SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Topimark 50 mg. Topimark 100 mg potahované tablety

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls87321/ NÁZEV PŘÍPRAVKU SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Topimark 25 mg Topimark 50 mg Topimark 100 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 25 mg, 50 mg, 100 mg. Pomocná látka: monohydrát laktosy. Pomocné látky: monohydrát laktosy a hlinitý lak oranžové žluti. Pomocná látka: monohydrát laktosy. Pomocná látka: monohydrát laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Přípravek Topimark 25 mg jsou kulaté bílé potahované tablety s vyraženým G na jedné straně a 25 na druhé straně. Přípravek Topimark 50 mg jsou kulaté žluté potahované tablety s vyraženým G na jedné straně a 50 na druhé straně. Přípravek Topimark 100 mg jsou kulaté žluté potahované tablety s vyraženým G na jedné straně a 100 na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Monoterapie u dospělých, mladistvých a dětí starších 6 let s parciálními záchvaty s nebo bez sekundárních generalizovaných záchvatů a primárních generalizovaných tonicko-klonických záchvatů. Podpůrná léčba u dětí ve věku 2 let a výše, mladistvých a dospělých s parciálními záchvaty s nebo bez sekundární generalizace nebo primárě generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty a pro léčbu záchvatů souvisejících s Lennox-Gastautovým syndromem. Topiramát je indikován u dospělých k profylaxi migrenózních bolestí hlavy po pečlivém vyhodnocení možných alternativních možností léčby. Topiramát není určen pro akutní léčbu Dávkování a způsob podání Obecné Pro optimální kontrolu záchvatů a předcházení vedlejším účinkům závislých na dávce u dospělých a dětí je doporučeno, aby byla terapie započata s nízkou dávkou následovanou titrací na účinnou dávku. Je-li souběžná antiepileptická terapie vysazena za účelem dosažení monoterapie topiramátem, je třeba zvážit účinky, které by to mohlo mít na kontrolu záchvatů. Není-li z hlediska bezpečnosti užívání nutné vysadit současně podávané antiepileptikum neprodleně, doporučuje se postupné vysazování. Jsou-li vysazeny léky indukující enzymy, hladiny topiramátu se zvýší. Pokud to je klinicky indikováno, může být nutné snížit dávkování topiramátu. 1/15

2 Tablety by neměly být lámány a měly by se polknout bez kousání a zapít dostatečným množstvím vody. Topimark je možné užívat bez ohledu na jídla. Není nutné monitorovat plazmatické koncentrace topiramátu pro optimalizaci terapie přípravkem Topimark. Doporučení o dávce se týkají dětí, adolescentů a všech dospělých včetně starých pacientů za předpokladu, že není přítomno onemocnění ledvin. (Viz bod 4.4). Pacienti s poruchou jater nebo ledvin: U pacientů se střední (clearance kreatininu ml/min) a těžkou (clearance kreatininu < 30 ml/min) dysfunkcí ledvin je doporučeno začít s polovinou obvyklé denní dávky a titrovat po menších krocích a pomaleji než obvykle. Podobně jako u všech pacientů by se měl plán titrace řídit klinickým výsledkem se znalostí toho, že může u pacientů s poruchou ledvin trvat delší dobu dosažení stabilizovaného stavu po každé změně dávky. U pacientů se střední nebo těžkou poruchou ledvin může trvat 10 až 15 dnů, než bude dosažena stabilizovaná koncentrace ve srovnání se 4 až 8 dny u pacientů s normální funkcí ledvin. U pacientů s poruchou jater by měl být topiramát podáván s opatrností, protože by mohla být clearance topiramátu snížena. Pacienti na hemodialýze Vzhledem k tomu, že je topiramát odstraňován z plazmy hemodialýzou, doplňková dávka přípravku Topimark shodná s asi polovinou denní dávky by se měla podat ve dnech hemodialýzy. Doplňková dávka by se měla podat v rozdělených dávkách na začátku a při dokončeni hemodialyzačního postupu. Doplňková dávka se může lišit na základě charakteristik hemodialyzačního přístroje, který se používá. Epilepsie a) Monoterapie Dospělí a adolescenti ve věku 12 let a starší Titrace by měla začít s dávkou 25 mg večer po dobu 1 týdne. Dávkování by se pak mělo zvyšovat v 1- nebo 2-týdenních intervalech s přírůstky po 25 nebo 50 mg/den, podaných ve dvou rozdělených dávkách. Pokud není pacient schopný tolerovat titrační režim, je možné použít menší přírůstky nebo delší intervaly mezi přírůstky. Dávka a rychlost titrace by se měly řídit klinickým výsledkem. Doporučená úvodní cílová dávka pro monoterapii topiramátem u dospělých s nově diagnostikovanou epilepsií je 100 až 200 mg/den a maximální doporučená denní dávka je 500 mg. Tato dávkovací doporučení se vztahují na všechny dospělé, včetně starších pacientů, bez souběžné choroby ledvin. Děti ve věku 6-12 let Léčba dětí ve věku 6 let a více by měla začínat na 0,5 až 1 mg/kg večer po dobu prvního týdne. Dávkování by se pak mělo zvýšit v 1- nebo 2-týdenních intervalech s přírůstky po 0,5 až 1 mg/kg/den, podaných ve dvou rozdělených dávkách. Pokud není dítě schopno tolerovat titrační režim, je možné použít menší přírůstky nebo delší intervaly mezi přírůstky dávky. Dávka a rychlost titrace by se měly řídit klinickým výsledkem. Doporučená úvodní cílová dávka pro monoterapii topiramátem u dětí s nově diagnostikovanou epilepsií ve věku 6 let a více je 100 mg/den. Tabletová forma není vhodná pro děti vyžadující dávky menší než 25 mg/den. Měla by být předepsána vhodná léková forma. 2/15

