SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Sp. zn. sukls176281/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Levodopa/Carbidopa Mylan 100 mg/25 mg Levodopa/Carbidopa Mylan 250 mg/25 mg tablety 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ Jedna tableta přípravku Levodopa/Carbidopa Mylan 100 mg/25 mg obsahuje carbidopum monhydricum 27 mg (což odpovídá carbidopum 25 mg) a levodopum 100 mg. Jedna tableta přípravku Levodopa/Carbidopa Mylan 250 mg/25 mg obsahuje carbidopum monohydricum 27 mg (což odpovídá carbidopum 25 mg) a levodopum 250 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta. Levodopa/Carbidopa Mylan 100 mg/25 mg: žluté, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami o průměru 7,94 mm a s vyraženým M nad půlicí rýhou a CL2 pod půlicí rýhou na jedné straně, druhá strana hladká. Tabletu lze dělit na stejné dávky. Levodopa/Carbidopa Mylan 250 mg/25 mg: modré, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami o průměru 10,32 mm a s vyraženým M nad půlicí rýhou a CL3 pod půlicí rýhou na jedné straně, druhá strana hladká. Tabletu lze dělit na stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba Parkinsonovy nemoci. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Optimální denní dávka levodopy/karbidopy musí být určena pečlivou titrací individuálně u každého pacienta.

2 Tablety přípravku Levodopa/Carbidopa Mylan jsou k dispozici s obsahem karbidopy a levodopy v poměru 1:4 nebo 1:10 tak, aby byla u každého pacienta možná přesná titrace dávky. Pacienti by měli být po dobu nastavování dávky pečlivě sledováni. Mimovolní pohyby, zejména blefarospasmus, jsou užitečnou časnou známkou nadměrného dávkování u některých pacientů. Pacienti, kteří neužívali levodopu Dávkování je nejvhodnější zahájit 1 tabletou levodopy/ karbidopy 100 mg/25 mg 3x denně. Toto dávkovací schéma poskytuje 75 mg karbidopy denně. Pokud je to nezbytné, může být toto dávkování každý den nebo obden zvýšeno o ½ tablety nebo o 1 tabletu přípravku Levodopa/Carbidopa Mylan 100 mg/25 mg, dokud není dosaženo denní dávky ekvivalentní 8 tabletám přípravku Levodopa/Carbidopa Mylan 100 mg/25 mg. U pacientů, kteří zahajují léčbu levodopou/karbidopou 250 mg/25 mg, je počáteční dávka 1 tableta užívaná 3x denně. Toto dávkovací schéma poskytuje 75 mg karbidopy denně. Pokud je to nezbytné, může být toto dávkování každý den nebo obden zvýšeno o ½ tablety nebo o 1 tabletu přípravku Levodopa/Carbidopa Mylan 250 mg/25 mg, dokud není dosaženo denní dávky ekvivalentní 8 tabletám přípravku Levodopa/Carbidopa Mylan 250 mg/25 mg. Odpověď byla pozorována během jednoho dne a někdy už po jedné dávce. Plné účinnosti je obvykle dosaženo během 7 dnů. Pacienti užívající levodopu Ukončete užívání levodopy nejméně 12 hodin (24 hodin u přípravků s prodlouženým uvolňováním) před zahájením léčby levodopou/karbidopou. Nejjednodušší způsob, jak to udělat, je podat levodopu/karbidopu jako první ranní dávku po noci, během které nebyla levodopa podána. Denní dávka levodopy/karbidopy má být na úrovni přibližně 20 % předchozí denní dávky levodopy. U pacientů užívajících méně než 1500 mg levodopy denně se léčba zahajuje podáním jedné tablety levodopy/karbidopy 100 mg/25 mg nebo levodopy/karbidopy 250 mg/25 mg 3x nebo 4x denně v závislosti na potřebě pacienta. Doporučená počáteční dávka pro většinu pacientů užívajících více než 1500 mg levodopy denně je 1 tableta levodopy/karbidopy 250 mg/25 mg 3x nebo 4x denně. Udržovací terapie Léčba levodopou/karbidopou by měl být individuální a upravena postupně podle odpovědi pacienta. Pokud je požadováno více levodopy, lze přípravek Levodopa/Carbidopa Mylan 100 mg/25 mg nahradit přípravkem Levodopa/Carbidopa Mylan 250 mg/25 mg v dávce 1 tableta 3x nebo 4x denně. Pokud je to nutné, lze dávku přípravku Levodopa/Carbidopa Mylan 250 mg/25 mg zvýšit o ½ až 1 tabletu každý druhý den až na maximálně 8 tablet za den. Zkušenosti s celkovou denní dávkou vyšší než 200 mg karbidopy jsou omezené. Maximální denní dávka je 8 tablet přípravku Levodopa/Carbidopa Mylan 250 mg/25 mg. Pacienti užívající levodopu s jiným inhibitorem dekarboxylázy Při převádění pacienta na levodopu/karbidopu z levodopy kombinované s jiným inhibitorem dekarboxylázy je nutné podávání kombinovaného přípravku přerušit nejméně 12 hodin před zahájení léčby přípravkem Levodopa/Carbidopa Mylan. Začněte s takovou dávkou levodopy/karbidopy, která zajistí podání stejného množství levodopy, jaké bylo obsaženo v předchozím kombinovaném

3 přípravku. Pacienti užívající jiná antiparkinsonika V podávání standardních antiparkinsonik, jiných než samotná levodopa, lze pokračovat i po zahájení léčby levodopou/karbidopou. Může být však nutná úprava dávky (viz bod 4.5). Pediatrická populace Bezpečnost levodopy/karbidopy u pacientů mladších 18 let nebyla stanovena a jeho použití u pacientů mladších 18 se nedoporučuje (více viz bod 4.4.) Starší pacienti K dispozici jsou rozsáhlé zkušenosti s používáním tohoto přípravku u starších pacientů. Výše uvedená doporučení odrážejí tyto rozsáhlé klinické zkušenosti. Způsob podání Perorální podání. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1. Současné použití neselektivních inhibitorů monoaminooxidázy (inhibitory MAO) a levodopy/karbidopy je kontraindikováno. Podávání těchto inhibitorů musí být přerušeno nejméně dva týdny před zahájením léčby levodopou/karbidopou. Levodopu/karbidopu lze podávat souběžně s výrobcem doporučenou dávkou MAO inhibitoru se selektivitou typu B (MAO-B), jako je selegilin hydrochlorid (viz bod 4.5). Glaukom s úzkým úhlem. Vzhledem k tomu, že levodopa může aktivovat maligní melanom, nesmí být přípravek používán u pacientů s podezřelými nediagnostikovanými kožními lézemi nebo melanomem v anamnéze. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Levodopa/karbidopa se nedoporučuje k léčbě léky indukovaných extrapyramidových reakcí nebo Huntingtonovy chorey. Levodopa/karbidopa se má podávat s opatrností pacientům se závažným kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním, bronchiálním astmatem, renálním, jaterním nebo endokrinním onemocněním, křečemi nebo s anamnézou vředové choroby (z důvodu možnosti krvácení do horní části gastrointestinálního traktu). Je třeba dbát opatrnosti, pokud je levodopa/karbidopa podávána pacientům s anamnézou infarktu myokardu, kteří mají reziduální atriální nodální nebo komorové arytmie. Srdeční funkce by měly být u těchto pacientů sledovány se zvláštní opatrností během počátečního nastavování dávky. Levodopa je spojována s výskytem somnolence a epizodami náhlého nástupu spánku. Náhlý nástup spánku během denních aktivit, v některých případech bez uvědomění či varovných příznaků, byl hlášen velmi zřídka. Pacienti musí být o této skutečnosti informováni a upozorněni na nutnou

4 opatrnost při řízení nebo obsluze strojů během léčby levodopou. Pacienti, kteří zaznamenali spavost a/nebo epizodu náhlého nástupu spánku, se musí vyhnout řízení nebo obsluze strojů. Dále je možné zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby. Všichni pacienti by měli být pečlivě sledováni pro rozvoj duševních změn, depresí se sebevražednými tendencemi, a jiného závažného antisociálního chování. Pacienti se současnými psychózami a pozitivní anamnézou psychózy by měli být léčeni s opatrností. Levodopa/karbidopa může být podáván pacientům, kteří již dostávají samotnou levodopu. Nicméně, podávání léčivých přípravků se samotnou levodopou musí být přerušeno nejméně 12 hodin před podáním levodopy/karbidopy. Převod na levodopu/karbidopu má probíhat v dávce, která odpovídá přibližně 20 % dávky samotné levodopy (viz bod 4.2). Dyskineze se mohou objevit u pacientů dříve léčených samotnou levodopou, protože karbidopa umožňuje, aby se do mozku dostalo více levodopy, a tak může být vytvořeno více dopaminu. Výskyt dyskinéz může vyžadovat snížení dávky. Stejně jako levodopa, může i levodopa/karbidopa způsobovat mimovolní pohyby a duševní poruchy. Pacienti s anamnézou závažných mimovolních pohybů nebo psychotických epizod při léčbě samotnou levodopou by měli být pečlivě sledováni, když dojde k nahrazení léčby levodopou/karbidopou. Tyto reakce jsou považovány za důsledek zvýšené hladiny dopaminu v mozku po podání levodopy a podání levodopy/karbidopy by mohlo způsobit recidivu. Syndrom připomínající neuroleptický maligní syndrom, včetně svalové ztuhlosti, zvýšené tělesné teploty, duševních změn a zvýšení sérové hladiny kreatinfosfokinázy, byl hlášen po náhlém vysazení antiparkinsonik, zvláště když byl pacient také léčen antipsychotiky. Proto by každé náhlé snížení dávky nebo vysazení levodopy/karbidopy mělo být prováděno pod pečlivým dohledem, zvláště u pacientů, kteří současně užívají antipsychotika. Současné podávání psychoaktivních látek, jako jsou fenothiaziny nebo butyrofenony, by mělo být prováděno s opatrností a pacient by měl být pečlivě sledován pro možnou ztrátu antiparkinsonského účinku. Pacienti s křečemi v anamnéze by měli být léčeni s opatrností. Při dlouhodobé léčbě se doporučuje periodické hodnocení jaterních, hematopoetických, kardiovaskulárních a renálních funkcí. Pacienti s chronickým glaukomem širokého úhlu mohou být s opatrností léčeni levodopou/karbidopou za předpokladu, že je nitrooční tlak dobře kontrolován a pacient pečlivě sledován pro případné změny nitroočního tlaku v průběhu léčby. Pozitivní Coombsův test byl hlášen jak během léčby levodopou/karbidopou, tak při léčbě samotnou levodopou. Hemolytická anémie je však extrémně vzácná. Levodopa/karbidopa může způsobit falešně pozitivní výsledek, pokud je moč testována na přítomnost ketolátek pomocí proužkového testu, a tato reakce se nemění povařením moči. Použití glukózooxidázových metod může vést k falešně negativním výsledkům na glykosurii. Pokud je nutná celková anestezie, může léčba přípravkem Levodopa/Carbidopa Mylan pokračovat tak

5 dlouho, dokud je pacientovi dovoleno přijímat tekutiny a léky ústy. Pokud musí být léčba dočasně zastavena, lze podávání levodopy/karbidopyznovu zahájit ihned poté, co je pacientovi umožněno přijímat perorální léky, a to v původní denní dávce (viz bod 4.5). Melanom U pacienti s Parkinsonovou chorobou je známo, že mají potenciálně zvýšené riziko vzniku melanomu (viz bod 4.3). Zda je riziko zvýšené v důsledku Parkinsonovy choroby nebo jiných faktorů, jako jsou například léčivé přípravky používané k léčbě Parkinsonovy choroby, není jasné. Pacientům a poskytovatelům péče se proto doporučuje během léčby levodopou/karbidopou monitorovat kožních abnormality (podezření na melanom). Impulzivní poruchy Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé mají být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípavky obsahujícími levodopu včetně levodopy/karbidopy se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit. Pediatrická populace Bezpečnost levodopy/karbidopy u pacientů mladších 18 let nebyla stanovena a jeho používání u pacientů mladších 18 let se nedoporučuje. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Je třeba dbát opatrnosti, pokud jsou tyto léčivé přípravky podávány současně s levodopou/karbidopou. Antihypertenziva Ortostatická hypotenze může nastat, když je přípravek Levodopa/Carbidopa Mylan přidán k léčbě u pacientů, kteří již užívají antihypertenziva. Může být nezbytná úprava dávkování antihypertenziv. Antidepresiva Při současném podávání tricyklických antidepresiv byly vzácně hlášeny reakce včetně hypertenze a dyskineze (viz bod 4.3). Anticholinergika Anticholinergika mohou působit synergicky s levodopou, pokud jde o snížení tremoru, a tato interakce je často terapeuticky využívána. Může nicméně zhoršit projevy abnormálních mimovolních pohybů. Anticholinergika mohou také ve vysoké dávce snižovat pozitivní účinky levodopy zpomalením jejího vstřebávání a tak zvýšením žaludečního metabolismu přípravku. Železo Studie ukazují na pokles biologické dostupnosti karbidopy a/nebo levodopy, pokud je podávána současně se síranem železnatým nebo glukonanem železnatým. Při současném podávání bylo pozorováno 30% -50% snížení AUC levodopy a 75% snížení AUC karbidopy.

6 Další léčivé přípravky Současné užívání anestetik může vyvolat arytmie. (viz bod 4.4). Antagonisté receptoru dopaminu D2 (např fenothiaziny, butyrofenony a risperidon) a isoniazid, benzodiazepiny, fenytoin a papaverin mohou snižovat terapeutické účinky levodopy. Metabolismus levodopy je zvyšován antikonvulzivy. Pacienti užívající tyto léky s levodopou/karbidopouby měli být pečlivě sledování pro možnou ztrátu terapeutické odpovědi. Používání levodopy/karbidopy a přípravky snižujícími hladinu dopaminu (např reserpinem a tetrabenazinem), nebo s jinými léčivými přípravky používanými ke snížení hladiny monoaminů, se nedoporučuje. Souběžná léčba selegilinem a levodopou/karbidopou může způsobit závažnou ortostatickou hypotenzi. Jedná se o aditivní účinek (viz bod 4.3). Protože si levodopa konkuruje s určitými aminokyselinami, absorpce levodopy/karbidopy může být narušena u některých pacientů s vysokým obsahem bílkovin ve stravě. Účinek současného podávání antacid s levodopou/karbidopou na biologickou dostupnost levodopy nebyl studován. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se užívání kombinace levodopy a karbidopy u těhotných žen. Údaje ze studií na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Přípravek Levodopa/Carbidopa Mylan nemá být používán během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Kojení Levodopa se vylučuje do mateřského mléka v malých množstvích. Karbidopa je vylučována do mléka u potkanů. Není známo, zda se karbidopa vylučuje i do lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že nepříznivé účinky u kojenců nelze vyloučit, má být kojení během léčby přípravkem Levodopa/Carbidopa Mylan přerušeno. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Individuální odpovědi na léčbu se mohou lišit a některé nežádoucí účinky, jako je ospalost, závratě a zmatenost, které byly hlášeny při použití levodopy/karbidopy, mohou ovlivnit schopnost některých pacientů řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti léčení levodopou, u kterých dochází ke spavosti a/nebo epizodám náhlého spánku, musí být informováni, aby se vyvarovali řízení nebo činností, při kterých zhoršená pozornost může vystavit je samotné nebo jejich okolí riziku závažného poranění nebo úmrtí (např. při obsluze strojů), dokud tyto opakující se záchvaty spavosti nevymizí (viz bod 4.4). 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky, které se během podávání levodopy/karbidopy objevují často, jsou způsobeny centrálním neurofarmakologickým účinkem dopaminu. Tyto účinky je obvykle možné omezit

7 snížením dávkování. Nejběžnější jsou dyskineze, včetně choreiformních, dystonických a jiných mimovolních pohybů a nauzea. Svalové záškuby a blefarospasmus mohou být považovány za časné příznaky, na jejichž základě se doporučuje snížení dávkování. Ostatní nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích nebo po uvedení přípravku na trh zahrnují: Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy): maligní melanom (viz bod 4.3 a 4.4) Poruchy krve a lymfatického systému: Leukopenie, hemolytická a nehemolytické anémie, trombocytopenie, agranulocytóza. Poruchy metabolismu a výživy: Anorexie, zvýšení nebo pokles tělesné hmotnosti. Psychiatrické poruchy: Halucinace, psychotické poruchy včetně bludů a paranoidních myšlenek, deprese s nebo bez rozvoje suicidálních tendencí, abnormální sny, agitovanost, zmatenost, nespavost, úzkost, euforie, dezorientace a bruxismus. Poruchy kontroly impulzivity: Patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, kompulzivní výdaje nebo nákupy, záchvatovité přejídání a nutkavé stravování může objevit u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo jinými dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu, včetně přípravku Levodopa/Carbidopa Mylan (viz bod 4.4.) Poruchy nervového systému: Neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.4), bradykinetické epizody ("on-off" fenomén), závratě, hořká chuť, parestézie. Levodopa je spojována se somnolencí a byla velmi vzácně spojována s nadměrnou denní spavostí a náhlými epizodami spánku, pokles duševní výkonnosti, ataxie, necitlivost, zvýšený třes rukou, aktivace latentního Hornerova syndromu, bolesti hlavy, mdloby, synkopa, extrapyramidové poruchy, demence. Vzácně došlo ke křečím, ale příčinná souvislost s podáním levodopy/karbidopy nebyla stanovena. Porucha oka: Diplopie, rozmazané vidění, rozšířené zornice, okulogyrické krize, blefarospasmus. Srdeční poruchy: Nepravidelnosti srdečního rytmu a/nebo palpitace. Cévní poruchy: Hypertenze, ortostatické účinky včetně epizod hypotenze, zánět žil, návaly horka, náhlé zrudnutí. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Chrapot, netypické vzorce dýchání, škytavka, dyspnoe. Gastrointestinální poruchy: Nauzea, zvracení, gastrointestinální krvácení, rozvoj duodenálního vředu, průjem, tmavé sliny, dyspepsie, sucho v ústech, sialorea, dysfagie, bolest břicha nebo nepříjemný pocit v oblasti břicha, zácpa, nadýmání, Orální diskomfort, pocit pálení na jazyku. Poruchy kůže a podkožní tkáně: Alopecie, vyrážka, tmavý pot, angioedém, kopřivka, svědění, exantém, Henoch-Schönleinova purpura, nadměrné pocení. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Svalové křeče, trismus, svalové spasmy.

8 Poruchy ledvin a močových cest: Tmavá moč, retence moči, inkontinence moči. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Slabost, malátnost, únava, návaly horka, pocit stimulace, astenie, poruchy chůze, otok, bolest na hrudi. Poruchy reprodukčního systému a prsu: Priapismus. Vyšetření: Hladiny močoviny, kreatininu a kyseliny močové jsou nižší při podávání levodopy/karbidopy než u samotné levodopy. Zvýšení hladiny močoviny, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirubinu, alkalické fosfatázy a jódu vázaného na bílkoviny. Při laboratorních vyšetřeních byl pozorován pozitivní Coombsův test. Nicméně tyto výsledky nejsou spojeny s klinickou diagnózou onemocnění. Byly hlášeny případy snížené hladiny hemoglobinu, hematokritu, zvýšené glykémie a počtu bílých krvinek, výskyt bakterií a krve v moči. Poranění, otravy a procedurální komplikace: Pády. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Léčba Léčba akutního předávkování levodopou/karbidopou je v podstatě stejná jako léčba akutního předávkování levodopou. Pyridoxin není účinný ve zvrácení účinku levodopy/karbidopy. V případě předávkování má být přijata podpůrná opatření, s okamžitým výplachem žaludku, pokud byl léčivý přípravek požit nedávno. Je nutné podávat nitrožilní tekutiny a je nutné udržovat otevřené a průchozí dýchací cesty. Mělo by být zahájeno EKG monitorování a pacient by měl být pečlivě sledován pro možný rozvoj arytmií a v případě potřeby by měla být zahájena antiarytmická terapie. Je třeba vzít v úvahu i možnost, že pacient užil kromě levodopy/karbidopy i další léky. K dnešnímu dni nejsou žádné zkušenosti s dialýzou, a proto je její význam v léčbě předávkování neznámý. 5. FARMAKOLOGICKÉ ÚDAJE 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakologická skupina: antiparkinsonikum. Látka s dopaminergním účinkem. Levodopa v kombinaci s inhibitorem dekarboxylázy.

9 ATC kód: N04BA02 Přípravek Levodopa/Carbidopa Mylan je kombinací karbidopy, inhibitoru dekarboxylázy aromatických aminokyselin, a levodopy, metabolického prekurzoru dopaminu, pro použití při léčbě Parkinsonovy choroby. Levodopa zmírňuje příznaky Parkinsonovy choroby tím, že se dekarboxyluje na dopaminu v mozku. Karbidopa, která neprochází přes hematoencefalickou bariéru, inhibuje pouze extracerebrální dekarboxylaci levodopy, což vede k tomu, že je více levodopy k dispozici pro transport do mozku a pro následnou konverzi na dopamin. V důsledku toho není obvykle nutné podávat vysoké dávky levodopy v častých intervalech. Gastrointestinální a kardiovaskulární nežádoucí účinky, zejména ty, které jsou způsobené tvorbou dopaminu v extracerebrálních tkáních jsou při nižších dávkách částečně nebo zcela potlačené. Levodopa/karbidopa je účinný při zmírnění symptomů parkinsonismu, zejména rigidity a bradykineze. To je často užitečné při zvládání třesu, dysfagie, sialorey a posturální nestability spojené s Parkinsonovou nemocí a syndromem. Obecné úvahy: Studie ukazují, že periferní enzym dopadekarboxyláza je plně inhibována (saturována) karbidopou v dávkách mezi 70 a 100 mg denně. Pacienti, kteří užívají nižší než tuto dávku karbidopy, mají větší riziko rozvoje nauzey a zvracení. Levodopa/karbidopa lze podávat pacientům s Parkinsonovou chorobou, kteří užívají vitamínové přípravky s obsahem pyridoxin-hydrochloridu (vitamín B6). Přidání karbidopy zabraňuje zvýšení rychlosti metabolismu levodopy na dopamin, které jinak způsobuje podání pyridoxin-hydrochloridu (vitaminu B6). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti S levodopou/karbidopou je dosaženo efektivních, dlouhodobých plazmatických hladin levodopy při dávkách přibližně o 80 % nižších, než pro samotnou levodopou. Absorpce Plazmatický poločas levodopy je přibližně 50 minut. Při současném podání karbidopy a levodopy se poločas levodopy zvyšuje na přibližně 1,5 hodiny. Biotransformace karbidopy Po podání perorální dávky radioaktivně značené karbidopy zdravým dobrovolníkům a pacientům s Parkinsonovou nemocí bylo u zdravých jedinců dosaženo maximální plazmatické hladiny radioaktivně značené karbidopy za 2 až 4 hodin a u pacientů za 1,5 a 5 hodin. U obou skupin bylo přibližně stejné množství vyloučeno močí a stolicí. Porovnání močových metabolitů ve zdravých subjektů a pacientů ukázaly, že léčivý přípravek se metabolizuje ve stejné míře v obou skupinách. Vylučování nezměněných léčivých přípravků je v podstatě dokončeno za 7 hodin a tvoří 35 % celkové radioaktivity v moči. Poté jsou přítomné pouze metabolity. Nebyly nalezeny žádné hydraziny.

10 Mezi metabolity vylučovanými lidmi jsou α-methyl-3-methoxy-4-hydroxy-fenylpropionová kyselina a α-methyl-3,4-dihydroxy-fenylpropionová kyselina. Ty představovaly zhruba 14 % a 10 % vyloučených radioaktivních metabolitů. Byly rovněž nalezeny dva méně významné metabolity. Jeden z nich byl označen jako 3,4-dihydroxyphenylacetone a druhý byl předběžně identifikován jako N- methylcarbidopa. Každý z nich představoval méně než 5 % močových metabolitů. V moči byla také přítomna nezměněná karbidopa. Nebyly nalezeny žádné konjugáty. Biotransformace levodopy Levodopa se rychle absorbuje a silně metabolizuje v gastrointestinálním traktu. I když vzniká více než 30 metabolitů, levodopa se přeměňuje hlavně na dopamin, epinefrin a norepinefrin, a v konečném důsledku na dihydroxyfenyloctovou kyselinu, kyselinu homovanilovou a kyselinu vanilmandlovou. 3-0-methyldopa se objevuje v plazmě a mozkomíšním moku. Její význam není znám. Pokud jsou jednotlivé zkušební dávky radioaktivní levodopy podány nalačno pacientům s Parkinsonovou chorobou, plazmatické hladiny radioaktivity dosahují nejvyšší úrovně za 1,5-2 hodiny a zůstávají měřitelné po dobu 4-6 hodin. V době nejvyšších hladin se přibližně 30 % radioaktivity projevuje ve formě katecholaminů, 15 % jako dopamin a 10 % jako DOPA. Radioaktivní látky se rychle vylučují močí, přičemž jedna třetina dávky se vyloučí během dvou hodin. Osmdesát až devadesát procent z močových metabolitů jsou fenylkarboxylové kyseliny, hlavně kyselina homovanilová. Po 24 hodinách odpovídá dopamin za jedno nebo dvě procenta zachycené radioaktivity, a méně než jedno procento pak připadá na epinefrin, norepinefrin a nezměněnou levodopu. Účinek karbidopy na biotransformaci levodopy U zdravých jedinců zvyšovala karbidopa plazmatické hladiny levodopy o statisticky významné hodnoty v porovnání s placebem. To bylo prokázáno při podání karbidopy před levodopou a při současném podání. V jedné studii zvyšovalo předchozí podání karbidopoy plazmatické hladiny jednorázové dávky levodopy zhruba pětkrát, a prodloužilo trvání měřitelných plazmatických koncentrací levodopy ze čtyř hodin na osm hodin. Když byly oba přípravky podávány současně v jiných studiích, byly získány podobné výsledky. Ve studii, ve které byla jednorázová dávka značené levodopy podávána pacientům s Parkinsonovou chorobou, kteří byli předtím léčeni s karbidopou, došlo ke zvýšení poločasu celkové plazmatické radioaktivity odvozené od levodopy ze 3 hodin na 15 hodin. Podíl radioaktivity připadající na nezměněnou levodopu se po podání karbidopy zvýšil alespoň třikrát. Plazmatické a močové hladiny dopaminu a kyselina homovanilové klesly po předléčení karbidopou. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje neprokázaly žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, opakované toxicity a kancerogenního potenciálu. Pokud jde o reprodukční toxicitu, jak levodopa tak i kombinace karbidopy a levodopy způsobovaly viscerální a kostní malformace u králíků. Možné riziko pro člověka není známé. 6. FARMACEUTICKÉ VLASTNOSTI

11 6.1 Seznam pomocných látek Levodopa/Carbidopa Mylan 250 mg/25 mg: Hyprolosa Předbobtnalý kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulosa Krospovidon Magnesium-stearát Hlinitý lak indigokarmínu (E132) Levodopa/Carbidopa Mylan 100 mg/25 mg: Hyprolosa Předbobtnalý kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulosa Krospovidon Magnesium-stearát Hlinitý lak chinolinové žluti, (E104) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání Druh obalu a obsah balení PVC-PE-PVdC/Al průhledné blistry v papírové krabičce. Jedno balení obsahuje 20, 30, 50, 60, 100, 200 nebo 600 tablet. HDPE béžová neprůhledná lahvička s béžovým neprůhledným PP víčkem obsahující 100 nebo 500 tablet. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Generics [UK] Ltd.

12 Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Levodopa/Carbidopa Mylan 100 mg/25 mg: 27/043/13-C Levodopa/Carbidopa Mylan 250 mg/25 mg: 27/044/13-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU