ovlivňuje některé klinické projevy OA.[29] Předešlé poškození kloubu a OA U pacientů s předcházejícím traumatem kloubu se riziko vzniku OA zvyšuje pěti- až šestinásobně. Dva typy úrazů kolenního kloubu jsou významně spojeny s následnou OA tohoto kloubu: poškození zkřížených vazů a narušení menisků. Opakované zatěžování kloubu a OA Vznik OA je prokázán u některých dělnických profesí spojených s dlouholetým, opakovaným zatěžováním (povolání vyžadující práci v kleče nebo zdvihání těžkých břemen). OA je častým důsledkem sportovní aktivity u špičkových sportovců, kde je opakované zatížení spojeno s možnými mikrotraumaty váhonosných kloubů (častá OA kolenních kloubů u hráčů kopané, běžců, vzpěračů atd.).[29][6] Nadváha a OA Riziko vzniku OA kolenních kloubů se zvyšuje s nadváhou. Často nadváha vzniku OA kolenních kloubů předchází. Ukazuje se, že vazba vzniku OA na nadváhu je výraznější u žen. Pokles váhy je prokazatelně spojen s ústupem subjektivních projevů OA kolenních kloubů.[29] Negativní vliv nadváhy a obezity nespočívá jen v nadměrné mechanické zátěži kloubů. Zmnožení tukové tkáně, která je dnes považována za endokrinní, metabolicky aktivní orgán, je spojeno se zvýšenou produkcí některých cytokinů, které narušují integritu chrupavky a ovlivňují progresy osteoartrózy.[30] Svalová slabost Význam má oslabení čtyřhlavého stehenního svalu u OA kolenních kloubů. Vyvinuté svalstvo stabilizuje kloub, vyrovnává mechanickou zátěž kloubní chrupavky a brání rozvoji osteoartrotických změn. Posilování čtyřhlavého stehenního svalu vede k určitému ústupu subjektivních a funkčních projevů OA kolenních kloubů

27 Poruchy inervace kloubu Poruchy inervace kloubu jsou nejnověji uváděny mezi rizikovými faktory vzniku osteoartrózy. Předcházet poškození kloubu nefyziologickým pohybem napomáhají ochranné svalové reflexy. Základem jejich funkce je reakce mechanoreceptorů v kloubním pouzdru, ligamentech a tukových tělíscích. Mechanoreceptory do centrálního nervového systému vysílají signály v případech, kdy je fyziologický rozsah pohybu v kloubu překročen, resp. když hrozí jeho překročení. Poškození kloubu zabrání signály z centra, které zapnou nebo vypnou příslušné svalové skupiny ovládající kloub. Selhání tohoto systému pak vede k onemocnění s kompletním rozbouráním kloubu v důsledku nepřítomnosti ochranných reflexů. U některých jedinců by mohly drobné inervační poruchy alespoň částečně vyřazovat tyto mechanizmy a vést tak k rozvoji degenerativních změn kloubní chrupavky.[29]

28 6. LÉČBA OSTEOARTRÓZY 6.1. KOMPLEXNÍ TERAPIE OA Vzhledem k heterogenitě stavů, které vedou k rozvoji OA, by měla být i terapie OA komplexní a navržená individuálně s ohledem na lokalizaci a stupeň morfologického postižení i závažnosti subjektivních obtíží, celkový stav pacienta, komorbiditu a souběžnou chronickou medikaci. Základem konzervativní terapie OA je stále léčba symptomatická, neboť kauzální léčba dosud stále není známa a nejzávažnější dopad na pacienta mají právě symptomy, které OA doprovázejí bolest a ztuhlost. Symptomatická terapie OA zahrnuje nefarmakologická a farmakologická opatření. Oba tyto typy terapie mají své nezastupitelné místo a nelze nahradit jeden typ druhým. Přestože je OA velmi častým problémem v klinické praxi a zaměstnává řadu specialistů, její terapie doposud nepřináší uspokojivé výsledky a zatím žádný z dostupných terapeutických prostředků nebo způsobů není možné brát jako suverénní nebo kauzální.[13] 6.2. NEFARMAKOLOGICKÁ TERAPIE OA Edukace pacienta Nemocný s OA navštěvuje lékaře obvykle v období dekompenzace onemocnění, v mezidobí mohou být jeho návštěvy jen občasné. U nemocných s OA se upřednostňuje obzvláště potřeba informovat nemocného již při první návštěvě o podstatě onemocnění, o omezených možnostech konzervativní léčby a o prognóze, která je velmi individuální. Lékař by měl nemocného realisticky informovat o nabídce léčebných možností a zároveň vysvětlit jejich podstatu a dosavadní zkušenosti s jejich použitím. Většina nemocných s OA jsou starší jedinci, což určuje charakteristické rysy komunikace lékařnemocný. Rovněž spektrum priorit u starších nemocných s OA je odlišné.[29] Pohybová léčba V oblasti pohybové léčby se v posledních letech věnuje pozornost cvičení zaměřenému na posilování čtyřhlavého svalu (m. quadriceps femoris) a dále posilování flexorů

29 (ohybačů) kolene na zadní straně stehna. Slabost čtyřhlavého svalu je významnou příčinou funkčních poruch kolenního kloubu u gonartrózy a rovněž se podílí na zvýšení kloubní bolestivosti. Posilovat je možné vsedě nebo vleže a vybraný cvik (pokud má být opravdu účinný) by měl nemocný provádět až několiksetkrát denně. V několika studiích byl objektivně prokázán příznivý vliv izometrického posilování svalu na funkční kapacitu nemocných. Jako izometrické se označuje takové cvičení, kdy se nemění délka svalu, mění se pouze jeho napětí.[3][17] Fyzikální terapie Fyzikální léčba podporuje rehabilitaci s cílem dosáhnout vyššího efektu léčby. Cílem fyzikální léčby je dosažení: analgetického účinku aktivačního nebo relaxačního působení na kosterní svalstvo ovlivnění tkáňového metabolismu vazodilatačního účinku[32] ELEKTROTERAPIE Je nejrozšířenější formou fyzikální terapie. Elektrické proudy používané v rehabilitaci mají podle svého charakteru analgetický a hypermizující efekt.[6] Využití stejnosměrného proudu v terapii: Galvanizace Iontoforéza Využití střídavého proudu v terapii: Diadynamické (DD) proudy: Působením DD proudů dochází k rozšiřování kapilár, zvýšení prokrvení léčené oblasti, relaxaci svalstva, zmírnění bolesti, zvýšení resorpčního efektu a urychlenému vstřebání otoku. Jsou využívány k léčbě degenerativních onemocnění kloubů a při zhoršeném krevním zásobení končetin. Träubertovy proudy TENS (transkutánní elektrická stimulace): Tato metoda uvádí, že vedení bolestivých vzruchů a vnímání bolesti je možno zmírnit až potlačit drážděním na

30 různých úrovních nervového systému. Tyto metody ovlivňují bolest aktivací aferentní dráhy a uvolňují svalové spasmy a ztuhnutí. Elektrody se na končetinách umisťují nad nerv, který bolestivou oblast zásobuje, na bolestivá místa ve svalech a na akupunkturní body. Distanční elektroterapie Elektrostimulace (impulzoterapie) Interferenční proudy Amplitudová modulace Kotzovy proudy Krátkovlnná diatermie, Ultrakrátkovlnná diatermie, Mikrovlnná diatermie: Diatermie využívá tepelného efektu vysokofrekvenčního proudu, který prochází tkání. Využívá různé typy elektrod. Ozařování, kdy léčená část těla je umístěna mezi dvěma kovovými deskami, se nazývá ozařování v kondenzátorovém poli. Vyvoláním tepla ve tkáni dochází k rozšíření cévního řečiště, ke zlepšení výživy tkání, k urychlenému vstřebání výpotku, k potlačení bolesti a k uvolnění spasmů hladkého svalstva. Diatermie je využívána k léčbě chronických onemocnění pohybového aparátu a neužívá se k léčbě akutních stavů. MAGNETOTERAPIE Jedná se o metodu využívající působení magnetického pole. Vlivem magnetického pole dochází ke zvýšení proliferační aktivity kmenových buněk kostní dřeně, fagocytární aktivity makrofágů, aktivaci imunitního systému, zvýšené spotřebě kyslíku v exponované tkáni, uvolňování spasmu hladkého i kosterního svalstva. Při léčbě bolestí kloubů může magnetoterapie snížit bolest, zlepšit hybnost a umožní snížit dávky analgetik. Magnetoterapie by neměla být kombinována s jinými druhy fyzikální terapie, kromě vířivky, masáží, cvičení a parafinu. Kombinací procedur se může dosáhnout zhoršení stavu. ULTRAZVUK Biologické účinky ultrazvuku (UZ) jsou způsobeny absorpcí zvukové energie ve tkáni. Tepelné účinky UZ vznikají třením kmitajících částic prostředí. K výrazné absorpci s následným uvolněním tepla dochází na rozhraní tkání s různým akustickým odporem UZ. Biologické účinky UZ jsou komplexní a závislé na intenzitě, kmitočtu a trvání

31 expozice. V medicíně využíváme: zvýšení permeability membrán (zrychlení difuze ve tkáních), porušení vodivosti nervových vláken (tlumivý účinek na přenos vzruchů), změna ph tkání, analgetický a spasmolytický účinek, změkčování vazivové tkáně, zlepšení trofiky (zvýšením místního krevního oběhu a zvýšením metabolismu). Fonoforéza je způsob vpravování léků v podobě masti či krému do kůže pomocí UZ (NSA gely). FOTOTERAPIE Nejpřirozenějším zdrojem krátkovlnného záření je slunce. Analgetické a spasmolytické účinky jsou důsledkem přímého působení zvýšené teploty a dále působením teploty na kožní receptory (reflexní účinky). Využití je především v odstranění bolestí při artrózách a neuralgiích, příznivě ovlivňuje i vstřebání exsudátu u zánětlivého procesu. Ultrafialové záření Laser: Lasery se dělí na terapeutické a chirurgické v závislosti na výkonu. Léčba nízkovlnnými lasery je indikována pro jejich analgetický, protizánětlivý a stimulační účinek. Analgetický účinek je dosahován jak periferně, tak na centrální úrovni, spasmolytický ovlivněním cholinesterázy na nervosvalové ploténce. Protizánětlivý účinek se vysvětluje aktivací přirozených protizánětlivých mechanismů organismu, možný je i vazodilatační efekt. Ničí bakterie a viry, snižuje otoky. Polarizované světlo: Má nižší výkon, je vhodné k domácí léčbě (Biolampa) chronických postižení pohybového aparátu, kožních onemocnění ekzémy, bércové vředy, dekubity, popáleniny, jizvy. Podporuje hojivé procesy v kůži a blízkých tkáních, zpomaluje degenerativní procesy v buňkách a urychluje metabolismus bez hromadění odpadních látek. TERMOTERAPIE Kryoterapie: Lokální kryoterapie využívá třech fyzikálních mechanismů - ochlazování prouděním studeného vzduchu, vypařování za pomoci aplikace těkavých látek a kondukci, při které se na tkáň přikládají ledové kostky, kryosáčky. Celkové působení chladu navozuje relativní vazodilataci, tlumí projevy zánětu a vede ke krátkodobé analgezii. Použití chladu se doporučuje po namáhavém cvičení, aby se předešlo svalové bolesti

32 Hypertermie: Teplota během těchto procedur se pohybuje v rozmezí mezi izotermálním tepelným bodem (vzduch C, voda C) a bodem tolerance tepla (vzduch 130 C sauna, voda 42 C celková koupel, jejichž účinek se zvyšuje přídavkem bylin a bylinných silic. Při bolestech kloubů se užívá směs kopřivy, přesličky, kostivalu, jodu nebo síry.). Nejběžnější formou lokální aplikace tepla jsou parafinové zábaly, dále se používají vlhké či suché horké obklady, termofory, lavatermy, elektrické dečky, solux, peloidní zábaly. Při lokálních účincích tepla dosahujeme hypertermií spasmolytických účinků, urychlení resorpce exsudátů, změkčení a uvolnění vazivových struktur (zvýšení elasticity kolagenu, zvýšení rozsahu kloubního pohybu) a analgezie. HYDROTERAPIE Při použití této metody působí na organismus nejen energie tepelná, ale i pohybová, mechanická. Lázně lze rozdělit na celkové a částečné. Celková navozuje zvýšení tepové frekvence a minutového objemu, pokles periferního odporu, jehož důsledkem je snížení systolického i diastolického tlaku krve. Lokálně se používají ve formě vířivých van pro horní či dolní končetiny, celkově jako podvodní masáže, perličkové či přísadové relaxační koupele.[6][32] LÁZEŇSKÁ LÉČBA Balneoterapie je souhrnem léčebných postupů používaných v lázeňském místě pod lékařským dohledem. Moderní lázeňský komplex obsahuje: základní léčbu přírodními léčivými zdroji kombinovanou léčbu fyzikálními metodami, dietou, medikamenty, psychoterapií, režimovými opatřeními významnou složku edukační Cílem lázeňské léčby u OA je zlepšení funkce kloubu a oddálení invalidizace. Pozitivní účinek trvá několik měsíců, stejně tak se významně snižuje i spotřeba NSA. Od III. stadia OA má pacient jedenkrát ročně nárok na lázeňské léčení. K nejznámějším lázním, kde se léčí pohybový aparát patří Bechyně, Bělohrad, Bohdaneč, Darkov, Františkovy Lázně, Hodonín, Jáchymov, Kundratice, Mariánské Lázně, Lázně Mšené, Slatinice, Teplice v Čechách, Toušeň, Třeboň, Velichovky.[32][6]

33 AKUPUNKTURA Nepřímo lze do fyzikálních metod zařadit i akupunkturu, která především působí zmírnění bolesti postiženého kloubu a přetrvává 6 měsíců po léčbě. Srovnáním účinnosti fyzikálních metod s akupunkturou vychází ve sledovaných objektivních parametrech lépe metody fyzikální, pacienti však neudávají významný subjektivní rozdíl. Akupunkturu lze proto zařadit mezi pomocné metody v léčbě bolestivých stavů pohybového ústrojí.[32] Použití ortéz a korektivních pomůcek Bandáže a ortézy jsou v léčebném programu u OA nezastupitelné. Pomáhají stabilizovat především kolenní kloub a do určité míry brání zbytečným a nekoordinovaným pohybům. Aby se zmenšila zátěž na zanícené a poškozené tkáně, je vhodné k odlehčení kloubu používat podpory (hůl, berle). V kontrolované studii bylo dále uskutečněno vyhodnocení vlivu zešikmených vložek do bot (5 10 stupňů) u valgozity kolenních kloubů, kde dochází k přetížení mediálního kompartmentu kloubu, byl potvrzen příznivý vliv použití těchto vložek. Pro těžce postižené pacienty jsou k dispozici různé druhy tříkolek a chodítek. Vhodné jsou sedačky do vany či na vanu, které umožňují provést běžnou hygienu a umožňují vstup a výstup z vany. Dále je možné užití madel, která se upevňují k vaně, či k toaletě. Na WC je možné pořídit nástavce, z kterých se nemocný lépe zvedne, aniž by tolik zatížil dolní končetiny.[29][17] Dietní manipulace Tento pojem zahrnuje podávání některých přírodních látek, vysokých dávek vitaminů a stopových prvků. Nejvíce je propracována dietní manipulace pomocí mastných kyselin. Její podstatou je skutečnost, že přívodem některých kyselin ze skupiny tzv. omega-3-mastných kyselin lze tlumit aktivitu některých mediátorů zánětu. V léčbě OA bylo dosaženo pozitivních výsledků s podáváním vysokých dávek vitamínu E. Tento vitamín opět tlumí syntézu mediátorů zánětu ze skupiny leukotrienů a prostaglandinů. Klinické studie prokázaly, že 400 mg vitamínu E denně podávaného po několik týdnů příznivě ovlivnilo klidové i pohybové bolesti u aktivované OA.[5][29]

34 6.3. FARMAKOLOGICKÁ TERAPIE OA Dle zkušeností klinické praxe, ale i podle oficiálních návodů ACR (American College of Rheumatology), nastupuje farmakoterapie OA vždy až po nedostatečném účinku nefarmakologických postupů, eventuelně v pozdějším stádiu se oba postupy kombinují.[17] Skupina evropských odborníků, ustanovená EULAR (European League Against Rheumatism), vypracovala doporučení k léčbě OA kolenního kloubu. Evropská doporučení nejsou jen výsledkem shody názorů členů pracovní skupiny, ale jsou podložena výsledky 744 publikovaných klinických studií, které hodnotily celkem 23 různých léčebných modalit. Zásadou všech návodů je léčba OA individuálně cílená na pacienta s ohledem na věk, další onemocnění či přítomnost zánětu v kloubu. Dalším důležitým prvkem je komplexnost léčby, kdy mají být kombinovány farmakologické a nefarmakologické metody.[15] Tab. 3: Doporučení EULAR pro léčbu kolenních kloubů[15]

35 Dělení farmak pro léčbu OA: I. Symptom modifikující léky - s rychle nastupujícím účinkem - s pomalu nastupujícím účinkem II. Strukturu modifikující léky Symptomatické léky OA s rychle nastupujícím účinkem Do této skupiny patří analgetika-antipyretika, opioidní analgetika, nesteroidní antirevmatika, prostředky lokální léčby a intraartikulární kortikosteroidy. ANALGETIKA-ANTIPYRETIKA Paracetamol (acetaminofen) Obr. 6: Struktura paracetamolu [51] Je acetanilidový derivát, který zůstává analgetikem první volby u OA. Charakteristika: Paracetamol je v terapeutických dávkách indikován k tlumení akutních a subakutních bolestí, jako jsou bolesti hlavy, zubů a svalů, i u horečnatých onemocnění (analgetické dávky jsou vyšší nežli dávky antipyretické). Na rozdíl od kyseliny salicylové a některých jiných NSA ovlivňuje cyklooxygenázu jen minimálně. Mechanismus jeho účinku není znám do všech detailů, spočívá pravděpodobně v urychlení biotransformace prostaglandinu G 2 (mediátoru nocicepce zprostředkujícího vnímání bolesti) a edému na prostaglandin H 2, který není mediátorem. Analgetický i antipyretický účinek paracetamolu je relativně krátkodobý a trvá 3 6 hodin. Paracetamol lze použít i tam, kde je kontraindikována kyselina acetylsalicylová. Při respektování kontraindikací je paracetamol bezpečný i z hlediska dlouhodobé léčby, je

36 dobře snášen, nepoškozuje žaludeční sliznici a nevyvolává další gastrointestinální obtíže.[8] Maximální dávky paracetamolu pro dospělé: jednotlivá dávka 1 g, denní dávka 4 g (odstupy mezi dvěma dávkami nesmí být kratší než 4 hodiny), při dlouhodobém podávání by se neměla překračovat denní dávku 2,5 g. [29] Kyselina acetylsalicylová Obr. 7: Struktura kyseliny acetylsalicylové [49] Jedná se o léčivou látku s účinkem analgetickým, antipyretickým, protizánětlivým a antiagregačním v závislosti na dávce, která se podává samostatně nebo v kombinovaných preparátech. Pro svůj analgetický účinek se používá k léčbě širokého spektra nemocí pohybového aparátu, ale i v celé řadě jiných indikací. Kyselina acetylsalicylová se užívá k tlumení mírné až střední intenzity, neovlivňuje však bolest viscerální. Mechanismus účinku spočívá v inhibici enzymu cyklooxygenázy (COX), který je v organismu odpovědný za syntézu prostaglandinů, které zvyšují citlivost receptorů vůči účinku bradykininu, histaminu a jiným mediátorům.[8] Dávkování u dospělých při léčbě OA se pohybuje v rozmezí 1 2 g denně, maximální denní dávka je 4 g. Tato léčba by však neměla být dlouhodobého charakteru z hlediska výskytu nežádoucích účinků.[29] OPIOIDNÍ ANALGETIKA Jsou podávána při neúčinnosti, nesnášenlivosti nebo kontraindikacích paracetamolu, kyseliny acetylosalicylové nebo NSA. Působí prostřednictvím opioidních receptorů a předpokládá se, že analgezie souvisí s aktivací µ receptorů (především v supraspinálních oblastech) a κ receptorů v míše. Opioidy jsou vhodnou alternativou terapie bolesti u pacientů s pokročilou OA. Obvykle bývají užívány středně silné opiody tramadol, oxykodon, propoxyfen, kodein a jeho deriváty. Jejich výhodou je i možná kombinace s paracetamolem nebo s NSA při jejich nedostatečném účinku. U nemocných s velmi