3 b) Adjuvantní terapie Dospělí a adolescenti ve věku 12 let a starší Minimální účinná dávka podaná v klinických studiích jako adjuvantní terapie byla 200 mg na den. Obvyklá celková denní dávka je 200 mg až 400 mg ve dvou rozdělených dávkách. Někteří pacienti mohou vyžadovat dávky až 800 mg na den, což je maximální doporučená dávka. Je doporučeno, aby byla terapie zahájena s nízkou dávkou následovanou titrací na účinnou dávku. Titrace by měla začít s dávkou 25 mg večer po dobu jednoho týdne. Celková denní dávka by měla být pak zvýšena po mg přírůstcích po jedno až dvou týdenních intervalech a měla by se užít ve dvou rozdělených dávkách. Někteří pacienti mohou dosáhnout účinku s dávkováním jednou denně. Pokud není pacient schopný tolerovat titrační režim, pak je možné použít menší přírůstky nebo delší intervaly mezi přírůstky. Titrace dávky by se měla řídit klinickým výsledkem. Děti ve věku 2-12 let Doporučená celková denní dávka topiramátu jako adjuvantní terapie je asi 5 až 9 mg/kg/den ve dvou rozdělených dávkách. Titrace by měla začít na 25 mg večer po dobu prvního týdne (nebo menší, například 0,5-1 mg/kg/den). Dávkování by se pak mělo zvýšit v 1- nebo 2-týdenních intervalech s přírůstky po 1 mg/kg/den (podaných ve dvou rozdělených dávkách), aby se dosáhlo optimální klinické odpovědi. Titrace dávky by se měla řídit klinickým výsledkem. Denní dávky až do 30 mg/kg/den byly studovány a byly obecně dobře tolerovány. Migréna Dospělí a adolescenti starší 16 let Titrace by měla začít s dávkou 25 mg večer po dobu 1 týdne. Dávkování by pak mělo být zvýšeno s přírůstky 25 mg/den podanými s 1-týdenním intervaly do doby dosažení prospěšné dávky. Pokud není pacient schopný tolerovat titrační režim, je možné použít delší intervaly mezi přírůstky dávky. Doporučená celková denní dávka topiramátu jako léčby pro profylaxi migrenózních bolestí hlavy je 100 mg/den podaných ve dvou rozdělených dávkách. Někteří pacienti mohou mít přínos z celkové denní dávky 50 mg/den. Nebyl prokázán žádný další přínos z podávání dávek vyšších než 100 mg/den. Dávka a rychlost titrace by se měly řídit klinickým výsledkem. Pro dávky, které nejsou realizovatelné nebo praktické s touto sílou, jsou k dispozici jiné síly tohoto léčivého přípravku Kontraindikace Pacienti, kteří mohou být přecitlivělí (alergičtí) na léčivou látku nebo na kteroukoli jinou složku by neměly užívat Topimark Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné U pacientů s nebo bez anamnézy záchvatů nebo epilepsie by se měly antiepileptika včetně topiramátu postupně vysazovat, aby se minimalizoval potenciál vzniku záchvatů nebo zvýšené frekvence záchvatů. V klinických studiích byly denní dávky sníženy v týdenních intervalech o mg u dospělých s epilepsií a o mg u dospělých, kteří dostávají topiramát v dávkách do 100 mg/den k profylaxi migrény. V klinických studiích u dětí byl topiramát postupně vysazován po dobu 2 8 týdnů. V situacích, kdy je rychlé vysazení topiramátu medicínsky vyžadováno, doporučuje se odpovídající monitorování. V průběhu léčby topiramátem je velice důležitý adekvátní příjem tekutin. Hydratace může snížit riziko nefrolitiázy (viz níže). Dostatečná hydratace před a v průběhu činností jako je cvičení nebo vystavení se vysokým teplotám, může snížit riziko nežádoucích účinků spojených s horkem (viz bod 4.8). 3/15

4 Oligohydróza S užíváním topiramatu byla hlášena oligohidróza (snížené pocení). Snížené pocení spojené se zvýšením tělesné teploty se může vyskytnout zejména u malých dětí vystavených vysoké teplotě okolí. Porucha ledvin Hlavní cestou eliminace nezměněného topiramátu a jeho metabolitů jsou ledviny. Renální eliminace je závislá na funkci ledvin a je nezávislá na věku. U pacientů se střední nebo těžkou poruchou ledvin může trvat dosažení stabilizovaných koncentrací v plazmě 10 až 15 dnů ve srovnání se 4 až 8 dny u pacientů s normální funkcí ledvin. Podobně jako u všech pacientů by se měl plán titrace řídit klinickým výsledkem (například kontrolou záchvatů, zabránění vedlejším účinkům, profylaxí migrenózních bolestí hlavy) se znalostí, že pacienti se známou poruchou ledvin mohou vyžadovat delší čas k dosažení stabilizovaného stavu u každé dávky. Nefrolitiáza Někteří pacienti, zejména ti s predispozicí k nefrolitiáze, mohou mít zvýšené riziko vzniku ledvinových kamenů a související příznaky, jako je renální kolika, bolesti ledvin nebo bolesti v bedrech. Adekvátní hydratace během užívání topiramátu je velmi důležitá, protože to může snížit riziko vzniku ledvinových kamenů. Vedle toho může snížit riziko nežádoucích účinků souvisejících s teplem během cvičení a expozici obzvlášť teplému prostředí (viz bod 4.8). Rizikové faktory nefrolitiázy zahrnují předchozí vznik kamenů, rodinnou anamnézu nefrolitiázy a hyperkalciurii. Žádný z těchto rizikových faktorů nemůže spolehlivě předpovídat vznik kamenů během léčby topiramátem. Zvýšené riziko je u pacientů užívající jinou medikaci se vztahem k nefrolitiáze. Porucha jater U pacientů s poruchou jater by měl být topiramát podáván s opatrností, protože by mohla být clearance topiramátu snížena. Události se vztahem k sebevraždě Sebevražedné myšlenky a chování byly hlášeny u některých pacientů léčených antiepileptiky v různých indikací. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky také ukazovala na mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u topiramatu. Proto by u pacientů měly být monitorovány známky sebevražedných myšlenek a chování a měla by být zvážena vhodná léčba. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozornění na to, že je nutné sledovat výskyt sebevražedných myšlenek nebo chování a pokud se objeví okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. Poruchy nálady/deprese Deprese a změny nálady byly hlášeny u pacientů léčených topiramatem. U pacientů by měly být monitorovány známky deprese a měla by být doporučena vhodná léčba, pokud je to nezbytné. V souladu s dobrou klinickou praxí by měli být pacienti s anamnézou deprese v průběhu léčby pozorně monitorováni. Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem 4/15

