SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Sp.zn sukls120672/2015, sukls120675/ NÁZEV PŘÍPRAVKU Methotrexate Orion 2,5 mg tablety Methotrexate Orion 10 mg tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 2,5 mg tablety: Jedna tableta obsahuje methotrexatum dinatricum odpovídající methotrexatum 2,5 mg (anhydricum). Pomocná látka se známým účinkem: 77,8 mg laktózy (jako monohydrát laktózy). 10 mg tablety: Jedna tableta obsahuje methotrexatum dinatricum odpovídající methotrexatum 10 mg (anhydricum). Pomocná látka se známým účinkem: 311,2 mg laktózy (jako monohydrát laktózy). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta. 2,5 mg tablety: Žluté, kulaté nepotahované ploché tablety s půlicí rýhou a označené ORN 57 na jedné straně, o průměru 6 mm. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky. 10 mg tablety: Žluté, kulaté nepotahované ploché tablety s půlicí rýhou a označené ORN 59 na jedné straně, o průměru 10,5 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Antirevmatická: Aktivní revmatoidní artritida u dospělých pacientů Antipsoriatická: Těžká, refrakterní, invalidizující psoriáza, která dostatečně nereaguje na jiné formy léčby, jako je fototerapie, PUVA a retinoidy, a těžká psoriatická artritida u dospělých pacientů. Cytostatická: Udržovací terapie u akutní lymfatické leukemie. 4.2 Dávkování a způsob podání Důležité upozornění týkající se dávkování methotrexátu: Methotrexát používaný k léčbě revmatických nebo kožních onemocnění musí být užíván pouze jednou týdně. Nesprávné dávkování methotrexátu může způsobit závažné nežádoucí účinky včetně úmrtí. Prosím, čtěte tento bod souhrnu údajů o přípravku velmi pozorně. 1/14

2 Methotrexát smí být předepsán pouze lékařem se zkušenostmi s vlastnostmi léčivého přípravku a jeho mechanismem účinku. Pacientovi musí být zdůrazněno, že při léčbě revmatických nebo kožních onemocnění se přípravek Methotrexate Orion užívá pouze jednou týdně. Doporučuje se na lékařském předpisu určit jeden den v týdnu jako "den užívání přípravku Methotrexate Orion ". Eliminace methotrexátu je snížená u pacientů s třetím distribučním prostorem (ascites, pleurální efuze). U těchto pacientů je třeba pozorné monitorování z hlediska toxicity a snížení dávek nebo, v některých případech, přerušení léčby methotrexátem (viz body 5.2 a 4.4). Revmatoidní artritida Obvyklá dávka je 7,5-15 mg jednou týdně. Tato týdenní dávka může být užívána ve 3 rozdělených dávkách v průběhu 24 hodin (s 12hodinovým intervalem). Dávkování může být postupně upraveno, aby se dosáhlo optimálního účinku, ale neměla by být překročena celková týdenní dávka 25 mg. Po dosažení odpovědi by mělo dojít ke snížení na nejnižší možnou účinnou dávku, které je ve většině případů dosaženo během 6 týdnů. Psoriáza Před zahájením léčby se doporučuje podat pacientovi zkušební dávku 2,5-5,0 mg, aby byly vyloučeny neočekávané toxické účinky. Pokud jsou po 1 týdnu laboratorní testy normální, léčba může být zahájena. Obvyklá dávka je 7,5-15 mg jednou týdně. Tato týdenní dávka může být užívána ve 3 rozdělených dávkách v průběhu 24 hodin. Pokud je to nutné, celková týdenní dávka může být zvýšena až na 25 mg. Po dosažení odpovědi by mělo dojít ke snížení na nejnižší možnou účinnou dávku, které je ve většině případů dosaženo během 4 až 8 týdnů. Pacient má být plně seznámen s rizikem léčby a lékař musí věnovat zvláštní pozornost projevům jaterní toxicity prováděním funkčních jaterních testů před zahájením léčby a opakovaně ve 2- až 4měsíčních intervalech během léčby. Cílem léčby je snížení dávky léku na nejnižší možné množství a co nejdelší možné prodloužení klidové fáze. Používání methotrexátu by mělo umožnit návrat ke konvenční topické terapii, která má být podporována. Cytostatická léčba Methotrexát je možno podávat perorálně až do dávky 30 mg/m 2, zatímco vyšší dávky mají být podávány parenterálně. Děti Pro udržení navozené remise se methotrexát podává perorálně jednou týdně v dávce 15 mg/m 2. Použití u dětí mladších tří let není doporučeno, protože pro tuto populaci není dostatek údajů o účinnosti a bezpečnosti (viz bod 4.4) Zvláštní populace Podávání starším pacientům Methotrexát musí být starším pacientům podáván s extrémní opatrností a měla by být zvážena redukce dávky vzhledem ke sníženým jaterním a ledvinným funkcím a k nižším reservám folátu ve vyšším věku. Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin musí být methotrexát používán s opatrností, dávka musí být snížena následujícím způsobem: Clearance kreatininu (ml/min) Dávka % % 2/14

3 < 30 viz bod 4.3 methotrexát nesmí být použit Pacienti s poruchou funkce jater Pacientům se současným nebo prodělaným jaterním onemocněním, zvláště způsobeným alkoholem, musí být methotrexát podáván s velikou opatrností. Methotrexát je kontraindikovaný u pacientů se signifikantní poruchou funkce jater, viz bod 4.3. Použití u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální efuze, ascites) Jelikož poločas methotrexátu může být u pacientů s třetím distribučním prostorem v porovnání s ostatními pacienty až 4x prodloužen, může být nutné snížení dávek nebo, v některých případech, přerušení léčby methotrexátem (viz body 5.2 a 4.4). Poznámka Vzhledem k různé biologické dostupnosti methotrexátu po perorálním podání může být nutné snížení dávek při přechodu z perorálního podání na parenterální. Podle současných pokynů k léčbě může být vyžadována suplementace kyseliny listové nebo folinové 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na methotrexát nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Signifikantní porucha funkce jater. Alkoholismus. Signifikantní porucha funkce ledvin. Předcházející krevní dyskrazie, jako je např. hypoplazie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo signifikantní anémie. Těžká akutní nebo chronická infekce a syndromy imunodeficience. Těhotenství a kojení. Během léčby methotrexátem nesmí být současně prováděno očkování živými vakcínami. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Upozornění Methotrexát smějí používat pouze lékaři se zkušenostmi s chemoterapií antimetabolity. Současné užívání s hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD (disease-modifying antirheumatic drug, chorobu modifikující antirevmatické léky, např. leflunomid) se nedoporučuje. Vzhledem k možnosti fatálních nebo těžkých toxických reakcí musí být pacient lékařem o rizicích plně informován a musí být pod neustálým dohledem. Může se objevit akutní nebo chronická intersticiální pneumonitida, často s eosinofilií, a byla hlášena úmrtí. Typické příznaky zahrnují dušnost, kašel (zvláště suchý, neproduktivní kašel) a horečku, pacienty je třeba kontrolovat při každé návštěvě. Pacienti musejí být informováni o riziku pneumonitidy a o nutnosti okamžitě informovat lékaře při výskytu trvalého kašle a dušnosti. U pacientů s plicními příznaky musí být léčba methotrexátem vysazena a je nutné provést vyšetření k vyloučení infekce. Pokud methotrexát vyvolá plicní onemocnění, musí být zahájena léčba kortikosteroidy a léčba methotrexátem nesmí být obnovena. Při léčbě psoriázy methotrexátem byla hlášena úmrtí. Použití methotrexátu při léčbě psoriázy musí být omezeno na pacienty s těžkou nezvládnutelnou invadilizující nemocí, kteří adekvátně nereagují na jiné formy léčby a pouze v případě potvrzení diagnózy biopsií a/nebo dermatologickou konzultací. 3/14

4 Pacienti musejí být jasně informováni, že podání přípravku při léčbě psoriázy a revmatoidní artritidy je ve většině případů jednou týdně. Pacientům je třeba vysvětlit důležitost užívání přípravku jednou týdně, protože každodenní špatné užívání léčivého přípravku může způsobit závažné toxické reakce. Předepisující lékař může na lékařském předpisu určit den v týdnu. Před zahájením léčby, během léčby i po ukončení terapie musí být pečlivě kontrolován celý krevní obraz. Pokud se objeví klinicky významný pokles počtu leukocytů nebo trombocytů, methotrexát musí být okamžitě vysazen. Pacienti musejí být poučeni, aby hlásili všechny příznaky nebo známky infekce. Methotrexát může působit hepatotoxicky, zvláště ve vysokých dávkách a po dlouhodobém podávání. Byla hlášena atrofie jater, nekróza, cirhóza, tukové změny a periportální fibróza. Jelikož se změny mohou objevit bez předchozích příznaků gastrointestinální nebo hematologické toxicity, je důležité kontrolovat jaterní funkce před zahájením léčby a pravidelně během léčby. Funkční jaterní testy: Zvláštní pozornost musí být věnována výskytu jaterní toxicity. Léčba nesmí být zahájena při jakékoli abnormalitě funkčních jaterních testů nebo jaterní biopsie, nebo musí být léčba ukončena, pokud se abnormality vyvinou během užívání methotreaxátu. Abnormality se musejí upravit během 2 týdnů, po kterých může být léčba po zvážení lékařem obnovena. Kontrola jaterních enzymů v séru: Přechodné zvýšení hladiny transamináz na dvojnásobek až trojnásobek horního limitu normální hladiny bylo hlášenou pacientů ve %. V případě trvalého zvýšení jaterních enzymů musí být zváženo snížení dávky nebo přerušení léčby. Kvůli potenciálnímu hepatotoxickému působení methotrexátu nemají být současně užívány další hepatotoxické léky, pokud to není nezbytně nutné, a je třeba se vyhnout konzumaci alkoholu nebo ji výrazně snížit (viz bod 4.5). Jaterní enzymy musejí být přísněji kontrolovány u pacientů užívajících současně hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid). To je též nutné během současného podávání hematotoxických léčivých přípravků (např. leflunomid). Vhodnost podpůrného užití jaterní biopsie pro monitorování jaterní toxicity nebyla u pacientů s revmatologickými indikacemi prokázána. V případě dlouhodobé léčby závažných forem psoriázy musí být jaterní biopsie provedena kvůli hepatotoxickému potenciálu. Pacienti s rizikovými faktory Zahrnují primárně: - anamnézu abúzu alkoholu - přetrvávající zvýšení jaterních enzymů - anamnézu hepatopatie včetně chronické hepatitidy B nebo C - rodinnou anamnézu s hereditární hepatopatií a sekundárně (s možným menším významem): - diabetes mellitus - obezitu - anamnézu expozice hetatotoxickými léky nebo chemikáliemi. Potřebu jaterní biopsie je třeba hodnotit individuálně s ohledem na národní doporučení. Methotrexát je teratogenní, způsobil fetální smrt a/nebo kongenitální anomálie. Proto není doporučen ženám ve fertilním věku, pokud prospěšnost léčby nepřeváží předpokládaná rizika. Těhotné pacientky nesmějí methotrexát užívat (viz bod 4.6.). Renální funkce musejí být pečlivě kontrolovány před léčbou, během léčby a po ukončení terapie. Pokud se objeví významná porucha funkce ledvin, je doporučena opatrnost. Dávkování methotrexátu musí být u pacientů s renálním poškozením sníženo. Vysoké dávky mohou způsobit precipitaci methotrexátu nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Jako preventivní opatření je doporučen vysoký průtok a alkalizace moči na ph 6,5 7,0 podáním perorálního nebo intravenózního uhličitanu sodného (5x 625 mg tablety každé 3 hodiny) nebo acetazolamidu (500 mg per os 4x denně). 4/14

5 Methotrexát je vylučován primárně ledvinami. Jeho užití u pacientů s poruchou funkce ledvin může způsobit akumulaci toxického množství nebo dokonce další renální poškození. Průjem a ulcerózní stomatitida jsou častými toxickými účinky a vyžadují přerušení léčby, jinak se může objevit hemoragická enteritida a úmrtí v důsledku perforace střeva. Methotrexát během léčby působí na gametogenezi a může způsobit snížení fertility, a předpokládá se, že je po přerušení léčby reverzibilní. Methotrexát působí imunosupresivně a imunologická odpověď na současnou vakcinaci může být snížena. Proto během léčby nesmí docházet k očkování živými vakcínami. Imunosupresivní účinek methotrexátu musí být vzat v úvahu v případě, kdy imunitní odpověď pacienta je důležitá nebo nezbytná. Zvláštní pozornosti je třeba v případě inaktivní chronické infekce (např. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C), která může být aktivována. Před zahájením léčby methotrexátem je doporučeno provést RTG vyšetření hrudníku. Pleurální výpotky a ascity musí být odstraněny drenáží před zahájením léčby methotrexátem. Při současném užívání methotrexátu (obvykle ve vysokých dávkách) a některých nesteroidních antiflogistik (NSAID) byly hlášeny závažné nežádoucí účinky včetně úmrtí. Při léčbě revmatoidní artritidy může pokračovat léčba kyselinou acetylosalicylovou a nesteroidními antiflogistiky (NSAID), tak jako nízkými dávkami steroidů. Přesto musí být bráno v úvahu, že současné užívání NSAID a methotrexátu může zvýšit riziko toxicity. U pacientů s terapeutickou odpovědí na léčbu methotrexátem může být dávka steroidů postupně snížena. Interakce mezi methotrexátem a jinými antirevmatiky, jako je zlato, penicilamin, hydroxychlorochin, sulfasalazin a dalšími cytotoxickými léčivy nebyly úplně prostudovány a současné užívání může znamenat zvýšenou frekvenci nežádoucích účinků. Současné užívání antagonistů folátu jako je trimetoprim/sulfamethoxazol způsobilo ve vzácných případech akutní megaloblastickou pancytopenii. Pokud se projeví akutní toxicita methotrexátu, pacienti mohou mít nedostatek kyseliny listové. Opatření Před zahájením léčby nebo obnovením léčby po období klidu musejí být zhodnoceny funkce ledvin, jater a kostní dřeni a to anamnesticky, fyzikálním vyšetřením a laboratorními testy. Systémová toxicita methotrexátu může také být u pacientů s renální dysfunkcí, ascitem nebo jinými výpotky zvýšena vlivem prodlouženého sérového poločasu U pacientů užívajících nízké dávky methotrexátu se mohou objevit maligní lymfomy, v tomto případě musí být léčba ukončena. Pokud se u lymfomu neobjeví zámky spontánní regrese, je nutné zahájit cytotoxickou léčbu. U methotrexátu byly hlášeny případy poruchy fertility, oligospermie, menstruační dysfunkce a amenorhey, a to během léčby a krátký čas po ukončení terapie. Navíc je methotrexát embryotoxický, způsobuje u člověka potraty a defekty plodu. S pacienty ve fertilním věku je proto nutné prodiskutovat tato možná rizika ovlivnění reprodukce (viz bod 4.6.). Pacienti v průběhu léčby musejí být velmi pečlivě kontrolováni, aby známky nebo příznaky možné toxicity nebo nežádoucích účinků byly odhaleny a zhodnoceny s minimálním zpožděním. Předchozí vyšetření a periodické hematologické kontroly jsou nezbytné pro bezpečné použití methotrexátu při chemoterapii, jelikož jeho častým účinkem je hematopoetická suprese. Ta se může objevit bez 5/14

6 varovných příznaků při zdánlivě bezpečném dávkování, a při jakémkoli vážném pokles počtu krvinek je nutné okamžitě přerušit léčbu methotrexátem a zahájit vhodnou terapii. Obecně jsou následující laboratorní testy doporučeny jako součást nezbytného klinického zhodnocení a vhodného monitorování pacienta užívajícího methotrexát: kompletní hemogram, hematokrit, rozbor moči, funkční testy ledvin, funkční testy jater a RTG vyšetření. Cílem je zjistit jakoukoli orgánovou dysfunkci nebo systémové poškození. Testy musejí být provedeny jak před zahájením léčby a ve vhodných intervalech během léčby, tak i při ukončení léčby. Methotrexát je po absorpci částečně vázán na sérový albumin a jeho toxicita může být zvýšena jeho vytěsněním jiným lékem, jako např. salicyláty, sulfonamidy, fenytoinem a některými antibakteriálními léky, jako je tetracyklin, chloramfenikol a para-aminobenzoová kyselina. Tyto léky, zvláště salicyláty a sulfonamidy, tak jako antibakteriální léky, antidiabetika a diuretika nesmějí být současně s methotrexátem podávány do doby, než bude znám význam této interakce. Vitamínové přípravky obsahující kyselinu listovou nebo její deriváty mohou změnit reakci na methotrexát. Methotrexát musí být užíván s extrémní opatrností u pacientů s infekcí, peptickým vředem, ulcerózní kolitidou, u pacientů vyčerpaných a příliš mladých nebo starých. Pokud se během léčby objeví vážná leukopenie, může se objevit bakteriální infekce a ohrozit pacienta. Obvykle je v tomto případě léčba methotrexátem přerušena a zahájena léčba antibiotiky. V závažných případech útlumu kostní dřeně může být nezbytná infuze krve nebo trombocytů. U onkologických pacientů byly při léčbě methotrexátem hlášeny případy encefalopatie/leukoencelopatie, ty nemohou být vyloučeny ani při léčbě pacientů neonkologických. Tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Alkohol, hepatotoxické a hematotoxické léčivé přípravky Možnost hepatotoxického působení methotrexátu se zvyšuje při pravidelné konzumaci alkoholu a při současném užívání dalších hepatotoxických přípravků (viz bod 4.4). Pacienti užívající současně hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid) mají být pečlivě monitorováni. To je též vyžadováno během současného podávání hematotoxických léčivých přípravků (např. leflunomid, azathioprin, retinoidy, sulfasalazin). Výskyt pancytopenie a hepatotoxicity může být zvýšen při kombinaci methotrexátu s leflunomidem. Kombinovaná léčba methotrexátem a retinoidy, jako je acitretin nebo etretinát, zvyšuje riziko hepatotixicity. Je třeba brát v úvahu farmakokinetické interakce mezi methotrexátem, antikonvulzivy (snížení hladin methotrexátu v krvi) a fluoruracilem (zvýšení t1/2 fluoruracilu). Antibiotika Antibiotika, jako jsou peniciliny, glykopeptidy, sulfonamidy, ciprofloxacin a cefalotin, mohou v ojedinělých případech snižovat renální clearance methotrexátu, takže může dojít ke zvýšení sérových koncentrací methotrexátu se současnou hematologickou a gastrointestinální toxicitou. Navíc perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a nevstřebatelná širokospektrá antibiotika, mohou interferovat s enterohepatální cirkulací prostřednictvím inhibice intestinální flóry nebo suprese bakteriálního metabolismu. 6/14

7 Léčivé přípravky se silnou vazbou na plazmatické proteiny Methotrexát se váže na plazmatické proteiny a může být vytěsněn jinými léky, které se také vážou na proteiny, jako jsou salicyláty, antidiabetika, diuretika, sulfonamidy, difenylhydantoin, tetracykliny, chloramfenikol a kyselina p-aminobenzoová, a kyselými protizánětlivými přípravky, což může při současném užívání vést ke zvýšené toxicitě. Probenecid, slabé organické kyseliny, pyrazoly a nesteroidní protizánětlivé přípravky Probenecid, slabé organické kyseliny, jako jsou kličková diuretika a pyrazoly (fenylbutazon), mohou snižovat eliminaci methotrexátu a lze očekávat vyšší sérové koncentrace, které indukují vyšší hematologickou toxicitu. Proto je při současném užívání třeba veliké opatrnosti. Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) se nesmí podávat před nebo souběžně s vysokými dávkami methotrexátu. Byly popsány případy, kdy současné podávání nesteroidních protizánětlivých léků a vysokých dávek methotrexátu vedlo ke zvýšení hladiny a prodloužení poločasu methotrexátu v séru, což vedlo k fatálnímu zvýšení hematologické nebo gastrointestinální toxicity. Existuje možnost zvýšené toxicity i při současném podávání nízkých dávek methotrexátu s nesteroidními protizánětlivými léky nebo salicyláty. Léčivé přípravky s nežádoucími účinky na kostní dřeň V případě léčby přípravky, které mohou mít nežádoucí účinky na kostní dřeň (např. sulfonamidy, trimethoprim-sulfamethoxazol, chloramfenikol, pyrimethamin), má být věnována pozornost možnému výraznému zhoršení krvetvorby. Léčivé přípravky, které způsobují deficit folátu Současné podávání přípravků, které způsobují deficit folátů (např. sulfonamidy, trimethoprimsulfamethoxazol), může vyvolat zvýšenou toxicitu methotrexátu. Při výskytu deficitu kyseliny listové je tudíž doporučena zvláštní péče. Přípravky obsahující kyselinu listovou nebo folinovou Vitamínové přípravky nebo jiné přípravky obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich deriváty mohou snižovat účinnost methotrexátu. Další antirevmatika Obecně se neočekává zvýšení toxických účinků methotrexátu při současném podávání methotrexátu s dalšími antirevmatiky (např. sloučeniny zlata, penicilamin, hydroxychlorochin, sulfasalazin, azathioprin, cyklosporin). Sulfasalazin Ačkoli kombinace methotrexátu a sulfasalazinu může vyvolat nežádoucí účinky, např. anémii z deficitu folátu způsobenou inhibicí syntézy kyseliny listové sulfasalazinem, tyto nežádoucí účinky byly pozorovány pouze ve vzácných individuálních případech. Merkaptopurin Methotrexát zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurinu. Kombinace methotrexátu a merkaptopurinu může tudíž vyžadovat úpravu dávky. Inhibitory protonové pumpy Současné podávání inhibitorů protonové pumpy, jako je omeprazol nebo pantoprazol, může vést k interakcím: současné podávání methotrexátu a omeprazolu vedlo k prodloužené renální eliminaci methotrexátu. Kombinace s pantoprazolem vyvolala v jednom případě inhibici renálního vylučování metabolitu 7-hydroxymethotrexátu s myalgií a třesem. Theofylin Methotrexát může snížit clearance theofylinu; hladiny theofylinu mají být při současném podávání s methotrexátem monitorovány. Nápoje obsahující kofein nebo theofylin 7/14

8 Nadměrná konzumace nápojů obsahujících kofein nebo theofylin (káva, nealkoholické nápoje obsahující kofein, černý čaj) má být během léčby methotrexátem vyloučena, jelikož účinnost methotrexátu může být snížena. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Methotrexát je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3), jelikož existují důkazy o teratogenním riziku pro člověka (kraniofaciální, kardiovaskulární malformace a malformace končetin) a pro některé druhy zvířat (viz bod 5.3). Ženy ve fertilním věku nesmějí zahájit užívání methotrexátu, dokud není vhodnou metodou (např. těhotenským testem) vyloučeno těhotenství. Pacientky nesmějí otěhotnět během léčby methotrexátem, ani 6 měsíců po jejím ukončení a proto musejí používat účinnou metodu antikoncepce. Pokud přesto k otěhotnění v tomto období dojde, pacientka musí být náležitě poučena o riziku škodlivého působení léčby na dítě. Vzhledem k možné genotoxicitě methotrexátu je třeba pacientkám plánujícím těhotenství doporučit konzultaci v genetickém poradenském centru, a to pokud možno ještě před zahájením léčby. Kojení Jelikož methotrexát prostupuje do mateřského mléka a může na kojence působit toxicky, léčba je během kojení kontraindikována (viz bod 4.3). Před zahájením léčby je nutné kojení ukončit. Fertilita Fertilita mužů Methotrexát může být genotoxický. Léčeným pacientům proto není doporučeno počít dítě během léčby a ještě 6 měsíců po jejím ukončení. Jelikož léčba methotrexátem může způsobit závažné a možná ireverzibilní poruchy spermatogeneze, pacienti by měli být před zahájením léčby poučeni o možnosti uchování spermií. Muži i ženy užívající methotrexát musejí být poučeni o možném riziku nežádoucích účinků na plodnost. Ženy ve fertilním věku musejí být plně informovány o možném riziku pro plod při otěhotnění během léčby. U léčených pacientů byla hlášena vadná oogeneze nebo spermatogeneze, přechodná oligospermie, poruchy menstruačního cyklu a neplodnost. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při léčbě methotrexátem se mohou objevit příznaky ovlivnění CNS, jako je únava a závrať, které mohou mít malý až středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Obecně incidence a závažnost nežádoucích účinků závisí na dávce, frekvenci podání, způsobu podání a délce léčby methotrexátem. Při výskytu nežádoucích účinků musí být dávkování sníženo nebo léčba ukončena a musejí být provedena nápravná terapeutická opatření, např. podání kalcium-folinátu (viz body 4.2 a 4.4). Nejčastějšími nežádoucími účinky methotrexátu jsou suprese kostní dřeně a poškození sliznic projevující se jako ulcerózní stomatitida, leukopenie, nauzea a další gastrointestinální obtíže. Tyto nežádoucí účinky jsou většinou reverzibilní a úprava nastává za 2 týdny po snížení jednotlivé dávky 8/14

9 methotrexátu nebo po prodloužení intervalu mezi dávkami a/nebo po podání kalcium-folinátu. Dalšími často hlášenými nežádoucími účinky jsou malátnost, abnormální únava, třesavka a horečka, závrať a snížená odolnost k infekcím. Methotrexát způsobuje nežádoucí účinky většinou při vysokých a často opakovaných dávkách, např. při léčbě rakoviny. Nežádoucí účinky, které byly hlášeny, jsou seřazeny níže podle orgánových systémů. Velmi vzácně byly hlášeny anafylaktické reakce na methotrexát. Může se vyskytnout akutní a chronická intersticiální pneumonitida, často spojená s eosinofilií. Byla hlášena úmrtí (viz bod 4.4). Nežádoucí účinky pro různé orgánové systémy jsou následující: Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/ až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo Infekce a infestace Infekce Oportunní infekce Herpes zoster Sepse Sepse končící úmrtím Novotvary benigní, Lymfom 1 maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a Leukopenie Deprese kostní Hypogamaglo Pancytopenie, lymfatického systému dřeně Trombocytopenie bulinemie Eosinofilie Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Srdeční poruchy Bolest hlavy Závratě Únava Parestezie končetinách v Anémie Anafylaktická reakce Diabetes mellitus Deprese Zmatenost Hemiparéza Cévní poruchy Krvácení z nosu Hypotenze Tromboembolism us Podrážděnost Dysartrie Afázie Letargie Konjunktiviti da Rozmazané vidění Perikardiální výpotek Perikardititida Vaskulitida Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Pneumonitida Interstitiální pneumonitida (může být fatální) Intersticiální fibróza 9/14 Dyspnoe Faryngitida 2 Pneumocystis carinii pneumonie Chronická intersticiální obstrukční Alveolitida

10 Gastrointestinální poruchy 3 Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Poruchy reprodukčního systému a prsu Poranění, otravy a procedurální komplikace Stomatitida Anorexie Nauzea Zvracení Průjem Zvýšené koncentrace transamináz Erytematózní vyrážka Alopecie Svědění Stevens-Johnsonův syndrom Toxická epidermální nekrolýza Renální insuficience Nefropatie Vaginální ulcerace Gingivitida Gastrointestinální ulcerace a krvácení Enteritida Hepatotoxicita Periportální fibróza Cirhóza jater Akutní hepatitida Fotosenzitivita Akne Depigmentace Kopřivka Erythema multiforme Bolestivé postižení psoriatických lézí Kožní ulcerace Osteoporóza Artralgie Myalgie Zvětšení revmatických uzlů Snížené libido Impotence Menstruační poruchy plicní choroba Pleuritida Suchý kašel Hematemeza Teleangiektáz ie Furunkulóza Ekchymózy Dysurie Azotemie Cystitida Hematurie Vznik defektních oocytů a spermií Přechodná oligospermie a neplodnost Vaginální krvácení Gynekomastie Potrat Poškození plodu Zvýšené riziko toxických reakcí (nekrolýza měkkých tkání, osteonekróza) 10/14

11 1 11/14 během radioterapie. Psoriatické léze se mohou zhoršit při současné léčbě methotrexáte m a ultrafialovým zářením. Může být reverzibilní (viz bod 4.4.). 2 Viz bod Závažné gastrointestinální reakce často vyžadují snížené dávkování. Výskyt ulcerózní stomatitidy a průjmu vyžaduje přerušení léčby methotrexátem, jelikož existuje riziko ulcerózní enteritidy a fatální intestinální perforace. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Příznaky: Toxické účinky methotrexátu ovlivňují hlavně hematopoetický a gastrointestinální systém. Příznaky zahrnují leukopenii, trombocytopenii, anémii, pancytopenii, neutropenii, útlum kostní dřeně, mukozitidu, stomatitidu, ulcerace v ústech, nauzeu, zvracení, ulcerace v gastrointestinálním traktu a gastrointestinální krvácení. Někteří pacienti nevykázali žádné příznaky předávkování. Byly hlášeny případy úmrtí následkem sepse, septického šoku, selhání ledvin a aplastické anémie. Byly hlášeny případy předávkování, někdy fatální, způsobené chybných perorálním denním užíváním methotrexátu místo užívání týdenního. V těchto případech byly často hlášeny příznaky hematologické a gastrointestinální. Léčba: Jako specifické antidotum k neutralizaci toxických nežádoucích účinků methotrexátu je dispozici kalcium-folinát. Při náhodném předávkování má být podána intravenózně nebo intramuskulárně během jedné hodiny dávka kalcium-folinátu, která odpovídá nebo je vyšší než dávka methotrexátu. Důležité je sledování sérové koncentrace methotrexátu, aby mohla být určena dávka kalcium-folinátu a délka léčby. V případech masivního předávkování má být zajištěna hydratace a alkalizace moči jako nezbytná prevence precipitace methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Hemodialýza ani peritoneální dialýza nezlepšuje eliminaci methotrexátu. Účinná clearance methotrexátu byla pozorována při akutní intermitentní hemodialýze přístrojem s vysokoprůtokovými membránami. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti

12 Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunosupresiva ATC kód: L04AX03 Methotrexát (4-amino-10-metyl listová kyselina) je antagonista kyseliny listové, který inhibuje redukci kyselina listové a tak snižuje buněčnou proliferaci. Methotrexát vstupuje do buňky aktivním transportem redukovaných folátů. Jako výsledek polyglutamace methotrexátu folylpolyglutamylátovým enzymem se délka trvání cytotoxického účinku lékové substance zvyšuje. Methotrexát je fázově specifická substance s hlavním působením na S-fázi buněčné mitózy. Obecně působí účinněji na rychle rostoucí tkáně, jako jsou maligní buňky, kostní dřeň, fetální buňky, kožní epitel, ústní a střevní sliznice a buňky močového měchýře. Jelikož proliferace maligních buněk je rychlejší než u většiny normálních buněk, methotrexát může zpomalit proliferaci maligních buněk bez ireverzibilního poškození normálních tkání. Kalcium-folinát je forma kyseliny listové, která se používá k ochraně normálních buněk před toxickými účinky methotrexátu. Kalcium-folinát vstupuje do buňky pomocí specifického transportního mechanizmu, v buňce se přemění na aktivní folát a zvrátí inhibici syntézy prekurzorů DNA a RNA. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Účinek perorálně podaného methotrexátu je závislý na dávce. Vrchol hladiny v séru je dosažen do 1 2 hodin. Obecně při dávce 30 mg/m 2 a méně je methotrexát vstřebán rychle a úplně. Biologická dostupnost perorálně podaného methotrexátu je v dávkách 30 mg/m 2 a méně vysoká ( %). Absorpce začíná být nelineární u dávky nad 30 mg/m 2 a absorpce dávek větších než 80 mg/m 2 je neúplná. Distribuce Přibližně 50 % methotrexátu se váže na plazmatické proteiny. Po distribuci do tělesných tkání se vysoké koncentrace ve formě polyglutamátů nacházejí zejména v játrech, ledvinách a slezině, kde mohou přetrvávat po několik týdnů nebo měsíců. Při nízkých dávkách přechází methotrexát v malém množství do mozkomíšního moku. Biotransformace Přibližně 10 % podané dávky methotrexátu je metabolizováno v játrech. Hlavním metabolitem je 7- hydroxymethotrexát. Eliminace Vylučování probíhá hlavně v nezměněné formě primárně glomerulární filtrací a aktivní sekrecí v proximálním tubulu. Přibližně 5-20 % methotrexátu a 1-5 % 7-hydroxymethotrexátu je vylučováno žlučí. Dochází k výrazné enterohepatální cirkulaci. Konečný eliminační poločas je v průměru 6-7 hodin a vykazuje značnou variabilitu (3-17 hodin). Poločas může být prodloužen až čtyřikrát u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální výpotek, ascites). Zvláštní populace Při renální insuficienci může být eliminace významně prodloužena Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie chronické toxicity u myší, potkanů a psů prokázaly toxické účinky ve formě gastrointestinálních lézí, myelosuprese a hepatotoxicity. Studie na zvířatech prokázaly, že methotrexát ovlivňuje fertilitu a má embryo- a fetotoxické účinky. Teratogenní vlastnosti se projevily u 4 živočišných druhů (potkani, myši, králíci, kočky). U opic rhesus se neprojevily žádné malformace. Methotrexát je mutagenní v podmínkách in vivo a in vitro. Přestože bylo prokázáno, že methotrexát 12/14

13 vyvolává poškození chromozomů somatických buněk u zvířat a buněk kostní dřeně u lidí, klinický význam zůstává nejistý. Studie kancerogenity u hlodavců neprokázaly zvýšený výskyt tumorů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulosa, magnesium-stearát. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte obal na tablety/blistry v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a obsah balení HDPE obal na tablety s polypropylénovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem. 2,5 mg: 10, 12, 24, 28, 30, 50 a 100 tablet 10 mg: 10, 15, 25, 50 a 100 tablet. PVC/Al blistr. 2,5 mg: 24, 50 a 100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Musí být dodržovány správné postupy bezpečného zacházení s cytotoxickými látkami. Při manipulaci s tabletami musí být používány jednorázové rukavice. Pokud je to možné, těhotné ženy by se měly vyhýbat kontaktu s tabletami methotrexátu. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky na likvidaci cytotoxických látek. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Orion Corporation Orionintie 1 FI Espoo Finsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/399/16-C 44/400/16-C 13/14

14 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: DATUM REVIZE TEXTU /14