37 pokročilými stádii choroby, trvalými klidovými bolestmi nereagujícími na konzervativní terapii, zvláště při kontraindikacích chirurgické léčby, je možné použít silné opioidy morfin, fentanyl. [17][29] Tramadol Obr. 8: Struktura tramadolu[52] Jde o specifický opioidní lék chemicky podobný morfinu, který se v léčbě OA hojně využívá. Tramadol má duální mechanismus účinku brání vnímání bolesti afinitou k µ receptorům a zásahem do metabolismu 5-hydroxytryptaminu a noradrenalinu je inhibován neuronální přenos bolestivých impulsů. Předností této látky je, že nepůsobí depresi dechového centra, jako ostatní opioidy, nevyvolává psychickou závislost a nevede k abúzu. Pro toto netypické spektrum nežádoucích účinků je předepisován bez zvláštních omezení, nepodléhá ustanovení o omamných látkách a byl uvolněn pro léčbu chronické nemaligní bolesti. Tramadol je vítaným analgetikem u nemocných, kteří mají obavy z nežádoucích účinků NSA v oblasti gastrointestinálního traktu. Denní dávka by neměla překročit mg, velkou výhodu a komfort pro pacienty pak přinášejí retardované formy tramadolu. Možné cesty aplikace p.o., p.r., i.v., i.m., s.c umožňují vybrat takovou formu, která pacientovi nejlépe vyhovuje. Někteří nemocní tramadol nesnášejí, je možnost vzniku závratí a křečí, nauzey, zvracení, zácpy a arytmií.[29][8] NESTEROIDNÍ ANTIFLOGISTIKA (NSA) Nesteroidní antiflogistika (antirevmatika, NSA, NSAID) patří k nejčastěji předepisovaným léčivům v lékařské praxi vůbec a v léčbě OA jsou nejpoužívanějšími léky k potlačení bolesti. Jedná se o skupinu látek různého chemického původu, které mají antiflogistický, analgetický, antipyretický a některé z nich i antiagregační účinek. OA však není primárně zánětlivé onemocnění a u většiny nemocných jsou NSA podávána spíše jako analgetika než antiflogistika a měla by být indikována jako lék druhé volby z hlediska závažných nežádoucích účinků při dlouhodobém podávání

38 Mechanismus účinku NSA mají protizánětlivý účinek daný inhibicí enzymů syntetizujících prostaglandiny a inhibují aktivitu cyklooxygenázy, která je základním enzymem účstnícím se na této syntéze. Existují dvě formy cyklooxygenázy konstitutivní cyklooxygenáza 1 (COX- 1) a indukovatelná cyklooxygenáza 2 (COX-2). COX-1 je trvale produkována ve většině tkání (v buňkách žaludeční sliznice, v ledvinách, v krevních destičkách) a podílí se na udržování fyziologických funkcí těchto orgánů syntézou prostaglandinů. Inhibice COX-1 podávanými NSA je základem jejich nežádoucích účinků v oblasti trávicího ústrojí. COX-2 se za klidového stavu ve většině tkání nenachází. Její syntéza je indukovaná působením cytokinů. Proto je doporučováno se v současné době orientovat při léčbě NSA spíše na inhibici COX-2.[10][29] Podle afinity k cyklooxygenázám se NSA dělí do tří skupin na neselektivní, preferenční a selektivní inhibitory COX-2. Do skupiny neselektivních NSA řadíme v současné době všechna tradiční NSA (ibuprofen, diklofenak, indometacin, naproxen, piroxikam, kyselinu tiaprofenovou). Tato antirevmatika inhibují v podstatě oba izoenzymy. Preferenční inhibitory COX-2 (nimesulid, meloxikam) inhibují COX-2 ve vyšší míře nežli COX-1. Nová generace antirevmatik, tzv. selektivní inhibitory COX-2, blokují prakticky výhradně COX-2, COX-1 není ovlivněna vůbec (celekoxib). Nesteroidní antirevmatika jsou v současnosti dostupná v celé řadě lékových forem, které je možné spolu kombinovat. Nejčastěji užívané jsou perorální formy (tablety, potahované tablety, kapsle, rozpustné prášky), při nesnášenlivosti p.o. podání lze užít čípky. U akutních stavů jsou vhodné parenterální injekční formy, určené převážně k intramuskulární aplikaci. Dávkování u jednotlivých dostupných NSA je velmi odlišné a liší se přítomností a intenzitou nežádoucích účinků. Proto by měla být NSA antirevmatika v praxi předepisována uvážlivě s respektováním jejich indikací a kontraindikací. U pacientů s degenerativními kloubními chorobami by měla být NSA užívána jen podle potřeby ("on demand") a podávány by měly být spíše nižší dávky, jen při bolesti nebo při neúčinnosti teprve dávky vyšší, popř. NSA kombinovat s paracetamolem či silnějšími analgetiky opiátového typu.[8][10][23] Dělení dostupných NSA dle chemické struktury:[8] kyselina acetylsalicylová a její deriváty anilinové deriváty deriváty pyrazolidinu

39 deriváty kyseliny octové deriváty kyseliny propionové fenamáty oxikamy ostatní látky (neutrální látky) LOKÁLNÍ LÉČBA symptomatickými léky s rychle nastupujícím účinkem Lokální léčba je dělena do dvou skupin: lokální transdermální použití nesteroidních antiflogistik a derivancií nitrokloubní aplikace léčiv Lokální transdermální aplikace NSA Tato aplikace doznala v posledních letech v oblasti terapie OA nesmírného rozšíření. NSA jsou dobře rozpustné v tucích a dostatečně se vstřebávají kůží po lokální aplikaci. Dosahují vyšších koncentrací v pojivových tkáních pod místem aplikace (lokálně dosahované koncentrace jsou srovnatelné s koncentracemi dosahovanými po perorálním podání[17]) a malá část těchto léčiv může proniknout do systémové cirkulace. Aplikační formou jsou masti, krémy, gely, pasty, náplasti a spreje určené lokálně na klouby či měkké tkáně, ať postižená zánětem či degenerativním procesem. Dávkování je upraveno tak, aby optimální dávka odpovídala proužku naneseného přípravku 5 cm dlouhého, při aplikaci 3 4 denně. Kontraindikací je přecitlivělost na léčivo nebo na masťový či krémový základ. Lokálně pak mohou způsobit podráždění palčivost, svědění, zarudnutí a kožní erupce. Nejvýhodnějšími NSA pro lokální aplikaci jsou fenamáty ( Etogel, Rheumon gel), diklofenak amonná sůl (Voltaren Emulgel), ibuprofen (Dolgit, Ibuprofen krém Léčiva), ketoprofen ( Profenid gel, Fastum gel) nebo diklofenak epolamin (Flector gel). Existuje však dermatologická preskripce magistraliter, která patří u této skupiny léčiv k nejrozšířenějším.[8][17][23] Derivancia Látky s derivačním účinkem vyvolají překrvení, mírné podráždění a pocit tepla v oblasti aplikace, které přináší úlevu u zánětlivých onemocnění kloubů a měkkých tkání akutního nebo chronického charakteru. Pálení kůže je provázeno dočasným místním zarudnutím a zduřením, tkáň se značně prokrví a případné usazeniny a zánětlivé látky,

40 které vyvolávaly problémy, jsou zevnitř odstraněny. Proto je tohoto působení využito při léčbě bolesti kloubů. Derivancia užívaná k terapii bolesti u OA menthol, kafr, kapsaicin, novinamid, viperae venenum.[8][23] Nitrokloubní aplikaci léčiv U OA jsou podávány kortikosteroidy a kyselina hyaluronová. Intraartikulární léčba kortikosteroidy u OA byla zavedena již v roce 1952 a tyto léčiva mají v současné medicíně nejsilnější protizánětlivý účinek. Kortikosteroidy by měly být aplikovány pouze do kloubu při přítomnosti zánětlivého podráždění (otok, výpotek, palpační bolestivost, teplejší kůže nad kloubem, klidová bolest). K výrazné úlevě dochází bezprostředně po aplikaci a nejvýraznější je po první injekci. Účinnost intraartikulárních kortikosteroidů je u OA relativně krátkodobá (4 týdny). Vzhledem k možnému katabolickému působení na metabolismus kloubních tkání se doporučuje aplikovat i.a. kortikosteroidy maximálně 3 4x do roka s intervaly mezi dvěma aplikacemi 6 8 týdnů. Po aplikaci se pacientům doporučuje krátkodobý klid na lůžku (3 dny). Přednost se dává dvousložkovému přípravku betametazonu (Diprophos), k dalším užívaným kortikosteroidům patří methylprednizol, triamcinolon a dexamethazon.[8][28] Symptomatické léky OA s pomalu nastupujícím účinkem Pomalu působící symptomatické léky OA (SYSADOA symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis, dříve chondroprotektiva) jsou léky, které jsou schopny specifickým zásahem do metabolismu artrotické chrupavky zmírnit symptomy doprovázející OA, především bolest, ztuhlost a funkci.[13] Do této skupiny je řazen glukosamin sulfát, chondroitin sulfát či chlorid, kyselina hyaluronová, diacerein a tzv. ASU (výtažek z avokáda a sójových bobů, avocado/soybean unsaponifiables). SYSADOA stimulují produkci proteoglykanů, kyseliny hyaluronové nebo kolagenu a inhibují katabolické enzymy, které se podílejí na biodegradaci mezibuněčné hmoty chrupavky. Většina z nich má i protizánětlivý účinek, jehož podstatou není inhibice prostaglandinů, jako je tomu u NSA, ale interakce s buněčnými receptory prozánětlivých elementů nebo inhibice prozánětlivých cytokinů. Z mechanismu účinku SYSADOA vyplývají přednosti i nedostatky této léčby, nespornou výhodou je

41 etiopatogenetický přístup k léčbě OA, velmi dobrá snášenlivost a prakticky absence závažných vedlejších nežádoucích účinků. Nevýhodou je pozvolný nástup klinického účinku (2 8 týdnů dle typu přípravku), s nímž je třeba v klinické praxi počítat a pacienty v tomto smyslu informovat.[13] Postoje odborné veřejnosti k lékům typu SYSADOA jsou často rozštěpené mezi jejich zastánce a odpůrce. Existují rovněž geografické rozdíly v přístupu k této problematice, zatímco ve většině evropských zemích jsou některá SYSADOA registrována jako léky, v USA jsou všechna považována za dietní doplňky.[4] CHONDROITIN SULFÁT (CHS) Obr. 9: Struktura chondroitin-4-sulfát [48] Chondroitin sulfát (CHS) je polysacharid (glykosaminoglykan), který je v podstatě fyziologickou součástí proteoglykanů, obsažených v mezibuněčné hmotě chrupavky. CHS inhibuje kolagenolytickou aktivitu, stimuluje syntézu proteoglykanů a v experimentu byla prokázána i schopnost zpomalovat apoptózu chondrocytů. Inhibicí migrace zánětlivých buněk, fagocytózy a uvolňování lyzosomálních enzymů působí i protizánětlivě. CHS má výrazný symptomatický účinek při léčbě OA, sice pomalejší ve srovnání s NSA, přibližně za 6 týdnů je však účinnost srovnatelná, a navíc přetrvává i po ukončení terapie. Klinicky byl CHS testován u OA kolenou, kyčlí a rukou. Chondroitin sulfát je látka lidskému organismu vlastní. Je využíván pro tvorbu proteoglykanů, které jsou vedle kolagenu stavební hmotou chrupavky. Ovlivňuje proces regenerace fibroblastů, zabezpečuje koordinovanou tvorbu aktinových filament fibroblastů a udržuje fenotyp chondrocytů. Snižuje aktivitu enzymů poškozujících kloubní chrupavku, působí protizánětlivě, stimuluje syntézu kyseliny hyaluronové, která je součástí kloubní tekutiny, ovlivňuje hydrataci chrupavky, a zlepšuje tak její mechanicko-elastické vlastnosti

42 Farmakokinetické vlastnosti Po perorální aplikaci je chondroitin sulfát štěpen v trávicím ústrojí na fragmenty o různé molekulové hmotnosti, které se pak vstřebávají. Vzhledem k vyšší molekulové hmotnosti je resorpce a biologická dostupnost nižší, avšak vstřebané molekuly jsou vysoce chondrotropní a akumulují se v kloubní chrupavce. Po podání 800 mg chondroitin sulfátu a jeho vstřebání do systémového krevního oběhu jsou maximální střední plazmatické koncentrace přibližně 2,7 mg/l, biologický poločas eliminace je asi 8,5 hodiny.[26] Dávkování p.o. 400 mg 2x denně, v úvodu případně 800 mg 2x denně (po dobu 2 týdnů), celkově po dobu 3 měsíců, obvykle ve dvou sériích ročně. K dispozici jsou kapsle i granulát k rozpuštění ve vodě. Snášenlivost je dobrá, závažné nežádoucí účinky se prakticky nevyskytují.[13] Registrované léčivé přípravky Condrosulf 400 por cps dur 180x400mg, 60x400 mg, por gra 60x2gm/400mg Condrosulf 800 por tbl obd 30x800mg, 90x800mg, por gra 30x4gm/800mg, 90x4gm/800mg Structum por cps dur 60x500mg GLUKOSAMIN SULFÁT ( GS) Obr. 10: Stuktura glukosamin [47] Glukosamin sulfát (GS) je nízkomolekulární látka skládající se ze dvou molekul glukózy, dvou aminoskupin a jedné sulfátové skupiny. Glukosamin je dostupný ve dvou formách jako glukosamin sulfát (GS) a glukosamin hydrochlorid (GH). Tyto dvě soli pravděpodobně nemají stejnou klinickou účinnost, GS se jeví v klinických studiích jako účinnější.[13]

43 GS je výchozím substrátem pro syntézu glykosaminoglykanů, rychlost jeho produkce je limitujícím faktorem tohoto procesu. Mezi další funkce této látky patří stimulace exprese genu pro perlekan a agrekan a zvyšování stupně sulfatace chrupavky. Také inhibuje kolagenázu a fosfolipázu A2, tedy enzymy klíčové pro destrukci artrotické chrupavky. Působí protektivně na chondrocyty poškozené léčbou např. nesteroidními antirevmatiky. Inhibicí tvorby volných kyslíkatých radikálů účinkuje i protizánětlivě a chrání chrupavku před negativním působením IL-1 a TNF-α. Vzhledem k tomu, že GS nastartovává produkci těchto klíčových prvků základní hmoty chrupavky a pak je chrání, může pomoci organismu obnovit poškozenou nebo obroušenou chrupavku, posiluje tak regenerační tělesné mechanizmy.[27] V průběhu léčby chondroitin sulfátem a glukosamin sulfátem se zmírňuje bolest, zlepšuje se kloubní pohyblivost, což umožňuje snížit spotřebu analgetik. Při podávání přípravku nastupuje účinek s 1 až 2měsíčním zpožděním, ale přetrvává přibližně asi 2 měsíce po přerušení léčby.[26] Farmakokinetické vlastnosti Glukosamin sulfát se po perorálním podání velmi dobře vstřebává, absorbováno je více než 90 % podané dávky. V plazmě se objevuje již po 15 minutách, hodinu po aplikaci se začíná kumulovat v chrupavce. Asi polovina podaného glukosaminu je metabolizována na CO 2 a vyloučena plícemi, 28 % odchází močí a 1 % lze detekovat ve stolici.[26] Dávkování p.o mg denně po dobu 4 12 týdnů, léčebná kúra se opakuje 1 2x do roka. Nežádoucí účinky jsou velmi mírné, v klinických studiích byly prakticky srovnatelné s placebem.[13] Registrované léčivé přípravky Bayflex 1178 mg por tbl flm 90, 60, 45, 30, 20, 10, 4x1178mg Chondrostad 1500 mg por plv sol 180, 90, 60, 40, 30, 20, 10x1500mg Dona por plv sol 1x4,20 sáčků, inj sol 6x2ml+6x1ml Flexove 625 mg por tbl nob 180, 60, 40x625mg Gool por plv sol 60, 30, 20, 6 sáčků [45]

44 KYSELINA HYALURONOVÁ (KH) Obr. 11: Struktura kyseliny hyaluronové [50] KH je vysokomolekulární glykosaminoglykan a tvoří hlavní součást synoviální tekutiny a mezibuněčné hmoty hyalinní chrupavky. Má unikátní biofyzikální a biochemické vlastnosti (viskozita, elasticita) a za fyziologických okolností vytváří vysokomolekulární komplexy o molekulové hmotnosti až 5 milionů daltonů. S vyšší molekulovou hmotností se prodlužuje biologický poločas eliminace i rezidenční čas v synoviální dutině. Farmakodynamický účinek je zřejmě u přípravků s nižší molekulovou hmotností významnější (lepší průnik do synovie a interakce s buněčnými receptory). Za patologických stavů dochází k její depolymerizaci, což se projevuje změnou viskozity, elasticity a reologických vlastností. Mechanismus účinku a farmakokinetika KH zvyšuje tvorbu a agregaci proteoglykanů, má i vlastní protizánětlivé působení, které spočívá především v ovlivnění funkcí leukocytů. Po intraartikulární aplikaci KH dochází k úpravě reologických vlastností synoviální tekutiny, tzv. viskosuplementaci. KH však zůstává v kloubu 4 5 dní a poté je degradována, proto její působení nelze vysvětlit pouhým doplněním KH do kloubní dutiny (tzv. krátkodobá viskosuplementace). Princip dlouhodobého působení KH po intraartikulární aplikaci (tzv. dlouhodobá viskosuplementace) je složitější. KH přímo ovlivňuje buňky synoviální membrány, leukocyty a chondrocyty, prostřednictvím vazby na buněčné receptory (např.cd44). Stimuluje anabolismus chondrocytů syntézu KH, syntézu a agregaci proteoglykanů a syntézu inhibitorů metaloproteináz. KH působí i protizánětlivé inhibuje chemotaxi, fagocytózu a proliferaci leukocytů, brání uvolňování prekurzoru prostaglandinů kyseliny arachidonové. [29][13][17] Registrované přípravky a jejich dávkování Hyalgan inj sol 1x2ml/20mg kyselina hyaluronová avinního původu s molekulovou hmotností kda

45 aplikuje se 5 injekcí intraartikulárně v týdenních intervalech, léčba se dle potřeby opakuje 1 2krát ročně. nežádoucí účinky nejsou časté ani závažné, u % jsou popisovány lokální reakce, bolestivost nebo přechodná synovitida v místě vpichu.[45] DIACEREIN Obr. 12: Struktura diacereinu [36] Diacerein je výtažek z rebarbory a chemicky jde o derivát anthracenkarboxylové kyseliny. Mechanismus účinku a farmakokinetika Diacerein a jeho aktivní metabolit rein inhibuje syntézu interleukinu 1, což je klíčový cytokin, který má prokatabolické a prozánětlivé účinky na metabolismus chondrocytů. Především však aktivuje metaloproteinázy (MMP např. stromelysin, kolagenázy, agrekázy), které se podílejí na stimulaci destrukce kloubní chrupavky. Dále ovlivňuje fagocytózu neutrofilů, tvorbu kyslíkových radikálů a anabolické vlastnosti chrupavky. Současně bylo prokázáno in vitro, že diacerein podporuje produkci chrupavku stimulujících faktorů jako je transformující faktor beta (TGF-beta). In vitro studie prokazují, že diacerein stimuluje syntézu komponent chrupavčité matrix jako proteoglykanů, glykosaminoglykanů a kyseliny hyaluronové. Protože diacerein neinhibuje syntézu prostaglandinů, nezpůsobuje gastrointestinální toxicitu, lze jej proto užívat i v kombinaci s nesteroidními antirevmatiky. Rychle působící léky jako nesteroidní antirevmatika se mohou předepisovat současně během prvních 2 4 týdnů léčby. Po perorálním podání je diacerein před vstupem do systémové cirkulace deacetylován a je absorbován, metabolizován a exkretován jako rein a jeho konjugáty.[6][16][17]

46 Dávkování Zahájení léčby 50 mg p.o. večer (z důvodu zrychlení střevní pasáže po přechodnou dobu) po dobu 4 týdnů. Po přivyknutí na léčbu je obvyklý dávkovací interval 2 x 50 mg p.o. současně s potravou. Nástup účinku po 2 4 týdnech léčby a přetrvává 2 měsíce po ukončení terapie. Nežádoucí účinky jsou mírné, v úvodu léčby se mohou vyskytnout zažívací obtíže, řidší stolice až průjem. Většinou je lék tolerován velmi dobře.[17][16] Registrované léčivé přípravky Artrodar por cps dur 50, 30x50mg [45] ASU (AVOCADO AND SOYBEAN UNSAPONIFIABLES) Zkratkou ASU se označuje nezmýdelnitelný podíl olejů ze semen avokáda a sóji luštinaté v poměru 1:2. Mechanismus účinku V experimentech in vitro stimuluje syntézu kolagenu, inhibuje IL-1 a důsledky jeho negativního působení na kloubní chrupavku, jako je aktivace stromelyzinu a stimulace produkce IL-6, IL-8, PGE2 a syntézy kolagenázy. Stimuluje expresi a produkci růstových faktorů, jež pozitivně ovlivňují novotvorbu mezibuněčné hmoty chrupavky (TGF-β 1 a TGF-β 2 ). Má významný protizánětlivý a analgetický účinek.[17][11] Dávkování p.o. 300 mg 1x denně, během jídla. Doporučená délka terapie je 3 měsíce, účinek léčby přetrvává po dobu 2 měsíců. Léčba je dobře snášena, nežádoucí účinky jsou vzácné a mírné.[11] Registrované léčivé přípravky Piascledine 300 por cps dur 30, 15x 300mg [45] Dále uváděné chemické látky již nejsou řazeny mezi SYSADOA, ale bývají velmi častou součástí arthronutraceutik v kombinaci s již zmíněnými SYSADOA a jsou zde uvedeny z hlediska komplexnosti léčby

47 MSM (METHYLSULFONYMETHAN) MSM je organická, síru obsahující molekula, nacházející se ve všech živých organismech, kde napomáhá využít vitamíny a aminokyseliny. Dobrá vstřebatelnost a využitelnost síry obsažené v MSM zajišťuje pružnost vazby mezi bílkovinami a jejich tvorbu. Významně pomáhá při odstraňování bolestí kloubů, odbourávání poškozené kloubní tkáně a při eliminaci zánětu v kloubu.v organismu působí celkově prospěšně je to výživový organický produkt, který udržuje zdravou pokožku, nehty a vlasy. Přebytek MSM v organismu zůstává v krevním oběhu více než 12 hodin, odstraňuje toxiny z těla a čistí vnitřní stěny artérií. Doporučená denní dávka udržovací je 500 až 1000 mg. Účinná denní dávka se pohybuje od 1000 mg až po 3000 mg za den. V léčbě se dává přednost dlouhodobému užívání před zvyšováním denních dávek. MSM se používá ve vícesložkových přípravcích.[24][35] BOSWELLOVÉ KYSELINY Jedná se o standardizované extrakty pryskyřice získávané z indického listnatého stromu Boswellia serrata. Jsou složkou vícekomponentních doplňků stravy pro pacienty s problémy pohybového aparátu. Inhibují prozánětlivé enzymy 5-lipoxygenázu a serinovou proteinázu. V klinických studiích byl prokázán účinek u pacientů s osteoartrózou, kdy byla snížena bolestivost a ranní ztuhlost. Ve studiích byla zaznamenána velmi dobrá snášenlivost a nebyly pozorovány vedlejší účinky. Extrakt pryskyřice je vhodné podávat v dávce 300 mg třikrát denně.[24] HYDROLYZOVANÝ KOLAGEN Kolagenní hydrolyzát (kolagenní peptidy, štěpená želatina) je připravován enzymatickou hydrolýzou želatiny, která se získává z vepřové kůže, kožních štěpů a kousků kostí. Narozdíl od želatiny se velmi dobře rozpouští ve vodě a nebobtná. Obsah aminokyselin prolinu, hydroxyprolinu a glycinu je v obou zdrojích stejný a je mnohonásobně vyšší než v běžných potravinách. Bývají obohacovány o další látky jako např. vápník, hořčík, zinek, měď a některé vitamíny. Pozitivní vliv kolagenních peptidů na chondrocyty a jejich zvýšenou syntézu kolagenu typu II (hlavní součást kloubní chrupavky) byl experimentálně potvrzen. Kolagenní hydrolyzáty jsou určeny jako

48 podpůrný přípravek pro dlouhodobou výživu kloubů při terapii OA.[8] Kolagenní hydrolyzát se používá buď samotný nebo v kombinacích, je bezpečný a bývá dobře snášen. Snížení bolestivosti a zlepšení pohybových schopností nastává při denním dávkování 10 gramů kolagenního peptidu.[37][24] HOMEOPATICKÁ LÉČBA Homeopatická terapie může být využita jako jedna z metod alternativní léčby OA nebo jako doplněk léčby klasické. Jako léčivé přípravky zanesené i v české legislativě mají určitě své místo v léčebném poli rozličných onemocnění. Zeel compositum heel je kombinovaný homeopatický přípravek užívaný především při gonartróze, při bolestech kloubů, omezeném pohybu a při poranění kloubů. Přípravek je určen k vnitřnímu použití. Složení: Rhus toxicodendron D2 1,0 mg, Arnica montana D2 0,5 mg, Solanum dulcamara D2 0,3 mg, Sanguinaria canadensis D2 0,45 mg, Sulfur D6 0,75 mg. v 1tbl. Další látky užívané k léčbě OA: ACONITUM, APIS, ARNICA, BELLIS PERENNIS, KALI CARBONICUM, KALMIA, LAC CANINUM, PULSATILLA, LEDUM, NATRIUM MURIATICUM, SPIGELIA.[39] 6.4. STRUKTURU MODIFIKUJÍCÍ LÉKY Strukturu modifikující léky (DMOADs Disease Modifying Drugs of OA). Jsou definovány jako látky, které jsou schopny zabránit vzniku, zastavit, nebo zpomalit progresi rozvinuté OA. Bylo definováno, jakým způsobem musí být tyto léky zkoušeny, aby mohly být zařazeny do této skupiny. Za jedinou validovanou metodu je doporučován plochý rentgenový snímek, provedený maximálně standardizovanou metodikou a měření šířky kloubní štěrbiny po digitalizaci počítačem. Klinické studie z posledních let ukazují, že některé látky ze SYSADOA by mohly mít tento strukturu modifikující účinek (chondroitin sulfát, glukosamin sulfát, diacerein). V klinickém zkoušení je celá řada dalších látek.[13][8]

49 6.5. CHIRURGICKÁ LÉČBA Artroskopické zákroky na kolenním kloubu Slovo artroskopie pochází z řeckých slov arthro (kloub) a skopein (podívat se), znamená tedy "podívat se do kloubu". Umožňuje přímý pohled na celý kloubní povrch, chrupavku, vazy, menisky a kloubní pouzdro. Při artroskopii se udělají jen malé otvory okolo kolene (obyčejně dva), kterými se vsunou nástroje, které jsou přibližně velikosti pera nebo tužky. Artroskopie kolene se v posledních letech stala zcela rutinní vyšetřovací a zároveň miniinvazivní operační metodou. Při pokročilé artróze má však artroskopie jen malý léčebný přínos.[31] Artroskopicky je možno provést: tzv. shaving což je artroskopické ošetření defektů chrupavky, které mohou působit mechanické obtíže nebo se uvolnit debridement artrotického kolena spočívající v odstranění volných nitrokloubních tělísek, volných fragmentů chrupavky a v možnosti odstranit proliferované synovium obraze odstraňující povrchní sklerotické subchondrální kosti artroskopickou frézkou návrty subchondrální kosti, které vedou ke snížení nitrokostního tlaku a mají analgetický účinek artroskopicky nebo na otevřeném kloubu je možno vyplnit ohraničené defekty kloubní plochy jedním nebo více autoštěpy z mechanicky méně exponované oblasti kloubu, např. z okrajů kondylů femoru (mozaikoplastika) Obr. 13: Mozaiková plastika kolenního kloubu[42]

50 artroskopická laváž, při které se dle velikosti kloubu napouští do kloubní dutiny asi 1 l fyziologického roztoku a tento je po ml dávkách nasáván.[29] Osteotomie OA kolenního kloubu vede často ke vzniku varozity nebo valgozity. Tyto osové deformity působí nerovnoměrné zatížení jednotlivých kloubních oddíĺů. U varózního kloubu se zvyšuje tlak v mediálním kompartmentu, při valgozitě v laterálním kompartmentu. Ve více zatížené části dochází k rychlejší progresi degenerativních změn. Ke korekci těchto osových deformit se používá osteotomie, která má vyrovnat osu končetiny a dosáhnout rovnoměrného zatížení obou kompartmentů kolenního kloubu. K osteotomii jsou indikování nemocní, u kterých jsou artrotické změny lokalizovány převážně v jednom kompartmentu. Při ostetomii je snaha přiblížit osu diafýzy femoru a tibie fyziologickým podmínkám. Osteotomie se pak provádí buď na proximální tibii nebo na distálním femoru. Nejčastěji se používají osteotomie klínovité s vytětím nebo vložením klínu.[29][28] Obr. 14: Osteotomie kolenního kloubu[44] Aloplastika kolenního kloubu Při totální náhradě kolenního kloubu se používají speciálně upravené komponenty (protézy), vyrobené z vysoce pevného, biologicky kompatibilního, kovového nebo umělohmotného materiálu. Kov je nejčastěji používán jako slitina kobaltu, chromu a molybdenu. Umělá hmota je z vysocemolekulárního polyetylénu. Tyto materiály jsou používány při totálních náhradách okolo 30 let a jejich snášenlivost v těle je velmi dobrá. Fixace náhrady v kosti je buď pomocí cementu nebo necementová.[28]

51 V současné moderní medicíně se při totální endoprotéze kolene nahrazují pouze poškozené kloubní plochy. Celé koleno není nahrazováno. Operace je v podstatě jen náhrada povrchu kloubu a kloubní chrupavky. Je odstraněna pouze malá část kosti, původní vazy, šlachy a svaly jsou ponechány a zpět upevněny. Různé osové úchylky (koleno do O a X) mohou být během operace odstraněny správným seříznutím kostí, odstraněním výrůstků (osteofytů) a upravením délky vazů. Indikaci k operaci jsou dlouhodobé, trvalé potíže nemocného, které díky algickému syndromu a omezení funkce vedou ke zhoršení kvality jeho života. Kontraindikací operačního zákroku je ischemická choroba cév dolních končetin, stav po hluboké flebotrombóze, stav po infekčním zánětu kolenního kloubu, akutní nebo chronické kožní onemocnění dolních končetin. Aloplastika patří mezi operace s vysokým rizikem tromboembolických příhod, je tedy potřebné podávat v medikamentózní terapii deriváty heparinu, polohování končetin do flexe a extenze ihned po odeznění anestezie. Nemocný je stavěn do vertikální polohy hned od druhého dne po zákroku.[29][28] Obr. 15: Totální endoprotéza kolenního kloubu, RTG snímek[41] Transplantace autologních chondrocytů Tato metoda se jeví jako velmi perspektivní léčba ohraničených defektů na kondylech femoru u relativně mladších nemocných (15 55 let věku). Kontraindikací je pokročilá gonartróza. Podkladem této léčebné metody je artroskopický odběr zdravých chondrocytů (kousek chrupavky velikosti 5 10 mm) z nepostižené části kolenního kloubu. Ty jsou kultivovány a pomnoženy po dobu 3 4 týdnů. Při vlastním zákroku je použita záplata z periostu tibie, kterou je překryt chrupavkový defekt a pod něj jsou v nosiči z fibrinu nebo kolagenního gelu zavedeny chondrocyty. Chrupavka v místě

52 defektu zraje 6 týdnů, kdy je nutno končetinu šetřit. Výsledkem je zhojení defektu hyalinní chrupavkou.[29] Inovativní možnost léčby lokálních osteochondrálních defektů Lokální osteochondrální defekty jsou častým onemocněním zejména dlouhodobě přetěžovaných kloubů, ale nezřídka se vyskytují i u podstatně mladších pacientů. Originální možnost léčby pomocí bikomponentního implantátu nabízí výzkum kolektivu autorů z ČVUT, Revmatologického ústavu, Akademie věd a dalších pracovišť. Výzkum prošel v současné době fází pokusů na zvířatech a existuje snaha o zavedení léčby do klinické praxe. Na problematiku léčení osteochondrálních defektů upozornil již v roce 1743 Dr. Hunter. Ve vědecké monografii On the structure and diseases of articulating cartilage, uvedl: Articular cartilage, once damaged, has a poor capacity to heal. I když od té doby uplynulo více jak dvě století a při léčení defektů chrupavky bylo dosaženo relativně dobrých výsledků, málokdy však v léčeném místě vzniká kvalitní artikulární chrupavka. Vznik nové artikulární chrupavky a hlavně rychlost její novotvorby jsou z biomechanického pohledu velmi ovlivněny počáteční stabilitou a únosností implantovaného biomateriálu zejména v subchondrální kosti. Počáteční stabilitu a schopnost přenášet fyziologická zatížení lze zajistit použitím vhodných polymerových materiálů, které by měly být biotolerantní, biokonduktivní a biokompatibilní.[20] Tato práce byla zaměřena na ověření vzniku nové artikulární chrupavky a subchondrální kosti aplikováním polymerových implantátů v místech diskrétních osteochondrálních defektů. Výzkum byl také zaměřen na aplikaci vhodného biologicky tolerovaného polymerového materiálu, na jeho povrchové obměny, na ověření přesnosti vertikální polohy implantátů, vzhledem k artikulárnímu povrchu chrupavky a na zajištění počáteční biomechanické stability polymerového implantátu. Jedním z hlavních požadavků kladených na biologicky aktivní náhrady artikulární chrupavky a subchondrální kosti je nastartovat a podpořit biologickou aktivitu novotvořených pojivových tkání, provázání fibrózní tkáně s povrchem části COC-blend neživého implantátu, ověřit snášenlivost tkání s neživým objektem (zajistit podmínku biotolerance) a zajistit trvalou biomechanickou stabilitu umělých náhrad v živém

53 prostředí. Hlavním záměrem výzkumu bylo vytvoření podmínek pro vznik nové artikulární chrupavky, která přemosťuje implantovanou náhradu a současně splňuje podmínky biotolerance a biokonduktivity. Zdravá artikulární chrupavka má z biomechanického pohledu dvě základní funkce nosnou a ochrannou. Zatížená artikulární chrupavka musí velmi rychle roznášet silové účinky do subchondrální a do spongiózní kosti, shromažďovat a uvolňovat potenciální energii deformace. Vzhledem ke své molekulární struktuře (k pevnému vázání molekul vody s molekulami proteoglykanů) se artikulární chrupavka při velkých fyziologických zatíženích stává nestlačitelným materiálem. Jen za těchto podmínek mohou být chondrocyty a extracelulární matrice chráněny před jejich mechanickým porušením.. Velké deformace v rekonstruovaných oblastech tkání narušují syntézu extracelulární matrice a zpomalují procesy hojení. Vzhledem k tomu, že například při transplantacích autologních kostních drtí není dostatečně zajištěna jejich počáteční únosnost a biomechanická stabilita byl v tomto výzkumu navržen dvoukomponentní implantát, skládající se z horní gelové části poly(2-hydroxyethylmetakrylat) a cycloolephine-blend (COC-blend). Aplikované válcové náhrady mají průměr 8 mm, horní hydrogelová komponenta má tloušťku 2 mm a výška dolní COC-blend komponenty je 10 mm. Horní a dolní čast je mechanicky propojena. Obr. 16: Dvoukomponentní náhrada artikulární chrupavky a subchondrální kosti[20] Zkoumané vzorky byly ověřovány z hlediska jejich mechanických vlastností, termické, oxidační stability, reologických vlastností taveniny a důkazy absence volných radikálů, a to se zřetelem k předejití degradačních procesů. K zajištění počáteční mechanické stability implantátu v subchondrální kosti bylo třeba ve svislém a v příčném směru implantát v subchondrální kosti stabilizovat kolagenem I. typu. [18]

54 Experimentální verifikace in vivo na prasatech byly provedeny ve dvou sériích na pracovišti Vojenské nemocnice v Hradci Králové. První série operací byla realizována v roce 2007 na třech prasnicích o hmotnosti cca 65 kg. Délka experimentu byla 8 měsíců. Druhá série operací byla provedena v roce 2008 na dvou prasnicích o hmotnosti 80 kg. Celkem bylo implantováno implantátů a to vždy dva implantáty do kolenního kloubu do lokality laterální či mediální. Povrchy dolních komponent byly variantně modifikovány kyslíkem, dusíkem a v dalším případě bez plasmatické modifikace. Následně byl aplikován 0,3% roztok kolagenu typu I. Horní hydrogelová část byla u některých implantátů potažena agrekanem, chitosanem a růstovým faktorem TGF-β.[20] Obr. 17: Implantace osteochondrální náhrady[20] Histologické výzkumy byly zaměřeny na životnost subchondrální kosti na jejím rozhraní s COC-blend implantátem a na vznik, degradaci nebo absenci artikulární chrupavky, vazivové chrupavky, případně vazivové tkáně, při různých hloubkách uložení implantátu pod artikulárním povrchem chrupavky

55 Obr. 18: Detail operovaného kolena[20] Bioaktivita, biokompatibilita a biokondukce (kolagenů I. typu) byla u dolní COCblend-komponenty (lokalizované v subchondrální kosti) zajištěna plasmatickou modifikací těchto polymerů atomy dusíku a kyslíku. Experimentálně byly nepřímo prokázány mimořádně velké vazební síly mezi implantovanými atomy (amino skupin, amido skupin a dalších skupin) na povrchu COC-blendu s atomy kolagenu I. typu. Vzniku ligandů na modifikovaném povrchu COC-blendu vedl k provázání proteinů kolagenu I. typu s okolní tkání. Aplikace kolagenu I. typu přispěl k urychlení počáteční stability dolní COC-blend části implantátu v dutině po vývrtu patologické subchondrální kosti. Nově vytvořená kostní tkáň v sousedství umělých náhrad nevykazovala žádné známky přestavbových změn či nedostatečné mineralizace. Vhojování implantátů proběhlo bez jakýkoliv negativních vlivů. Kostní tkáň se v okolí dolní komponenty v plném rozsahu a v původní kvalitě obnovila. Vytvořením silného vazebného pole byla nepřímo prokázána fyzikální spojitost (biokompatibilita) biologického materiálu s neživým materiálem (COC-blendem) a kontakt dvou zcela odlišných materiálů bez toxických reakcí. Preoperační aplikace kolagenu I. typu na povrchu COC-blendu vytváří na rozhraní se subchondrální kostí nosný ochranný prvek a přispívá k buněčné adhezi, k následné proliferaci a diferenciaci nových populací fibroblastů, na straně ke kostní tkáni k proliferaci a k diferenciaci osteoblastů. Plasmatická modifikace atomy dusíku a kyslíku, velmi významně přispívá k biologické aktivitě, zejména k adhezi fibroblastů na preoperačně aplikovaném kolagenním podkladu

56 Při pokusech in vivo se všechny použité (modifikované i nemodifikované) polymerní implantáty dokonale vhojily do kostní tkáně. V těchto strukturách tyto implantáty nevyvolaly žádnou jednoznačně patologickou odezvu. Nebyly zjištěny žádné toxické účinky. Ve většině se povrchové artikulární oblasti původního defektu zacelily nově vytvořenou chrupavkovou tkání nebo vazivovou tkání s ložiskovitě vytvořenou chrupavkou.[19] Obr. 19: Výsledek experimentu po 8 měsících (neléčený a léčený defekt)[20] Obr. 20: Výsledek experimentu po 8 měsících (2 léčené defekty)[20] Závěry plynoucí z experimentů Vložení dvoukomponentního polymerového implantátu (s plasmaticky modifikovanou dolní složkou potaženou kolagenem I. typu) do vývrtu, v místech subchondrálního defektu, přispívá ke kvalitnímu vhojení polymerového implantátu do subchondrální kosti, bez vzniku zánětlivých reakcí a bez vzniku makrofágů. Při zachování stálé polohy horní časti dvoukomponentního polymerového implantátu v rovině linie tide, tj. v rozhraní horního okraje původní subchondrální kosti a dolního okraje původní chrupavky, a nebo nejvýše v hloubce 1 1,2 mm pod tímto rozhraním, dochází ke vzniku kvalitního přemostění implantátu artikulární chrupavkou a kvalitní subchondrální kostí. Aplikace chitosanu na povrch horní hydrogelové části implantátu přispívá k bioaktivitě novotvorby tkání. Ověřované modifikované implantáty lze pokládat za materiály bioaktivní, biokonduktivní a biotolerantní, které jsou vhodnými možnostmi pro náhrady

57 osteochondrálních defektů. Aplikace polymerních náhrad na bázi COC-blend + hydrogel lze s ohledem na výše uvedené předpoklady použít v klinické praxi při zpomalování nebo předcházení progresí časných stádií osteoartrózy, ale i v případech vzniku lokálních pseudocyst a jiných osteochondrálních defektů.[19][20]

58 7. KLINICKÉ STUDIE SYSADOA V této části předkládám klinické studie chondroitin sulfátu, glukosamin sulfátu a jejich vzájemné kombinace jako látek nejdiskutovanějších v rámci skupiny SYSADOA CHONDROITIN SULFÁT (CHS) Z mnoha dostupných klinických studií uvádím studii STOPP (Study on Osteoarthritis Progression Prevention), protože byla uskutečněna na velkém počtu respondentů, což by mohlo zaručovat jistou validitu výsledků. Studie STOPP byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá klinická studie, která byla navržena ke zhodnocení účinnosti dvouleté terapie perorálním chondroitin sulfátem (CHS) v dávce 800 mg oproti placebu u pacientů s OA kolenních kloubů. Studie proběhla ve čtyřech evropských zemích (Francie, Belgie, Švýcarsko a Rakousko) a v Severní Americe, v 38 zdravotnických zařízeních v letech Do studie bylo zařazeno celkem 622 pacientů obou pohlaví ve věku let s tibiofemorální OA, definovanou klinickými a radiografickými kritérii. Po rozdělení do skupin bylo celkem 309 (206 dokončilo studii) pacientů léčeno CHS a 313 (217 dokončilo) placebem. Průběh studie Pacienti dostávali CHS v dávce 800 mg nebo placebo jednou denně po dobu dvou let. RTG snímky kolen byly zhotoveny při vstupu do studie a dále po 12, 18 a 24 měsících. Primárním kritériem pro hodnocení účinnosti byla v této studii změna minimální šířky kloubní štěrbiny. Sekundárními kritérii účinnosti byla bolest měřená na vizuální analogové škále (VAS), algofunkční index (WOMAC) a celková spotřeba paracetamolu a autorizovaného nesteroidního antirevmatika. Dále bylo patrné snížení spotřeby NSA u CHS na konci druhého roku o přibližně 17 % a dávky NSA užívané ve studii STOPP byly po dobu celých dvou let velmi malé. Procento pacientů odpovídajících na léčbu v 6.měsíci (definované snížením bolesti na vizuální škále o nejméně 40, 60 nebo 80 %) bylo statisticky významně vyšší ve skupině CHS než ve skupině placeba: snížení bolestivosti o 40% 53 versus 45 % snížení bolestivosti o 60% 41 versus 32 % snížení bolestivosti o 80 % 29 versus 18 %

59 Vyhodnocení minimální šířky kloubní štěrbiny bylo u CHS zúžení o 0,11 mm, což byl nález významně lepší než u placeba, kde se zúžila o 0,39 mm.[22][12] Výsledky Výsledky studie STOPP ukazují, že CHS snižoval bolest v porovnání s podáváním placeba a potvrdily tak jeho účinnost jako SYSADOA. CHS byl ve studii dobře tolerován a vedl k menší spotřebě NSA. Výsledky zúžení kloubní štěrbiny potvrdily, že CHS podávaný v dávce 800 mg denně po dobu dvou let zpomalil progresi OA a může být považován i za strukturu modifikující lék.[12] Další zveřejněné klinické studie uvádím ve zkrácené verzi zvláště s ohledem na jejich výsledky. Klasická dvojitě zaslepená studie tohoto typu byla provedena skupinou E. Vignona ve Francii (Efficacy and tolerability of 800 mg oral chondroitin 4,6 sulphate in the treatment of knee osteoarthritis: a randomised, double-blind, multicentre study vs placebo). Celkem 120 pacientů bylo rozděleno do dvou skupin, jedna byla léčena CHS a druhé bylo podáváno placebo. Nemocní byli léčeni 3 měsíce, pak následovaly 3 měsíce sledování a následovala stejná série léčby i ve druhém půlroce studie. Primárními ukazateli účinnosti byly Lequesnův index a bolest na VAS. Bolest poklesla po 3 měsících u obou skupin, po CHS více než po placebu. Výsledky a hodnoty Lequesnova algofunkčního indexu byly signifikantní až od 9. měsíce studie. Po 12 měsících činil pokles bolesti u CHS -41,8 %, zatímco u placeba -25,1 %. Klinická studie uskutečněna Bucsim a jeho skupinou zařadila 85 pacientů, kteří užívali 6 měsíců CHS nebo placebo. Spontánní kloubní bolest poklesla po 1 měsíci po CHS o 23 %, zatímco po placebu o 12 %. Po 3 měsících byl pokles bolestivosti po CHS 36 % versus 7 % po placebu a po 6 měsících byl pokles 43 % versus 3 % po placebu. Randomizovaná, prospektivní studie Bourgeoise (Efficacy and tolerability of chondroitin sulfate 1200 mg/day vs chondroitin sulphate 3x 400 mg/day vs placebo) zahrnovala 127 pacientů, kteří byli 90 dní léčeni buď mg CHS (1 skupina v jedné denní dávce, 1 skupina ve 3 denních dávkách), nebo placebem. Primární ukazatel byl Lequesnův index. Ten ve skupině léčení CHS po celou dobu soustavně

60 klesal, přičemž na konci studie činil tento pokles 45 %, zatímco po placebu 10 %. Signifikantní rozdíly v této studii byly průkazné od 14. dne podávání.[14] 7.2. GLUKOSAMIN SULFÁT (GS) Z mnoha zveřejněných studií uvádím studii provedenou Registrem a spol. v Belgii (Long-term Effects of Glucosamine Sulphate on Osteoarthritis Progression: A Randomised, Placebo-controlled Clinical Trial) zaměřující se jak na symptomatický tak strukturální efekt léčby GS. Tato randomizovaná, dvojitě slepá a placebem kontrolovaná studie zahrnovala léčbu 212 pacientů. Jedné skupině byl podáván GS 1500mg a druhé placebo jednou denně po dobu 3 let. Během studie byla umožněna léčba limitující bolesti užitím paracetamolu nebo NSA, která byla následně ve výsledcích zohledněna. V průběhu studie byly hodnoceny parametry symptomatické účinnosti (index WOMAC), strukturální efekt byl hodnocen na RTG kolenních kloubů ve standardní projekci pomocí měření šířky kloubní štěrbiny digitální analýzou. Ve skupině léčené placebem došlo k zúžení kloubní štěrbiny v průměru o -0,31 mm, ve skupině léčené GS k žádnému zúžení nedošlo (+0,07 mm). Při vyhodnocování symptomů pomocí WOMAC se skupina léčená placebem zhoršila o 9,8 %, zatímco skupina léčená GS se naopak zlepšila o 24,3 %. Výsledky studie prokázaly účinnost GS při snižování progrese šířky kloubní štěrbiny (strukturální efekt) a zároveň byl prokázán i účinek symptomatický. V rámci této studie vedlo podávání GS ve srovnání s placebem k signifikantnímu zlepšení subjektivních potíží hodnocených dle indexu WOMAC.[22][14] Podobně strukturovaná studie, hodnotící obdobné parametry strukturální a symptomatické účinnosti., byla provedena Karlem Pavelkou a spol. v rámci Revmatologického ústavu v Praze. Šlo opět o tříletou, prospektivní, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii, do které bylo zařazeno celkem 202 pacientů. Byli léčeni 3 roky mg GS denně nebo placebem. Na úlevu od bolesti mohli současně užívat pouze paracetamol. Kloubní štěrbina byla měřena pomocí lupových brýlí s měřidlem na 0,1 mm. Zatímco ve skupině léčené placebem se zúžila kloubní štěrbina o -0,19 mm, ve

61 skupině léčené GS se nezměnila (+0,02 mm). Zlepšení symptomů (WOMAC) bylo ve skupině léčené GS o 25 %, zatímco po placebu o <10 %. Další studie zaměřená na průkaz účinků GS, byla provedena Müller-Fassbender a spol. (Glucosamine sulfate compared to ibuprofen in osteoarthritis of the knee) Do studie bylo zarhnuto 200 pacinetů s aktivní formou OA. V krátkodobé studii (4 týdny) srovnávající účinek GS a NSA (ibuprofen) byl první 2 týdny účinnější ibuprofen, ale později a na konci studie ve 4. týdnu byly výsledky identické (pozitivní odpověď na léčbu u ibuprofenu 48 %, GS 52 %). Nežádoucí účinky se vyskytly u GS v 6 %, u ibuprofenu v 35 %. V další studii byl hodnocen profil účinku GS skupinou Rovatiho (The clinical profile of Glucosamine sulfate as a selective symptom modifying drug in osteoarthritis current data and perspectives). GS byl testován oproti piroxicamu, kombinaci GS + piroxicam a placebu. Na konci léčebného období (3 měsíce) byl GS účinnější než piroxicam (pokles bolestivosti po GS o 47 %, po piroxicamu o 29 %). Po skončení léčby byli pacienti sledováni ještě 2 měsíce. Zatímco účinek GS přetrvával, bolest se u skupiny léčené pouze piroxicamem opět zvyšovala. Tak byl prokázán tzv. carry-over efectt (přetrvávající účinek) pro GS, který je typický pro SYSADOA. Mezi skupinou léčenou pouze GS a kombinací GS + piroxicam nebyly žádné rozdíly. Dlouhodobou, pilotní, symptomatickou studii s GS u gonartrózy provedl Magi a spol (A pilot long-term study of Glucosamine sulphate in osteoarthritis of the knee). Do studie bylo zařazeno 172 pacientů a délka léčení byla 3 roky. Pacienti byli rozděleni do tří skupin: GS mg denně, kontinuálně, druhá skupina GS cyklicky a třetí skupina placebo. GS byl účinnější než placebo již v prvním léčebném cyklu (3 měsíce), rozdíl se zvětšoval a největší rozdíl mezi GS a placebem byl patrný mezi rokem.[14]

62 7.3. KOMBINCAE GLUKOSAMIN A CHONDROITIN SULFÁTU Tento druh studie byl uskutečněn v USA na 16 revamatologických pracovištích pod názvem GAIT (Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial). Studie byla zveřejněna v roce 2006 a jednalo se o velmi rozsáhlou studii, do které bylo zahrnuto 1583 pacientů. Studie porovnávala účinnost glukosaminu (ve formě hydrochloridu) a chondroitin sulfátu, jejich vzájemné kombinace s placebem a standardní analgetickou terapií (celekoxib). Byl sledován algofunkční index WOMAC a výsledky byly hodnoceny po 6 měsíční terapii. Pacienti byli rozděleni do podskupin podle toho, zda na začátku udávali mírné (1229 pacientů) nebo střední až silné bolesti(354 pacientů). Průměrný věk pacientů byl 59 let a z celkového počtu pacientů bylo 2/3 žen. Hodnota WOMAC u pacientů se střední a silnou bolestí ,2 WOMAC [%] ,7 61,4 54,3 kombinace CHS+GS GS CHS placebo Obr. 21: Graf hodnot WOMAC u pacientů studie (vlastní zdroj) Studie prokázala vyšší účinnost léčby při kombinaci obou látek oproti placebu u pacientů se střední až silnou bolestí.. Výsledky jsou však mezi odbornou veřejností hojně diskutovány z hlediska limitujících faktorů, které byly ve studii přítomny. Mezi tyto limitace patří například charakteristika pacientů pacienti s mírnými příznaky a krátkým trváním nemoci (v takovém souboru je mnohem obtížnější prokázat nějaké

63 zlepšení příznaků), pacienti s velkou tělesnou hmotností (ve studii byli zahrnuti převážně obézní pacienti, BMI>30, výsledek tedy může naznačovat potřebu vyšších dávek u těchto pacientů a následně vyšší účinnost kombinace). Přesto je v řadě arthronutraceutik kombinace těchto léčiv hojně užívána, jelikož každá látka má trochu rozdílný účinek na artikularní chrupavku a tak se mohou v léčbě OA doplňovat.[24][46]

64 ZÁVĚR V závěru své práce chci upozornit na důležitost včasné diagnostiky osteoartrózy a následné dodržování doporučovaných postupů v její léčbě, jelikož se jedná o onemocnění, které v pokročilejších stádiích výrazně snižuje kvalitu života pacientů. Práce by mohla sloužit jako informační zdroj určený pro zdravotnické pracovníky a pomoci tak při vytváření povědomí o možných způsobech léčby tohoto onemocnění

65 SEZNAM ZKRATEK ACR - American College of Rheumatology ASU Avocado and Soybean Unsaponifiables COX cyklooxygenáza DMOADs Disease Modifying Drugs of OA EULAR - European League Against Rheumatism GH glukosamin hydrochlorid GS glukosamin sulfát CHS chondroitin sulfát i.a. aplikace intraartikulární i.m aplikace intramuskulární i.v. aplikace intravenózní inj sol solutio iniectabilis KH kyselina hyaluronová MSM methylsulfonylmethan NSA nesteroidní antiflogistika OA osteoartróza p.o. aplikace per os p.r. aplikace per rectum por cps dur capsula dura por gra granula por plv sol pulvis pro solutione perorali por tbl flm tabuletta filmo obducta por tbl nob tabuletta ( tabuletta nonobducta ) por tbl obd tabuletta obducta RTG rentgenové záření s.c. aplikace subkutánní ST synoviální tekutina SYSADOA - Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis UZ ultrazvuk VAS vizuální analogová škála WOMAC Western Ontario and the Master Universities osteoarthritis

66 POUŽITÁ LITERATURA [1] BARTONÍČEK, Jan; HEŘT, Jiří. Základy klinické anatomie pohybového aparátu. Vyd.1. Praha : Maxdorf, Kolenní kloub - articulatio genus, s ISBN [2] ČIHÁK, Radomír. Anatomie doplněné vydání. Praha : Grada Publishing, a.s., s , ISBN [3] DUŠKOVÁ, Kateřina. [online] [cit ]. Výběr nejčastějších otázek a odpovědí. Dostupné z WWW: < [4] GALLO, Jiří. Artróza váhonosných kloubů ve světle medicíny založené na důkazu. Vyd.1. Olomouc : Univerzita Palackého, s. ISBN [5] JESSEL, Christian. Úspěšně proti artróze. Vyd.1. Praha : Beta a Jiří Ševčík, s. ISBN [6] KAČINETZOVÁ, Alena. Bolesti kolenních kloubů I. Vyd.1. Praha : Triton,s.r.o., s. ISBN [7] KLENER, Pavel, et al. Revmatologie. Vyd.1. Praha : Galén, s. ISBN [8] KLENEROVÁ, Věra. Farmakologie pohybového ústrojí. Vyd.1. Praha : Karolinum, s. ISBN [9] LÍSAL, Jaroslav. Adaptace artikulární chrupavky na biomechanické účinky. Praha, s. Disertační práce. České vysoké učení technické, Fakulta stavební, Katedra mechaniky. [10] Nesteroidní antirevmatika. Pace NEWS [online]. 2002, č.2, [cit ]. Dostupný z WWW: < [11] OLEJÁROVÁ, Marta. Piascledine novinka ve skupině pomalu působících léků osteoartrózy. Farmakoterapie. 2008, roč.4., č.2, s ISSN [12] OLEJÁROVÁ, Martina. Edukafarm.cz [online] [cit ]. Studie prevence progrese osteoartrózy (Study on Osteoarthritis Progression Prevention - STOPP). Dostupné z WWW: < [13] OLEJÁROVÁ, Martina. Symptomatická terapie osteoartrózy. Farmakoterapie. 2006, č.6, s ISSN

67 [14] PAVELKA, Karel. Symptomaticky pomalu působící léky u osteoartrózy. Remedia [online]. 2001, č.5, [cit ]. Dostupný z WWW: < [15] PAVELKA, Karel. Zdn.cz [online] [cit ]. Bolest u osteoartrózy. Dostupné z WWW: < [16] PAVELKA, Karel; PAVELKOVÁ, Andrea. Diacerein - nové studie potvrzující účinnost. Farmakoterapie. 2008, roč.4, č.2, s ISSN [17] PAVELKA, Karel; TRNAVSKÝ, Karel. Terapie osteoartrózy. Čes.Revmatol. 1999, roč.7, č.1, s ISSN [18] PETRTÝL, Miroslav, et al. Biomechanical and biochemical conditions regulate the osteo/chondro-genesis. Human Biomechanics Liberec : Technical University of Liberec, s [19] PETRTÝL, Miroslav, et al. Cycloolefin-copolymer/polyethylene blend assists with the creation of new articular cartilage. Layered nanostructures : Polymers with improved properties. 2010, č. 2, s [20] PETRTÝL, Miroslav, et al. Replacement of hyaline cartilage in big joints verification in vivo. Human Biomechanics Praha : Charles University in Prague. [21] PROČEK, Jaroslav. Degenerativní onemocnění kloubní. Vyd.1. Olomouc : Rektorát Univerzity Palackého v Olomouci, s. ISBN [22] REGINSTER, Jean-Yves, et al. Chondroitins 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis. Arthritis & Rheumatism [online]. 2009, no.2, [cit ]. Dostupný z WWW: < [23] Remedia : compendium CD-ROM. Vyd.1. Praha : Panax Co [24] RICHTER, Richard. Osteoartróza a její ovlivnění přírodními látkami používanými v doplňcích stravy : (II. část). Praktické lékárenství [online]. 2007, č.2, [cit ]. Dostupný z WWW: < [25] SLÍVA, Jiří. edukafarm.cz [online] [cit ]. SYSADOA ve světle posledních studií. Dostupné z www: < [26] ŠVIHOVEC, Jan. edukafarm.cz [online] [cit ]. Proenzi (glukosamin + chondroitin sulfát): profil doplňku stravy. Dostupné z www: -

68 [27] THEODOSAKIS, Jason. Léčení artritidy. Praha : PRAGMA, s. ISBN [28] TRNAVSKÝ, Karel, et al. Syndrom boletivého kolena. Vyd.1. Praha : Galén, s , ISBN [29] TRNAVSKÝ, Karel. Osteoartróza. Vyd.1. Praha : Galén, s. ISBN [30] TRNAVSKÝ, Karel. Vztah obezity a osteoartrózy. Praktický lékař. 2008, č.3, s [31] VIŠŇA, Radek, et al. Chrupavka kolena. Vyd.1. Praha : Maxdorf, s. ISBN [32] ZEZULKOVÁ, Ivana. Nefarmakologická léčba gonartrózy. Revmatologie [online]. 2007, č.4, [cit ]. Dostupný z WWW: < [33] Aafp.cz [online]. [cit ]. Evaluation of Patients Presenting with Knee Pain. Dostupné z WWW: < [34] Apotheka.sk [online]. [cit ]. Možno to trápi aj Vás. Dostupné z WWW: < [35] Celostnimedicina.cz [online] [cit ]. Co je to MSM a proč je to dobré především na klouby?. Dostupné z WWW: < [36] En.wikipedia.org [online] [cit ]. Diacerein. Dostupné z WWW: < [37] Forumzdravi.cz [online] [cit ]. Kolagen - významná pomoc při osteoartróze. Dostupné z WWW: < kolagen-vyznamna-pomoc-pri-osteoartroze>. [38] Janssen-cilag.cz [online] [cit ]. Jak se bolest diagnostikuje?. Dostupné z WWW: < [39] Kezdravi.cz [online]. [cit ]. Zeel Compositum - Heel. Dostupné z WWW: <

69 [40] Old.lf3.cuni.cz [online]. [cit ]. Degenerativní onemocnění. Dostupné z WWW: < [41] Orthes.cz [online]. [cit ]. Co je totální endoprotéza kolena. Dostupné z WWW: < [42] Pasa.cz [online]. [cit ]. Hlezno. Dostupné z WWW: < [43] Revma.cz [online] [cit ]. Dotazník na zhodnocení zdravotního stavu (WOMAC). Dostupné z WWW: < [44] Rpajanssen.cz [online]. [cit ]. Revalidatie Tibiakop Osteotomie. Dostupné z WWW: < [45] SUKL. [online] [cit ]. Dostupné z WWW: < [46] Wikipedia.org [online] [cit ]. SYSADOA. Dostupné z WWW: < [47] Wikipedie.cz [online]. [cit ]. Glukosamin. Dostupné z WWW: < [48] Wikipedie.cz [online]. [cit ]. Chondroitin sulfát. Dostupné z WWW: < [49] Wikipedie.cz [online]. [cit ]. Kyselina acetylsalicylová. Dostupné z WWW: < [50] Wikipedie.cz [online]. [cit ]. Kyselina hyaluronová. Dostupné z WWW: < [51] Wikipedie.cz [online]. [cit ]. Paracetamol. Dostupné z WWW: < [52] Wikipedie.cz [online]. [cit ]. Tramadol. Dostupné z WWW: <

70 SEZNAM OBRÁZKŮ Obr. 1: Anatomické schéma kolenního kloubu...10 Obr. 2: Schéma struktury chrupavky...12 Obr. 3: Kolagenní a glykosaminoglykanový (GAG) komplex artikulární chrupavky..13 Obr. 4: RTG snímek zdravého kolena...19 Obr. 5: Přední RTG snímek artrotického kolena. Šipkami je zvýrazněno místo s chybějící chrupavkou...19 Obr. 6: Struktura paracetamolu...35 Obr. 7: Struktura kyseliny acetylsalicylové...36 Obr. 8: Struktura tramadolu...37 Obr. 9: Struktura chondroitin-4-sulfát...41 Obr. 10: Stuktura glukosamin...42 Obr. 11: Struktura kyseliny hyaluronové...44 Obr. 12: Struktura diacereinu...45 Obr. 13: Mozaiková plastika kolenního kloubu...49 Obr. 14: Osteotomie kolenního kloubu...50 Obr. 15: Totální endoprotéza kolenního kloubu, rtg snímek...51 Obr. 16: Dvoukomponentní náhrada artikulární chrupavky a subchondrální kosti...53 Obr. 17: Implantace osteochondrální náhrady...54 Obr. 18: Detail operovaného kolena...55 Obr. 19: Výsledek experimentu po 8 měsících (neléčený a léčený defekt)...56 Obr. 20: Výsledek experimentu po 8 měsících (2 léčené defekty)...56 Obr. 21: Graf hodnot WOMAC u pacientů studie...62 SEZNAM TABULEK Tab. 1: Složení chrupavky dle procent hmotnosti...13 Tab. 2: Účast složek kloubu na rozvoji chorobného procesu u OA...16 Tab. 3: Doporučení EULAR pro léčbu kolenních kloubů

71 PŘÍLOHA č.1[43]

72

73

74

75

76