5 Akutní myopie se sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem byla udávána vzácně u dětí a dospělých, léčených topiramátem. Příznaky se typicky objevují v průběhu 1 měsíce od začátku léčby a zahrnují sníženou zrakovou ostrost a/nebo bolesti v oku. Oftalmologické nálezy zahrnují bilaterální myopii, oploštění přední komory, hyperémii a zvýšení nitroočního tlaku s nebo bez mydriázy. Může se objevit supraciliární efuze s následným předním posunem čočky a duhovky. Léčba zahrnuje co nejrychlejší přerušení podávání topiramátu dle klinických možností a odpovídající opatření pro snížení nitroočního tlaku. Tato opatření vedou obecně k snížení nitroočního tlaku. Pokud je podezření na zvýšení nitroočního tlaku, je třeba vyhledat okamžitou pomoc odborníka. Metabolická acidóza Hyperchloremická metabolická acidóza bez anionové mezery (tzn. snížený sérový bikarbonát pod normální referenční rozmezí s chyběním respirační alkalózy) je spojována s léčbou topiramátem. Tento pokles sérového bikarbonátu je důsledkem inhibičního vlivu topiramátu na renální karboanhydrázu. Obecně se snížení bikarbonátu objevuje u léčby časně, i když se může objevit také kdykoliv v průběhu léčby. Tyto poklesy jsou obvykle mírné až střední (průměrný pokles je 4 mmol/l v dávkách 100 mg/den nebo vyšších u dospělých a asi 6 mg/kg/den u pediatrických pacientů). Vzácně se u pacientů objevovaly poklesy hodnot pod 10 mmol/l. Stavy nebo terapie, které predisponují k acidóze (jako je choroba ledvin, těžká respirační porucha, status epilepticus, průjem, operace, ketogenní dieta nebo určité léky) mohou být aditivní k účinkům topiramátu na snížení bikarbonátu. Chronická metabolická acidóza u pediatrických pacientů může snížit rychlost růstu. Chronická metabolická acidóza zvyšuje riziko vzniku ledvinových kamenů a může potenciálně vést k osteopénii. V závislosti na souběžných stavech je během terapie topiramátem doporučeno odpovídající vyšetření, včetně hladin sérových bikarbonátů. Hladinu uhličitanů v séru se zejména doporučuje změřit v případě výskytu příznaků (například Kussmaulova hlubokého dechu, dušnosti, anorexie, nevolnosti, zvracení, nadměrné únavy, tachykardie nebo srdeční arytmie) naznačujících metabolickou acidózu. Pokud se vyvine metabolická acidóza a pokud přetrvává, je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby topiramátem (se snižováním dávky). Účinky topiramátu na růst a důsledky na kosti nebyly u populace pediatrických nebo dospělých pacientů systematicky zkoumány. Zhoršení kognitivní funkce Zhoršení kogitnivní funkce u pacientů s epilepsií způsobuje několik různých faktorů včetně etiologie choroby, vlastní epilepsie nebo její léčby. V literatuře jsou uvedeny případy zhoršení kognitivní funkce dospělých epileptiků léčených topiramatem, které vyžadovalo snížení dávky nebo úplné přerušení léčby. Studie dopadů léčby na kognitivní schopnosti dětí léčených topiramatem jsou však nedostatečné a tento účinek léku na dětské pacienty musí být ještě předmětem dalšího zkoumání. Dietní doplňky Je možné zvážit dietní doplňky nebo zvýšený příjem potravy, pokud pacient ztrácí hmotnost nebo má neadekvátní přírůstek hmotnosti při užívání této medikace. Léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými hereditárními problémy, jako jsou intolerance galaktosy, deficit Lapp laktasy nebo glukoso-galaktosová malabsorbce, by neměli tento lék užívat. (pouze pro přípravek Topimark 50 mg potahované tablety) Tento produkt obsahuje žluté barvivo. To může způsobit alergické reakce. 5/15

6 Lahvičky obsahují vysoušecí nádobu. Ta se nesmí polykat. Profylaxe migrény Topiramát je určen pouze k profylaxi migrenózních bolestí hlavy, není určený pro akutní léčbu. V profylaxi migrény, před přerušením léčby, by měla být dávka postupně snížena po dobu minimálně 2 týdnů, aby se minimalizovala možnost návratu migrenózních bolestí hlavy. Úbytek hmotnosti Doporučuje se, aby byli pacienti dlouhodobě na topiramátu užívaného k profylaxi migrény pravidelně váženi a monitorováni ohledně pokračující ztráty hmotnosti. Pokud se objeví klinická ztráta hmotnosti, je třeba zvážit přerušení medikace Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Pro účely tohoto bodu je definována dávka bez efektu jako změna 15%. Účinky topiramátu na jiná antiepileptika Přidání topiramátu k jiným antiepileptikům (fenytoin, karbamazepin, valproová kyselina, lamotrigin, fenobarbital, primidon) nemá žádný klinicky významný účinek na jejich plazmatické koncentrace v ustáleném stavu, s výjimkou některých pacientů, u kterých přidání topiramátu k fenytoinu může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací fenytoinu. Proto je doporučeno, aby byly u jakéhokoliv pacienta na fenytoinu monitorovány jeho hladiny. Účinky jiných antiepileptik na topiramát Fenytoin a karbamazepin snižují plazmatické koncentrace topiramátu. Přidání nebo vysazení fenytoinu nebo karbamazepinu při podávání topiramátu může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. To by mělo být provedeno titrací do klinického účinku. Přidání nebo vysazení valproové kyseliny nebo lamotriginu nevede ke klinicky významným změnám plazmatických koncentrací topiramátu, a proto neopodstatňuje úpravu dávky topiramátu. Výsledky těchto interakcí jsou shrnuty v následující tabulce: Souběžně podané AED Koncentrace AED Koncentrace topiramátu Fenytoin ** Karbamazepin (CBZ) Valproová kyselina Lamotrigin Fenobarbital NS Primidon NS = Žádný vliv na plazmatickou koncentraci ( 15% změna) ** = Plazmatické koncentrace se u některých pacientů zvýšily. = Plazmatické koncentrace se snížily. NS = Nebylo studováno. AED = antiepileptikum 6/15

7 Další lékové interakce Digoxin: Ve studii s jednou dávkou se plocha sérového digoxinu pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) snížila o 12 % v důsledku souběžného podávání topiramátu. Klinický význam tohoto pozorování nebyl stanoven. Po přidání topiramátu nebo jeho vysazení u pacientů léčených digoxinem je třeba dbát zvláštní pozornosti na rutinní monitorování sérového digoxinu. CNS depresiva: Souběžné podávání topiramátu a alkoholu nebo jiných léků tlumících CNS nebylo hodnoceno v klinických studiích. Vzhledem k potenciálu topiramátu způsobovat útlum CNS a také jiným kognitivním a/nebo neuropsychiatrickým nežádoucím účinkům by měl být topiramát používán v kombinaci s alkoholem a jinými léky tlumícími CNS s opatrností. Perorální antikoncepce: Ve farmakokinetické interakční studii na zdravých dobrovolnících se souběžně podávanou kombinací perorálních antikoncepčních přípravků obsahující 1 mg norethindronu (NET) s 35 µg ethinylestradiolu (EE) nebyl topiramát podávaný při absenci jiné medikace v dávkách mg/den spojen se statisticky významnými změnami v průměrné expozici (AUC) některé ze složek perorální antikoncepce. V jiné studii byla expozice EE statisticky významně snížená u dávek 200, 400 a 800 mg/den (18 %, 21 %, resp. 30 %) po podání jako adjuvantní léčba u pacientů užívajících valproovou kyselinu. V obou studiích neovlivnil topiramát ( mg/den) významně expozici NET. I když došlo k poklesu expozice EE závislé na dávce pro dávky mezi mg/den, nedošlo k žádné významné změně expozice EE závislé na dávce pro dávky mg/den. Klinický význam pozorovaných změn není znám. Možnost snížení antikoncepční účinnosti a zvýšeného krvácení mezi periodami by měla být zvážena u pacientů užívajících kombinaci perorálních antikoncepčních přípravků a topiramátu. Pacientky užívající antikoncepci obsahující estrogeny by měli být požádány, aby nahlásily jakoukoliv změnu charakteru jejich krvácení. Antikoncepční účinnost může být snížena dokonce i při absence krvácení mezi periodami. Hydrochlorothiazid (HCTZ): HCTZ zvyšuje expozici topiramátu přibližně o 30 %. Klinický význam těchto změn není znám. Přidání HCTZ k terapii topiramátem může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. Farmakokinetika ustáleného stavu HCTZ nebyla významně ovlivněna souběžným podáváním topiramátu. Klinické laboratorní výsledky ukázaly pokles sérového draslíku po podání topiramátu nebo HCTZ, který byl větší, když byl HCTZ podán v kombinaci s topiramátem. Lithium: Sérové hladiny lithia by měly být kontrolovány, pokud je lithium podáváno souběžně s topiramátem, protože v závislosti na dávce topiramátu mohou být sérové hladiny lithia sníženy nebo zvýšeny. Glibenklamid: Farmakokinetické interakční studie u pacientů s diabetes mellitus typu II ukázaly 25 % pokles AUC glibenklamidu po zavedení topiramátu (150 mg/den) k léčbě glibenklamidem (5 mg/den). Systémové hladiny účinných metabolitů glibenklamidu byly také sníženy. Farmakokinetika ustáleného stavu topiramátu nebyla změněna. Je-li topiramát přidán ke glibenklamidu nebo je-li glibenklamid přidán k existující léčbě topiramátem, je třeba provádět pozorné monitorování, aby byla zajištěna adekvátní kontrola diabetes mellitus. Diltiazem a flunaricin: Farmakokinetické interakční studie ukázaly, že topiramát ovlivňuje farmakokinetiku flunaricinu a diltiazemu. Souběžné podávání diltiazemu (240 mg) s topiramátem (150 mg/den) způsobilo 25 % pokles AUC diltiazemu, 18 % pokles AUC des-acetyl-diltiazemu, žádný vliv na N-demethyl-diltiazem a 20 % zvýšení AUC topiramátu. 7/15

8 Metformin: Meziléková interakční studie provedená na zdravých dobrovolnících hodnotila farmakokinetiku ustáleného stavu metforminu 500 mg dvakrát denně a topiramátu 100 mg dvakrát denně v plazmě, když byl metformin podáván samostatně a když byl metformin podáván spolu s topiramátem. Výsledky této studie ukázaly, že se průměrná C max metforminu a průměrná AUC 0-12h zvýšily o 18 %, resp. 25 %, zatímco průměrná CL/F se snížila o 20 %, když byl metformin podáván spolu s topiramátem. Topiramát neměl vliv na t max metforminu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku metforminu je nejasný. Perorální plazmatická clearance topiramátu se zdá být snížená, je-li podáván s metforminem. Rozsah změny na clearance není znám. Klinický význam účinku metforminu na farmakokinetiku topiramátu je nejasný. Po přidání topiramátu nebo jeho vysazení u pacientů léčených metforminem je třeba dbát zvláštní pozornosti na rutinní monitorování pro adekvátní kontrolu stavu jejich diabetu. Pioglitazon: Meziléková interakční studie provedená u zdravých dobrovolníků hodnotila farmakokinetiku ustáleného stavu topiramátu a pioglitazonu po samostatném a souběžném podání. Byl pozorován 15% pokles v AUC τ,ss pioglitazonu bez změny C max,ss. Tento nález nebyl statisticky významný. Dále byl zaznamenán 13 % a 16 % pokles C max,ss a AUC τ,ss účinného hydroxy-metabolitu a také 60 % pokles C max,ss a AUC τ,ss účinného ketometabolitu. Klinický význam těchto nálezů není znám. Po přidání topiramátu k terapii pioglitazonem nebo přidání pioglitazonu k terapii topiramátem je třeba dbát zvláštní pozornosti na rutinní monitorování pacientů pro adekvátní kontrolu stavu jejich diabetu. Risperidon: Interakční studie provedené za podmínek jedné nebo více dávek ukázaly, že pokud byl risperidon podáván souběžně s topiramátem s narůstajícími dávkami 100, 250 a 400 mg/den, došlo k redukci systémové expozice risperidonu (podaném v dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg/den) (16 % a 33 % pro AUC ustáleného stavu při dávkách 250, resp. 400 mg/den). Minimální změny byly pozorovány u farmakokinetiky risperidonu s jeho aktivním metabolitem, 9-hydroxyrisperidonem a žádné změny pro 9- hydroxyrisperidon. Nevyskytly se žádné klinicky významné změny systémové expozice risperidonu s 9- hydroxyrisperidonem nebo topiramátu, proto není pravděpodobné, že by měla tato interakce klinický význam. Venlafaxin: Více dávek topiramátu (150 mg/den) u zdravých dobrovolníků neovlivnilo farmakokinetiku venlafaxinu nebo 0-desmethyl-venlafaxinu. Více dávek venlafaxinu neovlivnilo farmakokinetiku topiramátu. Ostatní: Topiramát, pokud byl použit spolu s jinými léky predisponujícími k nefrolitiáze (např. acetazolamid, triamteren, zonisamid a vitamín C > 2g/den) může zvýšit riziko nefrolitiázy, zatímco při použití topiramátu je třeba se látkám, jako jsou tyto, vyhýbat, protože mohou vytvářet fyziologické prostředí, které zvyšuje riziko vzniku ledvinových kamenů. Interakce s benzodiazepiny nebyly studovány. Další farmakokinetické lékové interakční studie: Pro hodnocení potenciální farmakokinetické lékové interakce mezi topiramátem a jinými leky byly provedeny klinické studie. Změny v C max nebo AUC jako důsledku interakcí jsou shrnuty níže. Druhý sloupec (koncentrace souběžného léku) popisuje, co se stane s koncentrací souběžného léku uvedeném v prvním sloupci, je-li přidán topiramát. Třetí sloupec (koncentrace topiramátu) popisuje, jak souběžné podávání léku uvedeném v prvním sloupci modifikuje koncentraci topiramátu. Souhrn výsledků z dalších klinických farmakokinetických lékových interakčních studií Souběžně podávaný lék Koncentrace souběžně podávaného léku a Amitriptylin 20 % vzestup C max a AUC Koncentrace topiramátu a NS 8/15

9 Dihydroergotamin (perorální a subkutánní) metabolitu nortriptylinu Haloperidol Propranolol Sumatriptan (perorální a subkutánní) 31% vzestup AUC redukovaného metabolitu 17 % zvýšení C max pro 4-OHpropranolol (TPM 50 mg po 12 hod) Pizotifen NS 16 % zvýšení C max, 17 % zvýšení AUC (80 mg propranolol po 12 hod) a % hodnoty byly změněny v průměrné léčebné C max nebo AUC s ohledem na monoterapii = Žádný vliv na C max a AUC ( 15% změna) výchozí sloučeniny NS NS = Nebylo studováno. Interakční studie ukázaly, že topiramát neměnil významně sérové hladiny amitriptylinu, propranololu nebo dihydroergotamin mesylátu. Kombinace topiramátu s každým z těchto léků byla dobře tolerována a nebyla nutná žádná úprava dávky. Laboratorní testy: Data z klinické studie ukazují, že byl topiramát spojen s průměrným poklesem sérové hladiny bikarbonátu 4 mmol/l (viz bod 4.4) Těhotenství a kojení Těhotenství Riziko spojené s antiepileptiky obecně - Zvláštní pozornost je třeba věnovat ženám, u kterých je otěhotnění pravděpodobné a které mohou potencionálně otěhotnět. - Potřeba užívání antiepileptika musí být při plánování těhotenství pacientky přehodnocena. - Riziko kongenitálních malformací u potomků ženy léčené antiepileptiky je zvýšeno faktorem 2 až 3. Nejčastěji hlášenými defekty jsou rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekty neurální trubice. - Kombinovaná antiepileptická terapie je spojena s vyšším rizikem kongenitálních malformací než monoterapie, a proto musí být podávána monoterapie vždy, když je to možné. - Náhlé přerušení entiepileptické léčby není možné, mohlo by vést k záchvatům, které mohou mít závažný dopad na ženu i nenarozené dítě. Riziko vztahující se k topiramátu U sledovaných živočišných druhů (myší, laboratorních potkanů a králíků) byla prokázána teratogenita topiramátu. U laboratorních potkanů prochází topiramát placentární bariérou. Studie o užívání topiramátu gravidními ženami nejsou k dispozici. Profylaxe migrény pomocí topiramátu je v těhotenství a u žen v produktivním věku, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce, kontraindikována. 9/15

10 Topiramát by měl být proto užíván v těhotenství pouze pokud potenciální přínos léčby převýší možné riziko pro plod. Rizika pro plod z expozice topiramátu a riziko náhlého přerušení terapie topiramátem pro matku by měly být uváženy. U žen, u nichž je možnost otěhotnění, se doporučuje používat vhodnou kontracepční metodu. Před začátkem užívání topiramátu by měly být ženy v produktivním věku plně informovány o možných účincích topiramátu na nenarozený plod a rizika by měla být prodiskutována s pacientem ve vztahu k přínosům terapie topiramátem. Po uvedení na trh byl zaznamenán výskyt hypospádií u novorozenců chlapců vystavených in-utero topiramátu s nebo bez jiných antikonvulziv, nicméně kauzální vztah s topiramátem nebyl stanoven. Kojení Topiramát je vylučován do mléka kojících potkanů. Vylučování topiramátu do lidského mléka nebylo v kontrolovaných studiích hodnoceno. Omezená pozorování u pacientů naznačují účinnou exkreci topiramátu do mateřského mléka. Topiramát by se neměl používat během kojení Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Topiramát může mít významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Topiramát může způsobovat nežádoucí účinky související s centrálním nervovým systémem a může být více sedativní, než jiná antiepileptika. Ospalost je pravděpodobná. Vedle toho se vyskytly zprávy o zrakových poruchách a rozmazaném vidění. I když pouze mírné nebo střední, tyto nežádoucí účinky by mohly být potenciálně nebezpečné u pacientů, kteří řídí vozidlo nebo obsluhují stroje, zejména do doby, dokud není určena individuální zkušenost pacienta s lékem Nežádoucí účinky Profil nežádoucích účinků topiramátu je založen na údajích od 1800 subjektů z klinických studií. Velmi časté 1/10 Časté 1/100 až < 1/10 Méně časté 1/1000 až < 1/100 Vzácné 1/ až < 1/1000 Třídy Velmi časté Časté Méně časté Vzácné orgánových systémů Celkové jinde nezařazené poruchy a a lokální reakce po podání Poruchy metabolismu a výživy Poruchy krve a lymfatického systému Psychiatrické poruchy Závrať, únava, somnolence, nervozita, bolesti hlavy, nevolnost. Úbytek hmotnosti Potíže s pamětí, anorexie, zmatenost a psychomotorické zpomalení, deprese, poruchy Bolesti kostí, alergická reakce, nespavost. Metabolická acidóza Anémie, epistaxe, purpura, leukopenie, thrombocytopénie Apatie, astenie, euforie, emoční labilita, agitovanost, kognitivní problémy, snížení Halucinace, osobnosti, myšlenky, pokusy. poruchy suicidální suicidální Neutropénie 10/15

11 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestiná lní poruchy Poruchy kůže a podkoží Poruchy ledvin a močového systému Poruchy nervového systému Poruchy jater a žlučových cest koncentrace, úzkost. Ataxie, parestézie, poruchy afázie řeči, libida, agresivní reakce, psychóza nebo psychotické příznaky. Zácpa, břicha. Alopecie bolesti Močová inkontinence, nefrolitiáza Třes, poruchy koordinace, poruchy chůze, nystagmus, porucha chuti. Dušnost Průjem, zvracení a suchost v ústech. Folikulitis a pruritus Hypokinéza, stupor Vzestup jaterních enzymů. Oční poruchy Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Diplopie, zrakové abnormality Menstruační poruchy, impotence. Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem, bolesti oka. U pacientů léčených topiramátem jako adjuvantní terapie byl hlášen asi 1 případ tromboembolické příhody na 100 pacientů ročně. Z nich většina byla léčena po dobu více než půl roku a měla více než jeden rizikový faktor. Nebylo možné stanovit žádný vztah k topiramátu. Protože byl topiramát nejčastěji podáván spolu s jinými antiepileptiky, je obtížné stanovit, který lék případně souvisí s těmito nežádoucími účinky. Kvalitativně byly typy nežádoucích účinků pozorovaných v monoterapii obecně podobné s těmi, které byly pozorovány během studií adjuvantní terapie. S výjimkou parestézií a únavy měly tyto nežádoucí účinky podobnou nebo nižší incidenci ve studiích monoterapie. Ve dvojitě zaslepených klinických studiích se vyskytovaly klinicky relevantní nežádoucí účinky s incidencí vyšší nebo rovnou 10 % u dospělých pacientů léčených topiramátem: parestézie, bolesti hlavy, únava, závratě, somnolence, pokles hmotnosti, nevolnost a anorexie. Z použití v praxi byly u pacientů léčených topiramátem získány vzácné zprávy o zvýšení jaterních enzymů, metabolické acidóze a izolované zprávy o hepatitidě a jaterním selhání a také křečí po vysazení topiramátu (dokonce i u pacientů bez anamnézy epilepsie). Data z klinické studie ukazují, že byl topiramát spojen s průměrným poklesem 4 mmol/l sérové hladiny bikarbonátu (viz bod 4.4). 11/15

12 Vzácně byla při použití topiramátu hlášena oligohidróza, někdy s doprovodnými příznaky teploty a návaly zarudnutí. Většina těchto zpráv pochází od dětí. Méně často byly hlášeny události ve vztahu k sebevraždě (viz bod 4.4). Byly obdrženy také izolované zprávy o bulózní kožní a slizniční reakci (včetně erythema multiforme, pemphigu, Stevens-Johnsonově syndromu a toxické epidermální nekrolýze). Většina těchto zpráv pocházela od pacientů užívajících jinou medikaci, která je také spojována s bulózní kožní a slizniční reakcí. Objevily se vzácné zprávy o akutní myopii a sekundárním glaukomu s uzavřeným úhlem u pacientů léčených topiramátem (viz také bod 4.4). Příznaky zahrnují akutní vznik snížené zrakové ostrosti a/nebo bolesti v oku typicky v průběhu 1 měsíce od začátku terapie topiramátem. Byli postiženi pediatričtí a také dospělí pacienti. Z použití v praxi byly získány velmi vzácné zprávy o přechodném oslepnutí. Kauzální vztah s léčbou však nebyl určen. Pediatrická populace: Vedle výše uvedených nežádoucích účinků byly v klinických studiích u dětí ve věku 2 roky zaznamenány následující vedlejší účinky: Nežádoucí účinky častější ( dvojnásobně) u dětí než u dospělých ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích zahrnují: snížení chuti k jídlu, zvýšení chuti k jídlu, hyperchloremickou acidózu, hypokalemii, abnormální chování, agresivitu, apatii, iniciální insomnii, sebevražedné představy, poruchu v pozornosti, letargii, poruchu cirkardiánního spánkového rytmu, nekvalitní spánek, zvýšenou tvorbu slz, sinovou bradykardii, abnormální pocity a poruchu chůze. Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u dětí ale nikoli u dospělých v dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích, zahrnují: eosinofilii, psychomotorickou hyperaktivitu, vertigo, zvracení, hypertermii, pyrexii a narušenou schopnost učení. V dvojitě zaslepených klinických studiích migrény byla incidence vedlejších účinků souvisejících s dávkou obecně nižší, než u studií epilepsie, protože nižší dávky byly použity ve studiích migrény Předávkování Symptomatologie Bylo hlášeno předávkování topiramátem. Příznaky zahrnovaly křeče, ospalost, poruchy řeči, rozmazané vidění, diplopii, poruchu koncentrace, letargii, abnormální koordinaci, stupor, hypotenzi, bolesti břicha, agitovanost, závrať, bolesti hlavy a deprese. Klinické důsledky nebyly ve většině případů závažné, ale po předávkování více léky, mezi nimiž byl topiramát, byly hlášeny případy úmrtí. Předávkování topiramátem může způsobit závažnou metabolickou acidózu. Pacient, který požil vypočítanou dávku mezi 96 a 110 g topiramátu byl přijat do nemocnice s komatem trvajícím hodin, následovalo úplné uzdravení po 3 až 4 dnech. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiná antiepileptika, antimigrenózní přípravky ATC kód: N03AX11 12/15

13 Topiramát je klasifikován jako sulfamátem substituovaný monosacharid. Byly identifikovány tři farmakologické vlastnosti topiramátu, které mohou přispívat k jeho antikonvulzní aktivitě: Topiramát snižuje frekvenci, s níž jsou akční potenciály generovány, jsou-li neurony vystaveny trvalé depolarizaci, což znamená stavově závislou blokádu napěťově citlivých sodných kanálů. Topiramát významně zvyšuje účinnost GABA na některých typech GABA receptorů, ale nemá žádný zjevný účinek na aktivitu N-methyl-D-aspartátu (NMDA) na subtypu NMDA receptoru. Topiramát slabě antagonizuje excitační aktivitu kainát/ampa subtypu glutamátového receptoru. Vedle toho inhibuje topiramát některé izoenzymy karboanhydrázy. Tento farmakologický účinek je mnohem slabší než účinek acetazolamidu, známého inhibitoru karboanhydrázy a nepovažuje se za hlavní komponentu antiepileptické aktivity topiramátu. Účinnost topiramátu v profylaxi migrény byla hodnocena v multicentrických studiích. Shromážděné výsledky studií hodnotících dávky topiramátu 50, 100 a 200 mg/den zjistily průměrnou procentuální redukci v primárním koncovém bodě účinnosti, průměrné měsíční délce migrenózního období 35 %, 51 %, resp. 49 % ve srovnání s 21 % pro skupinu s placebem. Další multicentrická studie a doplňková studie ukázaly, že měsíční frekvence migrenózních epizod (primární koncový bod) ve srovnání s výchozí frekvencí epizod pod placebem nebyla statisticky významná. Záchvaty absence Výsledky dvou studií (CAPSS-326 a TOPMAT-ABS-001) výskytu absence, že léčba topiramatem nezvyšuje četnost záchvatů absence Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Topiramát se rychle vstřebává. Po perorálním podání 400 mg je Cmax dosažena asi za 2 hodiny. Topiramát má lineární farmakokinetiku se zvýšením plazmatické koncentrace odpovídající dávce v testovaném dávkovém rozsahu mg/den. Nejsou k dispozici žádná data z intravenózního podání. Na základě měřené radioaktivity z moči byl průměrný rozsah absorpce 100 mg dávky topiramátu 14 C minimálně 81 %. Na základě dat z moči mohla být biologická dostupnost odhadnuta na asi 50 %. Neexistuje žádný klinicky významný účinek potravy na topiramát. Variabilita v kinetice je %. Maximální plazmatická koncentrace (C max ) u zdravých dobrovolníků pozorovaná po opakované dávce 100 mg dvakrát denně je asi 7 mikrogramů/ml. Distribuce Průměrný zjevný distribuční objem byl naměřen jako 0,55-0,8 l/kg. Existuje vliv pohlaví na distribuční objem, kde distribuční objem u žen je asi 50 % distribučního objemu u mužů. Topiramát se váže na erytrocyty, ale vazba je nejpravděpodobněji saturována při 3-10 µg/ml. Míra plazmatické vazby na proteiny je %. Nejsou k dispozici žádné informace týkající se distribuce v mozkomíšním moku. Metabolismus Topiramát je středně metabolizován (asi 20 %) u zdravých dobrovolníků. Po současném podání antiepileptik se známým indukčním vlivem na enzymy se může metabolismus zvýšit až o 50 %. Šest metabolitů bylo izolováno, charakterizováno a identifikováno z plazmy, moči a stolice člověka. Eliminace Renální clearance je asi 18 ml/minutu. To je mnohem méně, než bylo očekáváno, což ukazuje na tubulární reabsorbci topiramátu. Celkově je plazmatická clearance po perorálním podání asi 20 až 30 ml/min. Nejdůležitější cestou eliminace topiramátu a jeho metabolitů jsou ledviny. 13/15

14 Po podání opakovaných dávek 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denně byl průměrný biologický poločas asi 21 hodin. Pacienti s normální funkcí ledvin mohou potřebovat 4-8 dnů do dosažení plazmatické koncentrace ustáleného stavu, zatímco pacienti se střední až těžkou poruchou ledvin mohou potřebovat dnů léčby. Plazmatická a renální clearance topiramátu jsou sníženy u pacientů s poruchou funkce ledvin. Zvláštní skupiny pacientů Děti: Clearance topiramátu dle hmotnosti je vyšší u dětí než u dospělých. Biologický poločas eliminace dosahuje asi 7 hodin u dětí ve věku 2 let a asi 15 hodin u dětí ve věku 4-17 let. Sérové koncentrace jsou asi o 33 % nižší než u dospělých (za předpokladu dávkování dle hmotnosti). Porucha ledvin: Ve srovnání s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 70 mg/min.) byla clearance topiramátu o 42 % nižší u pacientů se střední poruchou ledvin (clearance kreatininu ml/min.) a o 54 % nižší u pacientů s těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min.). U některých pacientů s těžkou poruchou ledvin může být pokles clearance větší. Obecně je polovina obvyklé denní dávky doporučena u pacientů se střední nebo těžkou poruchou ledvin. Porucha jater: Plazmatická clearance topiramátu je snížena o % u pacientů se střední až těžkou poruchou jater Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích všeobecné toxicity byla identifikována topiramátem způsobená toxicita a cílovými orgány byl žaludek, ledviny, močový měchýř a krev (anémie). Toxicita byla evidentní při systémových expozicích zvířat, které byly pod očekávanou hodnotou u pacientů dostávajících doporučenou léčbu. Klinický význam těchto nálezů není znám, ale nemůže být vyloučen. Střední inhibice rychlých draselných kanálů byla prokázána in vitro a ukazuje na potenciální riziko prodloužení QT intervalu u vysokých dávek v přítomnosti jiných arytmogenních faktorů. Podobně jako u jiných antiepileptik byl topiramát teratogenní u myší, potkanů a králíků. Celkový počet fetálních malformací u myší byl zvýšený pro všechny léčebné skupiny, ale nebyly pozorovány žádné významné rozdíly nebo vztahy související s dávkou pro celkové nebo specifické malformace, což naznačovalo, že mohly být zapojeny jiné faktory, jako je mateřská toxicita. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Jádro tablety: monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa předbobtnalý kukuřičný škrob sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) magnesium-stearát Potah tablety: hypromelosa makrogol 400 polysorbát 80 oxid titaničitý (E171) hlinitý lak oranžové žluti (E110) (pouze 50 mg) žlutý oxid železitý (E172) (pouze 50, 100mg) červený oxid železitý (E172) (pouze 100 mg) 14/15

15 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 30 měsíců 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání HDPE lahvičky Uchovávejte při teplotě do 25 C v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Al blistry Uchovávejte při teplotě do 25 C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí Druh obalu a velikost balení Léčivý přípravek je k dostání v plastových HDPE plastových lahvičkách s pojistnými LDPE uzávěry obsahujícími 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 a 200 potahovaných tablet. Lahvička obsahuje vysoušedlo (nádobku se silikagelem). Výrobek je také k dostání v blistrech z hliníkové fólie se 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100 a 120 potahovanými tabletami. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, Praha 4, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Topimark 25 mg : 21/243/08-C Topimark 50 mg : 21/244/08-C Topimark 100 mg : 21/245/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /15