Pomocné látky se známým účinkem: glycerolmakrogol-ricinoleát (527 mg/ml) a bezvodý ethanol (385 mg/ml).

Transkript

1 sp.zn.sukls135943/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Paclitaxel Actavis 6 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje paclitaxelum 6 mg 1 lahvička 5 ml obsahuje paclitaxelum 30 mg 1 lahvička 16,7 ml obsahuje paclitaxelum 100 mg 1 lahvička 25 ml obsahuje paclitaxelum 150 mg 1 lahvička 50 ml obsahuje paclitaxelum 300 mg Pomocné látky se známým účinkem: glycerolmakrogol-ricinoleát (527 mg/ml) a bezvodý ethanol (385 mg/ml). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro infuzní roztok Čirý, bezbarvý až světle nažloutlý mírně viskózní roztok s ph 3,3 4,3 a osmolaritou >4000 mosm/l. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Karcinom ovaria Při primární chemoterapii karcinomu ovaria je paklitaxel indikován v kombinaci s cisplatinou pro léčbu pacientek s pokročilým karcinomem ovaria nebo s reziduem nádorové tkáně (>1 cm) po předchozí laparatomii. Při sekundární chemoterapii karcinomu ovaria se paklitaxel používá k terapii metastazujícího karcinomu ovaria po selhání standardní terapie léčivými přípravky obsahujícími platinu. Karcinom prsu V adjuvantní léčbě karcinomu prsu je Paclitaxel Actavis indikován k léčbě pacientek s metastázami do uzlin po předchozí terapii antracyklinem a cyklofosfamidem (AC). Adjuvantní léčba přípravkem Paclitaxel Actavis má být považována za alternativu k rozšířené AC terapii. 1/19

2 Paclitaxel Actavis je indikován k iniciální léčbě metastazujícího karcinomu prsu nebo karcinomu v lokálně pokročilém stádiu, buď v kombinaci s antracyklinem u pacientek, pro které je tato léčba vhodná, nebo v kombinaci s trastuzumabem u pacientek s nadměrnou expresí receptoru 2 humánního epidermálního růstového faktoru (HER-2) na úrovni 3+ podle imunohistochemického vyšetření či u pacientek, pro které antracyklin není vhodný (viz bod 4.4 a 5.1). Jako monoterapie je Paclitaxel Actavis indikován k léčbě metastazujícího karcinomu prsu po selhání předcházející standardní terapie antracyklinem nebo u pacientek, pro které není tato standardní léčba vhodná. Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic Paklitaxel je indikován v kombinaci s cisplatinou u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), u nichž primárně nelze provést potenciálně kurativní chirurgický výkon a/nebo radioterapii. Kaposiho sarkom při AIDS Paclitaxel Actavis je indikován k léčbě pacientů s pokročilým Kaposiho sarkomem (KS) u nemocných s AIDS, u kterých selhala předchozí lipozomální antracyklinová terapie. Data podporující účinnost léčby v této indikaci jsou omezená. Souhrn relevantních studií je uveden v bodu Dávkování a způsob podání Dávkování Všichni pacienti musí být před léčbou paklitaxelem premedikováni kortikosteroidy, antihistaminiky a antagonisty H 2 receptorů, např. Léčivá látka Dávka Podání před paklitaxelem dexamethason 20 mg p.o.* nebo i.v. Pro perorální podání: přibližně 12 a 6 hodin nebo pro i.v. podání: 30 až 60 minut difenhydramin** 50 mg i.v. 30 až 60 minut cimetidin nebo ranitidin 300 mg i.v. 50 mg i.v. 30 až 60 minut * 8-20 mg pro pacienty s Kaposiho sarkomem ** nebo odpovídající antihistaminikum, např. chlorfeniramin Paklitaxel je nutné podávat za použití filtru v infuzní soupravě s mikroporézní membránou 0,22 m (viz bod 6.6). Chemoterapie karcinomu ovaria první linie Přesto, že se hodnotí další dávkovací schémata, doporučuje se podávat paklitaxel v kombinaci s cisplatinou. Podle délky podávání jsou doporučeny dvě dávky paklitaxelu: paklitaxel 175 mg/m 2 podaný i.v. v průběhu 3 hodin s následným podáním cisplatiny v dávce 75 mg/m 2 každé tři týdny anebo paklitaxel 135 mg/m 2 v infuzi trvající 24 hodin s následným podáním cisplatiny v dávce 75 mg/m 2 a s 3týdenním intervalem mezi jednotlivými cykly (viz bod 5.1). Chemoterapie karcinomu ovaria druhé linie Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2 v infuzi trvající 3 hodiny s 3týdenním intervalem mezi jednotlivými cykly. 2/19

3 Adjuvantní chemoterapie karcinomu prsu Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2 v infuzi trvající 3 hodiny každé tři týdny po čtyři cykly v návaznosti na AC terapii. Chemoterapie karcinomu prsu první linie Při použití v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m 2 ) se má paklitaxel podat 24 hodin po podání doxorubicinu. Doporučená dávka paklitaxelu je 220 mg/m 2 podávaná i.v. po dobu 3 hodin s 3týdenním odstupem mezi jednotlivými cykly (viz bod 4.5 a 5.1). Při kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka paklitaxelu 175 mg/m 2 podávaná i.v. po dobu 3 hodin s 3týdenním intervalem mezi jednotlivými cykly (viz bod 5.1). Infuze paklitaxelu může být podána den po první dávce trastuzumabu nebo bezprostředně po jeho dalších dávkách, pokud byla tato léčba dobře snášená (přesné údaje o dávkování trastuzumabu jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku Herceptin). Chemoterapie karcinomu prsu druhé linie Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2 odstupem mezi jednotlivými cykly. podávaná po dobu 3 hodin, s 3týdenním Terapie pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2 podávaná po dobu 3 hodin s následným podáním cisplatiny v dávce 80 mg/m 2 s 3týdenním odstupem mezi jednotlivými cykly. Terapie Kaposiho sarkomu při AIDS Doporučená dávka přípravku Paclitaxel Actavis je 100 mg/m 2 nitrožilní infuzi každé dva týdny. podávaná v 3hodinové Další dávky paklitaxelu mají být upraveny podle individuální snášenlivosti pacienta. Paklitaxel nemá být podáván, dokud není počet neutrofilů 1 500/mm 3 ( 1 000/mm 3 u pacientů s KS) a počet trombocytů /mm³ ( u pacientů s KS). Pacientům, u nichž došlo k těžké neutropenii (počet neutrofilů < 500/mm 3 po dobu 7 dnů) nebo k těžké periferní neuropatii, se při dalších cyklech sníží dávka o 20 % (25 % u pacientů s KS) (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce jater Adekvátní údaje týkající se doporučeného dávkování u pacientů s mírným až středně těžkým stupněm poškození nejsou k dispozici (viz bod 4.4 a 5.2). Pacienti s těžkým poškozením funkce jater nesmí být paklitaxelem léčeni. Pediatrická populace Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti se paklitaxel nedoporučuje k použití u dětí do 18 let věku. Způsob podání Pokyny ohledně ředění léčivého přípravku před podáním, viz bod /19

4 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na léčivou látku nebo jakoukoliv pomocnou látku uvedenou v bodu 6.1, zejména na glyceromakrogol-ricinoleát (polyoxyethylovaný ricinový olej) (viz bod 4.4). Laktace (viz bod 4.6). Pacienti s výchozím počtem neutrofilů < 1 500/mm 3 (< 1000/mm 3 u pacientů s KS). Paklitaxel je také kontraindikován u pacientů s KS trpícími souběžnými závažnými a těžko kontrolovatelnými infekcemi. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Paklitaxel se smí podávat pouze pod dohledem zkušeného lékaře, kvalifikovaného pro podávání cytostatik. Jelikož se mohou objevit významné reakce z přecitlivělosti, musí být dosažitelné podpůrné vybavení. Vzhledem k možnosti extravazace se doporučuje důkladně sledovat místo podání infuze z důvodu možné infiltrace během podávání léčivého přípravku. Každému pacientovi se před vlastním podáním paklitaxelu musí podat premedikace kortikosteroidy, antihistaminiky a H 2 - antagonisty (viz bod 4.2). Pokud se paklitaxel podává v kombinaci s cisplatinou, potom se doporučuje podat před podáním cisplatiny (viz bod 4.5). Významné reakce z přecitlivělosti charakterizované jako dyspnoe a hypotenze vyžadující terapii, angioedém a generalizovaná kopřivka se vyskytly u méně než 1 % pacientů, kterým byl podán paklitaxel po adekvátní premedikaci. Tyto reakce jsou patrně zprostředkovány histaminem. V případě těžké reakce z přecitlivělosti je třeba okamžitě přerušit infuzi paklitaxelu, zahájit symptomatickou terapii a v budoucnu již paklitaxel u tohoto pacienta nepodávat. Útlum kostní dřeně (především neutropenie) představuje toxický projev limitující dávkování. Je třeba často monitorovat krevní obraz. Další dávka paklitaxelu se nesmí podat, dokud počet neutrofilů opět nedosáhne hladiny 1 500/mm 3 ( /mm 3 u pacientů s KS) a počet destiček hladiny /mm³ (75 000/mm 3 u pacientů s KS). V klinické studii s KS většina pacientů užívala faktor stimulující granulocytové kolonie (G- CSF). Těžké poruchy srdeční konduktivity se při monoterapii paklitaxelem objevily vzácně. Pokud se rozvinou v průběhu podání paklitaxelu výrazné poruchy vedení, je třeba zahájit přiměřenou terapii a průběžně monitorovat srdeční funkce při dalším podávání paklitaxelu. V průběhu podávání přípravku byla pozorována hypotenze, hypertenze a bradykardie; pacienti jsou obvykle asymptomatičtí a obecně nevyžadují terapii. U paklitaxelu se zejména v průběhu první hodiny doporučuje časté monitorování základních životních funkcí. Závažné kardiovaskulární poruchy se objevily častěji u pacientů s NSCLC než u nemocných s 4/19

5 karcinomem prsu anebo ovaria. Ojedinělý případ selhání srdce ve vztahu k paklitaxelu byl zjištěn v průběhu klinické studie AIDS - KS. Při podávání paklitaxelu v kombinaci s doxorubicinem nebo trastuzumabem v průběhu úvodní léčby metastazujícího karcinomu prsu se musí pečlivě monitorovat srdeční funkce. U pacientů indikovaných k této kombinované terapii je potřebné provést základní vyšetření srdce včetně anamnézy, celkového fyzického vyšetření, EKG, echokardiogramu a/nebo vyšetření zobrazovací metodou MUGA. Srdeční funkce mají pak být monitorovány v průběhu léčby (např. v tříměsíčních intervalech). Monitorování pomůže identifikovat pacienty s rozvíjející se kardiální dysfunkcí, přičemž ošetřující lékaři mají při rozhodování o frekvenci hodnocení funkce komor pečlivě posoudit kumulativní dávku podávaných antracyklinů (mg/m 2 ). V případě nálezu i asymptomatické kardiální dysfunkce je třeba pečlivě posoudit klinický přínos další léčby z hlediska možnosti poškození srdce, včetně ireverzibilních změn. Je-li podávána další léčba, má být monitorování srdečních funkcí prováděno častěji (např. každé 1 2 cykly). Podrobnější údaje jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku Herceptin nebo u doxorubicinu. Periferní neuropatie jsou sice časté, ale těžké příznaky se rozvinou vzácně. V závažných případech se doporučuje snížit dávky paklitaxelu o 20 % (o 25 % u pacientů s KS) u všech následných cyklů léčby. U nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic a karcinomem ovaria, kteří byli léčeni v první linii 3hodinovou infuzí paklitaxelu v kombinaci s cisplatinou, byla pozorována vyšší incidence těžké neurotoxicity v porovnání s podáváním samotného paklitaxelu a cyklofosfamidu s následným podáním cisplatiny. U pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí se může vyskytnout zvýšené riziko toxicity, zvláště myelosuprese stupně 3-4. Nejsou k dispozici žádné důkazy, že by se toxicita paklitaxelu zvýšila, je-li podáván v 3hodinové infuzi pacientům s mírně patologickou funkcí jater. Když se infuze paklitaxelu podává déle, může dojít ke zvýšení myelosuprese u pacientů se středně těžkým až těžkým poškozením jaterních funkcí. Pacienti musí být pečlivě sledováni vzhledem k vývoji těžké myelosuprese (viz bod 4.2). Nejsou dostupné adekvátní údaje týkající se doporučeného dávkování u pacientů s mírným až středně těžkým poškozením jaterních funkcí (viz bod 5.2). Údaje o pacientech s těžkou cholestázou nejsou k dispozici. Pacienti s těžkým poškozením funkce jater nesmí být paklitaxelem léčeni. Jelikož Paclitaxel Actavis obsahuje ethanol (385 mg/ml), je třeba zvážit jeho vliv na CNS a další možné účinky. Při podání paklitaxelu je třeba se vyhnout intraarteriálnímu podání, protože studie lokální snášenlivosti u zvířat prokázaly těžké tkáňové reakce po tomto způsobu podání. Vzácně byla zaznamenána pseudomembranózní kolitida, včetně případů u pacientů, kteří nebyli současně léčeni antibiotiky. O této reakci je třeba uvažovat při diferenciální diagnóze těžkých nebo přetrvávajících průjmů během léčby paklitaxelem nebo těsně po jejím skončení. Paklitaxel v kombinaci s ozařováním plic může přispět ke vzniku intersticiální pneumonitidy bez ohledu na časový sled obou zákroků. U nádorů s pozitivními hormonálními receptory je hormonální antikoncepce kontraindikovaná. 5/19

6 U pacientů s KS se vzácně vyskytuje těžká mukozitida. V tom případě se má dávkování paklitaxelu snížit o 25 %. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Clearance paklitaxelu neovlivňuje premedikace cimetidinem. Při léčbě první linie karcinomu ovaria se doporučuje podat paklitaxel před podáním cisplatiny. Je-li paklitaxel podáván před cisplatinou, zůstává bezpečnostní profil paklitaxelu shodný jako u monoterapie. Jestliže se však paklitaxel podá až po cisplatině, objevuje se u pacientů těžší útlum kostní dřeně a clearance paklitaxelu je snížena asi o 20 %. U pacientů léčených paklitaxelem a cisplatinou může být zvýšené riziko selhání ledvin v porovnání se samotnou cisplatinou podávanou při gynekologických nádorech. Protože eliminace doxorubicinu a jeho aktivních metabolitů může být sníženo v případě, že se paklitaxel a doxorubicin podají krátce po sobě, má se paklitaxel v iniciální léčbě metastazujícího karcinomu prsu podávat 24 hodin po doxorubicinu (viz bod 5.2). Metabolismus paklitaxelu je částečně katalyzován isoenzymy CYP2C8 a CYP3A4 cytochromu P450 (viz bod 5.2). Výsledky klinických studií v tomto směru potvrdily, že hlavní metabolická cesta paklitaxelu na 6 -hydroxypaklitaxel u lidí je zprostředkována izoenzymem CYP2C8. Současné podávání ketokonazolu, který je známým silným inhibitorem CYP3A4, neinhibuje vylučování paklitaxelu u pacientů. Obě léčiva se proto mohou podávat současně bez úpravy dávkování. Další údaje o možných lékových interakcích paklitaxelu s jinými CYP 3A4 substráty/inhibitory jsou omezené. Je třeba věnovat zvýšenou pozornost současnému podávání paklitaxelu s léčivými přípravky, které inhibují (např. erytromycin, fluoxetin, gemfibrozil) nebo indukují (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) isoenzym CYP2C8 nebo 3A4. Studie u pacientů s KS, kteří dostávali vícečetnou současnou léčbu, ukazují, že systémová clearance paklitaxelu byla signifikantně nižší za přítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, ale nebyla ovlivněna za přítomnosti indinaviru. Dostupné jsou jen nedostatečné informace o interakcích s jinými inhibitory proteáz. Proto má být paklitaxel podáván u pacientů léčených těmito inhibitory proteáz velmi opatrně. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Fertilita Bylo prokázáno, že u potkanů paklitaxel snižuje fertilitu. Muži mají zvážit možnost kryokonzervace spermií před zahájením léčby paklitaxelem z důvodu možné neplodnosti. Těhotenství Informace o užívání paklitaxelu u těhotných žen nejsou k dispozici. Bylo prokázáno, že u králíků má paclitaxel jak embryotoxické, tak fetotoxické účinky. Stejně jako jiné cytotoxické léčivé přípravky, může paklitaxel způsobit poškození plodu, jestliže je podáván v těhotenství. Z tohoto důvodu nemá být paklitaxel podáván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Ženy ve fertilním věku, kterým je podáván paklitaxel, by neměly otěhotnět a v případě, že otěhotní, mají o tom ihned informovat svého ošetřujícího lékaře. Ženy a muži ve fertilním 6/19

7 věku a/nebo jejich partneři mají používat antikoncepci nejméně 6 měsíců po ukončení léčby paklitaxelem. Kojení Paklitaxel je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3). Není známo, zda se paklitaxel vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení je nutné po dobu léčby paklitaxelem přerušit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není prokázáno, že paklitaxel snižuje schopnost vykonávat tyto činnosti. Nicméně je třeba počítat s tím, že paklitaxel obsahuje alkohol (viz bod 4.4 a 6.1). Schopnost řídit nebo obsluhovat stroje může být snížena obsahem alkoholu v tomto léčivém přípravku. 4.8 Nežádoucí účinky Pokud není uvedeno jinak, následující údaje jsou převzaty z celkové databáze bezpečnosti zahrnující 812 pacientů se solidními nádory léčenými v klinických studiích paklitaxelem v monoterapii. Protože populace pacientů s KS je velmi specifická, zvláštní kapitola věnovaná výsledkům klinické studie 107 pacientů s KS je prezentována na konci tohoto bodu. Četnost a závažnost nežádoucích účinků je zhruba stejná (pokud není uvedeno jinak) u pacientů, kteří paklitaxel dostávají k léčbě karcinomu ovaria, karcinomu prsu nebo nemalobuněčného karcinomu plic. Žádné pozorované toxické účinky nebyly jednoznačně ovlivněny věkem. Výrazné reakce přecitlivělosti, případně s fatálními následky (definovanými jako hypotenze vyžadující terapii, angioedém, respirační tíseň vyžadující podání bronchodilatancií, generalizovaná kopřivka) se objevily u 2 pacientů (< 1 %). U 34 % pacientů (tj. v 17 % veškerých provedených cyklů) se rozvinuly méně významné reakce přecitlivělosti. Tyto reakce, zejména zrudnutí a vyrážka, nevyžadovaly terapii ani nebránily v pokračování léčby paklitaxelem. Nejčastějším nežádoucím účinkem byl útlum kostní dřeně. Těžká neutropenie (tj. < 500 buněk/mm 3 ) se vyskytla u 28 % pacientů, ale nebyla spojena s horečnatými epizodami. Pouze u 1 % pacientů trvala těžká neutropenie po dobu 7 dní anebo déle. Trombocytopenie byla hlášena u 11 % pacientů. U 3 % dosáhl pokles počtu destiček alespoň jednou během studie na hodnotu < /mm 3. Anémie se sice projevila u 64 % pacientů, závažná (koncentrace Hb < 5 mmol/l) však byla jen u 6 %. Incidence a závažnost anémie závisí na výchozích hodnotách hemoglobinu. Neurotoxicita, především periferní neuropatie projevující se častěji a závažněji při dávkování 175 mg/m 2 v 3hodinové infuzi (neurotoxicita v 85%, v 15 % závažná), než při dávkování 135 mg/m 2 ve 24 hodinové infuzi (periferní neuropatie ve 25 %, ve 3 % závažná) při kombinaci paklitaxelu s cisplatinou. U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a ovariálním karcinomem léčených paklitaxelem v 3hodinové infuzi s následným podáním cisplatiny byl výskyt závažné neurotoxicity zřetelně vyšší. Po prvním cyklu se může objevit periferní neuropatie, která se může se zhoršit při zvyšující se dávce paklitaxelu. V některých případech byla periferní neuropatie příčinou přerušení léčby paklitaxelem. Senzorické příznaky se obvykle zlepšily anebo vymizely po několikaměsíčním vysazení paklitaxelu. 7/19

8 Preexistující neuropatie, vzniklé po jiném předchozím léčení, nepředstavují kontraindikaci terapie paklitaxelem. Artralgie nebo myalgie se vyskytly u 60 % pacientů, závažné byly u 13 % pacientů. Lokální reakce v místě aplikace se mohou v průběhu projevit jako lokalizovaný edém, bolest, erytém a indurace, příležitostně extravazace s následnou celulitidou. Bylo rovněž zaznamenáno olupování a/nebo peeling kůže, někdy ve vztahu k extravazaci. Může se také objevit změna barvy kůže. Vzácně byly zaznamenány případy recidivy lokální reakce v místě předchozí extravazace po podání paklitaxelu do jiného místa, tzv. recall. Specifická terapie extravazací není v současné době známa. V některých případech nastal počátek reakce v místě injekce buď během prodloužené infuze, nebo byl opožděn o týden až 10 dní. V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky bez ohledu na jejich závažnost, které souvisely s podáváním paklitaxelu v monoterapii ve formě 3hodinové infuze pacientům s metastazujícími nádory (812 pacientů léčených v rámci klinických studií) a ty, které byly hlášeny v průběhu post-marketingového sledování* paklitaxelu. Frekvence výskytu níže uvedených nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem: Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100, <1/10), méně časté ( 1/1 000, <1/100), vzácné ( 1/10 000, <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů není možné odhadnout frekvenci výskytu). V každé frekvenční skupině jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Infekce a infestace Velmi časté: infekce (hlavně močových cest a horních cest dýchacích) s ohlášenými případy úmrtí Méně časté: septický šok Vzácné: pneumonie*, peritonitida*, sepse* Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: myelosuprese, neutropenie, anemie, trombocytopenie, leukopenie, krvácení Vzácné: febrilní neutropenie* Velmi vzácné: akutní myelodní leukemie*, myelodysplastický syndrom* Velmi časté: méně závažné reakce přecitlivělosti (hlavně zrudnutí a vyrážka) Méně časté: výrazné reakce přecitlivělosti vyžadující léčbu (např. hypotenze, angioneurotický edém, respirační tíseň, generalizovaná kopřivka, zimnice, bolest zad a hrudníku, tachykardie, bolest břicha, bolest končetin, diaforéza a hypertenze) Vzácné: anafylaktické reakce* Velmi vzácné: anafylaktický šok* Velmi vzácné: anorexie* Není známo: syndrom nádorového rozpadu* 8/19

9 Psychiatrické poruchy Velmi vzácné: stav zmatenosti* Poruchy nervového systému Velmi časté: neurotoxicita (hlavně: periferní neuropatie) Vzácné: motorická neuropatie (s výslednou méně závažnou distální slabostí) * Velmi vzácné: záchvaty grand mal*, autonomní neuropatie (projevující se paralytickým ileem a ortostatickou hypotenzí) *, encefalopatie*, křeče*, závratě*, ataxie*, bolest hlavy* Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Velmi vzácné: poruchy zrakového nervu a/nebo zraku (scintilační skotom) * hlavně u pacientů léčených vyššími dávkami, než jsou doporučené Není známo: makulární edém *, fotopsie *, zákaly sklivce * Velmi vzácné: ztráta sluchu*, ototoxicita*, tinnitus, vertigo* Časté: bradykardie Méně časté: infarkt myokardu, AV blok a synkopa, kardiomyopatie, asymptomatická komorová tachykardie, tachykardie s bigeminií Vzácné: srdeční selhání Velmi vzácné: fibrilace síní*, supraventrikulární tachykardie * Velmi časté: hypotenze Méně časté: trombóza, hypertenze, tromboflebitida Velmi vzácné: šok* Není známo: flebitida* Vzácné: respirační selhání*, plicní embolie*, plicní fibróza*, intersticiální pneumonie*, dyspnoe*, pleurální výpotek* Velmi vzácné: kašel* Velmi časté: průjem, zvracení, nauzea, zánět sliznic Vzácné: střevní neprůchodnost*, perforace střev*, ischemická kolitida*, pankreatitida* Velmi vzácné: mesenterická trombóza*, pseudomembranosní kolitida*, neutropenická kolitida*, ascites*, ezofagitida*, zácpa* Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné: jaterní nekróza*, jaterní encefalopatie* (s hlášenými případy úmrtí u obou) Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: alopecie 9/19

10 Časté: přechodné a mírné změny na nehtech a kůži Vzácné: pruritus*, vyrážka, erytém* Velmi vzácné: Stevens - Johnsonův syndrom*, epidermální nekrolýza*, erythema multiforme*, exfoliativní dermatitida*, urtikarie*, onycholýza* (pacient má během terapie nosit ochranné pomůcky proti slunečnímu záření na rukou a nohou) Není známo: sklerodermie* Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření Velmi časté: artralgie, myalgie Není známo: systémový lupus erythematodes* Časté: reakce v místě vpichu (včetně lokalizovaného edému, bolesti, erytému, indurace, občas může extravazace vyústit až do celulitidy, kožní fibrózy a nekrózy) Vzácné: horečka*, dehydratace*, astenie*, edém*, malátnost* Časté: výrazné zvýšení hodnot AST a alkalické fosfatázy Méně časté: výrazné zvýšení hodnot bilirubinu Vzácné: zvýšení hodnot kreatininu v krvi* U pacientů s karcinomem prsu užívajících paklitaxel jako adjuvantní léčbu po předcházející AC terapii byla zaznamenána neurosenzorická toxicita, hypersenzitivní reakce, artralgie/myalgie, anémie, infekce, horečka, nauzea/zvracení a průjem častěji než u pacientek užívajících AC v monoterapii. Frekvence těchto nežádoucích účinků je však shodná s použitím samotného paklitaxelu tak, jak bylo uvedeno v předchozí části. Kombinovaná léčba Následující údaje jsou převzaty ze dvou rozsáhlých studií chemoterapie první linie karcinomu ovaria (paklitaxel + cisplatina: více než 1050 pacientek), ze dvou studií fáze III léčby první linie metastazujícího karcinomu prsu: v jedné studii byla hodnocena kombinace s doxorubicunem (paklitaxel + doxorubicin: 267 pacientek); ve druhé se hodnotila kombinace s trastuzumabem (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel + trastuzumab: 188 pacientek) a ze dvou studií fáze III léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (paklitaxel + cisplatina: více než 360 pacientů) (viz bod 5.1). V léčbě karcinomu ovaria první linie formou paklitaxelu s následným podáním cisplatiny se vyskytla neurotoxicita, artralgie/myalgie a hypersenzitivita častěji a měly závažnější charakter než u pacientek léčených cyklofosfamidem s následným podáním cisplatiny. Myelosuprese byla zjevně méně častá a méně závažná při léčbě paklitaxelem ve formě 3hodinové infuze s následným podáním cisplatiny v porovnání s léčbou cyklofosfamidem s následným podáním cisplatiny. Při chemoterapii první linie metastazujícího karcinomu prsu se vyskytla neutropenie, anemie, periferní neuropatie, artralgie/myalgie, astenie, horečka a průjem častěji a s větší intenzitou než když se 3hodinová infuze paklitaxelu (220 mg/ m 2 ) podávala 24 hodin po doxorubicinu (50 mg/m 2 ) v porovnání se standardní FAC terapií (5-FU 500 mg/ m 2, doxorubicin 50 mg/ m 2, 10/19

11 cyklofosfamid 500 mg/m 2 ). Nauzea a zvracení se vyskytovaly méně často a byly méně závažné v režimu paklitaxel (220 mg/m 2 ) / doxorubicin (50 mg/m 2 ) v porovnání se standardním FAC režimem. Použití kortikoidů může snižovat četnost a závažnost nauzey a zvracení při použití kombinace paklitaxel/doxorubicin. Při podávání paklitaxelu v kombinaci s trastuzumabem ve formě 3hodinové infuze v primární léčbě pacientek s metastazujícím karcinomem prsu se objevily následující nežádoucí účinky (bez ohledu na vztah k paklitaxelu nebo trastuzumabu) častěji než při podání samotného paklitaxelu: srdeční selhání (8 % oproti 1 %), infekce (46 % oproti 27 %), zimnice (42 % oproti 4 %), horečka (47 % oproti 23 %), kašel (42 % oproti 22 %), vyrážka (39 % oproti 18 %), artralgie (37 % oproti 21 %), tachykardie (12 % oproti 4 %), průjem (45 % oproti 30 %), hypertenze (11 % oproti 3 %), epistaxe (18 % oproti 4 %), akné (11 % oproti 3 %), herpes simplex (12 % oproti 3 %), náhodné poranění (13 % oproti 3 %), nespavost (25 % oproti 13 %), rýma (22 % oproti 5 %), sinusitida (21 % oproti 7 %) a reakce v místě vpichu (7 % oproti 1 %). Některé rozdíly ve frekvenci výskytu nežádoucích účinků mohou být způsobené rozdílnou délkou léčby a vyšším počtem pacientek léčených kombinací paklitaxel/trastuzumab v porovnání s podáním paklitaxelu v monoterapii. Poměr výskytu závažných reakcí při použití kombinace paklitaxel/trastuzumab byl podobný jako při léčbě paklitaxelem v monoterapii. Při podávání doxorubicinu v kombinaci s paklitaxelem u metastazujícího karcinomu prsu byly pozorovány abnormality srdeční kontrakce (snížení ejekční frakce levé komory o 20 %) u 15 % pacientů ve srovnání s 10 % pacientů léčených ve standardním FAC režimu. Městnavé srdeční selhání bylo pozorováno u < 1 % pacientů v obou ramenech paklitaxel/doxorubicin a ve standardním FAC rameni. Podávání trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem pacientům, kteří byli v minulosti léčeni antracyklinem, vedlo ke zvýšení frekvence a závažnosti výskytu srdečních dysfunkcí ve srovnání s pacienty léčenými pouze paklitaxelem (NYHA třída I/II 10 % oproti 0 %; NYHA třída III/IV 2 % oproti 1 %) a vzácně mělo fatální průběh (viz Souhrn údajů o přípravku trastuzumab). S výjimkou těchto vzácných případů pacienti reagovali na příslušnou léčbu. Radiační pneumonitida se vyskytla u pacientů současně léčených radioterapií. Kaposiho sarkom související s AIDS Podle klinické studie zahrnující 107 pacientů je u pacientů s Kaposiho sarkomem kromě hematologických a hepatálních nežádoucích účinků (viz níže) frekvence a závažnost nežádoucích účinků obecně podobná jako u pacientů léčených paklitaxelem v monoterapii u jiných solidních nádorů. Poruchy krve a lymfatického systému: hlavním limitujícím faktorem toxické dávky byl útlum kostní dřeně. Neutropenie je nejvýznamnější hematologická toxicita. V průběhu prvního terapeutického cyklu byla těžká neutropenie (< 500 buněk/mm 3 ) pozorována u 20 % pacientů. V průběhu celého období léčby byla těžká neutropenie pozorována u 39 % pacientů. Neutropenie byla přítomna během > 7 dní u 41 % a během dní u 8 % pacientů. U všech sledovaných pacientů ustoupila během 35 dní. Incidence neutropenie stupně 4 přetrvávající 7 dní byla 22 %. Febrilní neutropenie ve vztahu k paklitaxelu se vyskytla u 14 % pacientů a u 1,3 % léčebných cyklů. V průběhu podávání paklitaxelu byly zaznamenány 3 fatální septické epizody (2,8 %) vztahující se k podávání tohoto léčivého přípravku. 11/19

12 Trombocytopenie byla pozorována u 50 % pacientů a těžká (< buněk/mm 3 ) byla u 9 % pacientů. Pouze u 14 % pacientů poklesl nejméně jednou v průběhu léčby počet trombocytů pod buněk/mm 3. Krvácivé stavy se ve vztahu paklitaxelu vyskytly u < 3 % pacientů, ale epizody krvácení byly pouze lokalizované. Anémie (Hb < 11 g/dl) byla pozorována u 61 % pacientů a těžká anémie (Hb < 8 g/dl) u 10 % pacientů. Krevní transfuze byly nutné u 21 % pacientů. Poruchy jater a žlučových cest: mezi pacienty (více než v 50 % užívajících inhibitory proteáz) s normální jaterní funkcí mělo 28 % zvýšenou hladinu bilirubinu, 43 % zvýšenou hladinu alkalické fosfatázy a 44 %, zvýšenou hladinu AST (SGOT). U každého z těchto parametrů bylo zvýšení závažné v 1 % případů. 4.9 Předávkování Proti předávkování paklitaxelem není v současnosti známo žádné antidotum. Útlum krvetvorby, periferní neurotoxické účinky a slizniční záněty lze považovat za hlavní projevy případné intoxikace. V případě předávkování má být pacient pečlivě sledován. Léčba má být zaměřena na hlavní očekávané toxické účinky. Pediatrická populace: Předávkování u pediatrických pacientů může být spojené s akutními toxickými účinky etanolu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva, taxany, ATC kód: L01CD01 Paklitaxel je nové antimikrotubulární agens, které podporuje tvorbu mikrotubulů z tubulinových dimérů a vytvořené mikrotubuly stabilizuje tím, že inhibuje jejich depolymerizaci. Výsledkem této stabilizace je inhibice normální dynamické reorganizace mikrotubulární sítě, která je nezbytná pro interfázi a mitotickou funkci buněk. Kromě toho paklitaxel také indukuje abnormální uspořádání mikrotubulů v průběhu buněčného životního cyklu a vede ke vzniku mnohočetných mikrotubulárních pseudoaster při mitóze. Při chemoterapii karcinomu ovaria první linie byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu hodnocena ve dvou velkých randomizovaných a kontrolovaných studiích (vs cyklofosfamid 750 mg/m 2 /cisplatina 75 mg/m 2 ). Ve studii Intergroup (BMS CA ) bylo více než 650 pacientek s primárním ovariálním karcinomem ve stadiu II b-c, III nebo IV léčených paklitaxelem 175 mg/m 2 /3 hod. s následným podáním cisplatiny (75 mg/m 2 ) nebo kontrolního léčivého přípravku v maximálně devíti léčebných cyklech. Druhá velká studie (GOG- 111/BMS CA ) zahrnující více než 400 pacientek s primárním karcinomem ovaria ve stádiu III/IV s reziduálním nálezem > 1 cm po laparatomii nebo se vzdálenými metastázami, hodnotila maximálně 6 cyklů terapie paklitaxelem (135 mg/m 2 v průběhu 24 hod.) s následným podáním cisplatiny (75 mg/m 2 ) anebo kontrolního léčivého přípravku. I přesto, že 12/19

13 oba terapeutické režimy podávání paklitaxelu nebyly přímo srovnávané, pacientky léčené kombinací paklitaxelu a cisplatiny vykazovaly vyšší míru odpovědi, delší dobu do progrese a delší přežití ve srovnání se standardní léčbou. Zvýšená neurotoxicita, artralgie/myalgie, ale snížená myelosuprese byly pozorovány u pacientek s pokročilým karcinomem ovaria léčených tříhodinovou infuzí paklitaxelem/cisplatinou v porovnání s pacientkami léčenými kombinací cyklofosfamid/cisplatina. V průběhu adjuvantní léčby karcinomu prsu bylo pacientek s pozitivním nálezem v uzlinách buď adjuvantně léčeno paklitaxelem nebo byly bez chemoterapie po předchozích čtyřech cyklech léčby doxorubicinem a cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA ). Střední délka sledování byla 69 měsíců. Celkově vykazovaly pacientky léčené paklitaxelem významné snížení rizika opakování choroby o 18 % v poměru k pacientkám léčeným AC v monoterapii (p=0,0014) a také významné snížení rizika úmrtí o 19 % (p = 0,0044). Retrospektivní analýzy prokázaly prospěch ve všech podskupinách pacientek. U pacientek s nádory s negativními hormonálními receptory či snádory s neznámými hormonálními receptory byla zaznamenána 28 % redukce rizika recidivy onemocnění (95% CI: 0,59-0,86). V podskupině pacientek s nádory s pozitivními hormonálními receptory bylo 9% riziko recidivy onemocnění (95% CI: 0,78-1,07). Studie však nestudovala vliv léčby AC rozšířené na více než čtyři cykly. Na základě pouze této studie nelze vyloučit, že pozorovaný účinek může být zčásti způsoben rozdílným průběhem chemoterapie mezi dvěma rameny (4 cykly AC; 8 cyklů AC + paklitaxel). Proto se má adjuvantní léčba paklitaxelem považovat za alternativu k rozšířené AC terapii. Ve druhé velké klinické studii u adjuvantního karcinomu prsu s pozitivním nálezem uzlin a s podobným průběhem bylo randomizováno pacientek, kterým byl podáván resp. nepodáván paklitaxel ve čtyřech cyklech ve vyšší dávce 225 mg/m 2 po předcházejících čtyřech cyklech terapie AC (NSABP B-28, BMS CA ). Po střední době sledování 64 měsíců měly pacientky užívající paklitaxel signifikantně, o 17 % nižší riziko recidivy onemocnění ve srovnání s pacientkami, které dostávaly pouze AC (p = 0,006). Léčba paklitaxelem také vedla k 7% snížení rizika úmrtí (95% CI: 0,78-1,12). Všechny analýzy podskupin upřednostňovaly režim s paklitaxelem. V této studii měly pacientky s nádory s pozitivními hormonálními receptory snížené riziko recidivy onemocnění o 23 % (95 % CI: 0,6-0,92); v podskupině pacientek s nádory s negativním hormonálním receptorem bylo riziko recidivy onemocnění sníženo o 10 % (95% CI: 0,7-1,11). Při léčbě metastazujícího karcinomu prsu první linie byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu sledována ve dvou klíčových, randomizovaných, kontrolovaných a otevřených studiích fáze III. V první studii (BMS CA ) byla porovnávána kombinace bolusu doxorubicinu (50 mg/m 2 ) podaného 24 hod. po podání paklitaxelu (220 mg/m 2 v 3hod. infuzi) (AT) se standardním FAC režimem (5-FU 500 mg/m 2, doxorubicin 50 mg/m 2, cyklofosfamid 500 mg/m 2 ), přičemž byly oba režimy podávané každé tři týdny po dobu 8 cyklů. Do této randomizované studie bylo zařazeno 267 pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, které buď dosud neužívaly chemoterapii, nebo užívaly pouze neantracyklinovou chemoterapii jako adjuvantní. Výsledky prokázaly signifikantní rozdíl v délce doby do progrese u pacientek užívajících AT režim v porovnání s FAC režimem (8,2 v porovnání se 6,2 měsíci; p = 0,029). Střední doba přežívání byla vyšší u režimu paklitaxel/doxorubicin (AT) v porovnání s režimem FAC (23,0 měsíců v porovnání s 18,3 měsíci; p = 0,004). V AT terapeutickém režimu užívalo 44 % pacientek následnou chemoterapii, která v 7 % zahrnovala taxany, v FAC režimu užívalo následnou chemoterapii 48 % pacientek a taxany byly do terapie zahrnuty v 50 %. Celkový poměr odpovědi byl rovněž signifikantně vyšší v AT režimu než ve FAC režimu (68 % oproti 55 %). V režimu paklitaxel/doxorubicin byla úplná odpověď 19 13/19

14 % ve srovnání s 8 % odpovědí vrežimu FAC. Všechny výsledky účinnosti byly postupně potvrzené nezávislým zaslepeným hodnocením. Ve druhé klíčové studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost kombinace paklitaxelu a Herceptinu v plánované analýze podskupiny studie HO648g (pacientky smetastazujícím karcinomem prsu, které byly léčeny v předcházející adjuvantní terapii antracykliny). Účinnost přípravku Herceptin v kombinaci s paklitaxelem u pacientek, které nebyly léčené předcházející adjuvantní terapií antracykliny, nebyla prokázána. Kombinace trastuzumabu (úvodní dávka 4 mg/kg, poté 2 mg/kg týdně) a paklitaxelu (175 mg/m 2 ) v tříhodinové infuzi každé tři týdny byla porovnávána s léčbou pouze paklitaxelem (175 mg/m 2 ) v 3hodinové infuzi každé tři týdny u 188 pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se projevila výrazná exprese HER2 (2+ nebo 3+ podle imunohistochemického vyšetření) a které již byly v minulosti léčeny antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny minimálně v šesti cyklech, zatímco trastuzumab byl podáván jedenkrát týdně až do progrese onemocnění. Studie prokázala výrazný přínos kombinace paklitaxel/trastuzumab z hlediska doby do progrese (6,9 měsíců vs 3 měsíce), míru odpovědi na léčbu (41 % vs 17 %) a délku trvání odpovědi (10,5 měsíců vs 4,5 měsíců) ve srovnání s podáváním samotného paklitaxelu. Mezi nejvýznamnější případy toxicity vyskytující se při podávání kombinace paklitaxel/trastuzumab patřila srdeční dysfunkce (viz bod 4.8). Při léčbě pokročilého nemalobunečného karcinomu plic bylo hodnoceno podávání palitaxelu v dávce 175 mg/m 2 s následným podáním cisplatiny 80 mg/m 2 ve dvou klinických studiích fáze III u 367 pacientů s NSCLC. Obě studie byly randomizované, v jednom případě byla porovnávána uvedená léčba cisplatinou 100 mg/m 2, v druhém případě léčba teniposidem 100 mg/m 2 s následným podáním cisplatiny 80 mg/m 2 (367 pacientů v porovnávané skupině). Výsledky byly v obou případech podobné. U primárního výsledného parametru mortality nebyly nalezeny významné rozdíly mezi režimem s paklitaxelem a porovnávaným léčebným režimem (medián přežití 8,1 a 9,5 měsíců při režimu s paklitaxelem a 8,6 a 9,9 měsíců v porovnávané skupině). Ani u ukazatelů přežití bez progrese nebyly zjištěny významné rozdíly mezi oběma způsoby léčby. Z hlediska míry odpovědi na léčbu byl zaznamenán významný přínos. Výsledky ukazatelů kvality života poukazují na to, že léčba paklitaxelem méně snižuje chuť k jídlu a vykazuje nižší výskyt periferní neuropatie (p < 0,008). V léčbě KS při AIDS byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu hodnocena v nesrovnávací studii u pacientů s pokročilým KS dříve léčených systémovou chemoterapií. Primárním výsledným ukazatelem byla nejlepší odpověď nádoru na léčbu. Ze 107 pacientů bylo 63 rezistentních na lipozomální antracykliny. Tato podskupina je považována za základ populace vhodné pro terapii. Celkový poměr úspěšnosti (úplná/částečná odpověď) po 15 léčebných cyklech byl u pacientů rezistentních na lipozomální antracykliny 57 % (CI %). Více než 50 % odpovědí se zachyceno po prvních třech cyklech. U pacientů rezistentních na inhibitory proteáz byla rychlost odpovědi srovnatelná u pacientů, kteří nikdy neužívali inhibitory proteáz (55,6 %), a těch, kteří je užívali nejméně 2 měsíce před léčbou paklitaxelem (60,9 %). Střední doba do progrese choroby v základní skupině byla 468 dní (95 % CI 257-NE). Střední doba přežití nebyla sumarizována, ale hranice nižší než 95 % představovala v základní skupině pacientů 617 dní. 14/19

15 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po intravenózním podání paklitaxel vykazuje dvoufázový pokles plazmatické koncentrace. Farmakokinetika paklitaxelu byla zjišťována po 3hodinových a 24hodinových infuzích dávek 135 a 175 mg/m 2. Průměrný eliminační poločas se pohybuje mezi 3,0 až 52,7 hodinami a průměrné nekompartmentálně odvozené hodnoty celkové clearance byly mezi 11,6 až 24,0 l/hod/m 2. Celková clearance se při vyšších plasmatických hladinách paklitaxelu snižuje. Průměrná hodnota distribučního objemu se za ustáleného stavu pohybuje mezi 198 až 688 l/m 2, což svědčí o rozsáhlé extravaskulární distribuci, respektive o vazbě na tkáně. Při 3hodinové infuzi zvyšujících se dávek se hladiny v krvi zvyšovaly nelineárně s dávkami. Při 30% zvýšení dávky ze 135 mg/m 2 na 175 mg/m 2 se C max zvýšila o 75 % a AUC 0- o 81 %. Po intravenózní dávce 100 mg/m 2 podané formou 3hodinové infuze 19 pacientům s KS byla C max 1530 ng/ml (v rozmezí ng/ml) a AUC 5619 ng*h/ml (v rozmezí ng*h/ml). Clearance byla 20,6 l/h/m 2 (rozmezí 11-38) a distribuční objem byl 291 l/m 2 (v rozmezí ). Průměrný eliminační poločas byl 23,7 hodin (rozmezí 12-33). Intraindividuální variabilita farmakokinetiky paklitaxelu byla minimální. Kumulace paklitaxelu po opakovaných léčebných cyklech nebyla zaznamenána. Ze studií in vitro lze soudit, že na proteiny lidského séra se váže 89 až 98 % léčivého přípravku. Cimetidin, ranitidin, dexamethason ani difenhydramin vazbu paklitaxelu na bílkoviny neovlivňují. Způsob eliminace paklitaxelu u lidí nebyl zcela objasněn. Průměrné hodnoty kumulativního vyloučení močí v nezměněné formě se pohybují mezi 1,3 až 12,6 % podané dávky, což svědčí pro rozsáhlou extrarenální clearence látky. Hlavní eliminační mechanizmy paklitaxelu jsou pravděpodobně metabolizmus v játrech a vylučování žlučí. Paklitaxel se metabolizuje hlavně enzymatickým systémem cytochromu P450. Po podání radioaktivně značeného paklitaxelu se průměrně 26 % radioaktivity vyloučilo stolicí jako 6α-hydroxypaklitaxel, 2 % jako 3'-phydroxypaklitaxel a 6 % jako 6-3 -p-dihydroxy-paklitaxel. Vznik těchto hydroxylovaných metabolitů katalyzují izoenzymy CYP2C8 a CYP3A4, případně CYP2C8 a CYP3A4. Vliv renální a jaterní dysfunkce na farmakokinetiku paklitaxelu při 3hodinové infuzi nebyl formálně studován. U jediného pacienta s hemodialýzou nebyly při 3hodinové infuzi paklitaxelu v dávce 135 mg/m 2 nalezeny rozdíly oproti nedialyzovaným pacientům. V klinických studiích, ve kterých byl paklitaxel a doxorubicin podáván současně, byla distribuce a eliminace doxorubicinu a jeho metabolitů prodloužena. Celková plazmatická expozice doxorubicinu byla o 30 % vyšší, pokud se paklitaxel podával bezprostředně po doxorubicinu než když byl mezi jednotlivým podáním přípravků 24hodinový interval. Při použití paklitaxelu v kombinaci s jinými přípravky si prosím prostudujte dokumenty Souhrn údajů o přípravku cisplatina, doxorubicin nebo trastuzumab s uváděnými údaji pro jejich použití. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Karcinogenní účinky paklitaxelu nebyly studovány. Na základě farmakodynamického mechanizmu účinku je však třeba považovat paklitaxel za potenciálně karcinogenní a 15/19

16 genotoxickou látku. V testovaných savčích systémech in vitro i in vivo byl zjištěn mutagenní účinek paklitaxelu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Bezvodá kyselina citronová, glyceromakrogol-ricinoleát, bezvodý ethanol. 6.2 Inkompatibility Polyoxyethylovaný ricinový olej (glyceromakrogol-ricinoleát) může vyluhovat z plastických polyvinylchloridových (PVC) nádob látku DEHP (di-[2-ethylhexyl]ftalát) v množstvích, která se zvyšují s prodlužující se dobou kontaktu a koncentrací obou látek. Proto má probíhat příprava, uchovávání a podávání naředěného paklitaxelu s použitím vybavení, které neobsahuje PVC. Tento léčivý přípravek se nesmí podávat s jinými léčivými přípravky než s těmi uvedenými v bodu Doba použitelnosti Lahvička před otevřením 3 roky Po otevření lahvičky před ředěním Z mikrobiologického hlediska může být přípravek po otevření uchováván po dobu maximálně 28 dní při teplotě 25 C. Jiná doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele. Po naředění Chemická a fyzikální stabilita roztoku připraveného k infuzi byla prokázána na dobu 7 dnů při teplotě 5 a 25 C, pokud byl roztok naředěn 5% roztokem glukózy a 5% roztokem glukózy v Ringerově injekčním roztoku a 14 dní, pokud byl naředěn 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného. Z mikrobiologického hlediska má být naředěný přípravek použit okamžitě. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 8 C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Naředěný přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávání po prvním otevření nebo po naředění léčivého přípravku viz bod Druh obalu a velikost balení Skleněná lahvička (typ I) se zátkou z bromobutylové pryže a kovovým uzávěrem (hliníkový), s polypropylenovým diskem. Lahvička je balena s ochranným plastovým přebalem nebo bez přebalu. 16/19

17 Velikosti balení Lahvička 1 x 5 ml (30 mg/5 ml) Lahvička 1 x 5 ml (30 mg/5 ml) s ochranným plastovým přebalem Lahvička 1 x 16,7 ml (100 mg/16,7 ml) Lahvička 1 x 16,7 ml (100 mg/16,7 ml) s ochranným plastovým přebalem Lahvička 1 x 25 ml (150 mg/25 ml) Lahvička 1 x 25 ml (150 mg/25 ml) s ochranným plastovým přebalem Lahvička 1 x 50 ml (300 mg/50 ml) Lahvička 1 x 50 ml (300 mg/50 ml) s ochranným plastovým přebalem Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Manipulace Jako se všemi cytostatiky, také s přípravkem Paclitaxel Actavis je třeba zacházet opatrně. Ředění se má provádět za aseptických podmínek proškoleným personálem a v určených prostorech. Je třeba používat ochranné rukavice. Je nutné se vyhnout přímému kontaktu látky s pokožkou a sliznicemi. V případě kontaktu s pokožkou je třeba postiženou oblast umýt mýdlem a vodou. Při místním kontaktu bylo pozorováno brnění, pálení a erytém. Při styku se sliznicí je třeba postižené místo důkladně opláchnout vodou. Při vdechnutí látky byla pozorována dyspnoe, bolest na hrudníku, pálení v krku a nauzea. Při uchovávání neotevřených lahviček v chladničce může vzniknout sraženina, která se po ohřátí na pokojovou teplotu rozpustí i bez protřepání, případně po mírném protřepání lahvičkou. Kvalita léčivého přípravku tím není ovlivněna. Jestliže roztok zůstává i nadále zkalený nebo se v něm objeví nerozpustná sraženina, je nutno lahvičku zlikvidovat. Při opakovaných odběrech přípravku si přípravek zachovává mikrobiologickou, chemickou a fyzikální stabilitu po dobu maximálně 28 dní při teplotě 25 C. Jiná doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele. Příprava infuzního roztoku Při manipulaci se nesmí používat tzv. uzavřený systém, např. přístroj Chemo-Dispensing Pin nebo podobný nástroj s hroty, protože může způsobit porušení zátky lahvičky, které by vedlo ke ztrátě sterility. Paclitaxel Actavis 6 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok se před infuzí musí asepticky naředit na konečnou koncentraci 0,3-1,2 mg/ml infuzního roztoku. K naředění lze použít 0,9% injekční roztok chloridu sodného (fyziologický roztok) nebo 5% injekční roztok glukózy, nebo 5% injekční roztok glukózy s 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného, anebo 5% injekční roztok glukózy v Ringerově roztoku. Chemická a fyzikální stabilita roztoku připraveného k infuzi byla prokázána na dobu 7 dní při teplotě 5 C a 25 C, pokud byl roztok naředěn v 5% roztoku glukózy a 5% injekčním roztokem glukózy vringerově injekčním roztoku a 14 dní, pokud byl naředěn 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného. Z mikrobiologického hlediska má být naředěný 17/19

18 přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 8 C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Naředěný přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Připravené roztoky mohou být jemně zkalené, zákal je způsoben vehikulem a nedá se filtrací odstranit. Ke snížení rizika precipitace se má naředěný Paclitaxel Actavis v infuzi podávat co nejdříve po zředění. Paklitaxel se má podávat za použití filtru s mikroporézní membránou 0,22 μm v infuzní soupravě. Při simulovaném podávání infuzní soupravou s inline filtrem nebyla pozorována žádná významná ztráta účinnosti přípravku. Při podávání paklitaxelu byl vzácně pozorován vznik sraženiny obvykle ke konci 24hodinové infuze. Příčiny jejího vzniku nejsou osvětleny a je pravděpodobně způsobena přesycením naředěného roztoku. K minimalizaci vzniku sraženiny je třeba podávat paklitaxel co nejdříve po naředění, přičemž je třeba zabránit nadměrnému protřepávání roztoku. Infuzní soupravu je třeba před použitím důkladně propláchnout. Po dobu infuze je třeba pravidelně sledovat vzhled roztoku a v případě vzniku sraženiny ji ihned přerušit. Pro minimalizaci kontaktu pacienta s DEHP, který se může uvolňovat z infuzních vaků, souprav nebo jiných lékařských nástrojů vyrobených z PVC, nemá být naředěný roztok paklitaxelu uchováván v lahvích neobsahujících PVC (sklo, polypropylen) nebo ve vacích (polypropylen, polyolefin) a rovněž soupravy použité k podávání nemají obsahovat DEHP. Použití filtrů (např. IVEX-2), které obsahují krátkou přívodní nebo vývodní trubici z PVC nevedlo k významnému uvolňování DEHP. Pokyny pro ochranu osob pracujících při přípravě Paclitaxel Actavis koncentrát pro infuzní roztok 1. Je třeba používat ochrannou komoru a nosit ochranné rukavice a plášť. Není-li k dispozici ochranná komora, je třeba používat roušku a ochranné brýle. 2. Těhotné ženy nebo ženy plánující těhotenství nemají zacházet s tímto přípravkem. 3. Otevřené nádoby jako injekční lahvičky a infuzní lahve a použité kanyly, stříkačky, katétry, hadičky a zbytky cytostatik je třeba považovat za nebezpečný odpad a musí být zničeny podle místních pokynů pro zacházení s NEBEZPEČNÝM ODPADEM. 4. V případě potřísnění dodržujte následující pokyny: - noste ochranný oděv - rozbité sklo musí být shromážděno a umístěno v nádobě pro NEBEZPEČNÝ ODPAD - kontaminované povrchy musí být řádně opláchnuty velkým množstvím studené vody - opláchnuté povrchy je nutné pečlivě osušit a materiál použitý na osušení musí být zlikvidován jako NEBEZPEČNÝ ODPAD 5. V případě kontaktu přípravku Paclitaxel Actavis s pokožkou, je nutné postiženou oblast opláchnout hojným množstvím tekoucí vody a potom umýt mýdlem a vodou. V případě kontaktu se sliznicemi je třeba postiženou oblast umýt mýdlem a vodou. Jestliže se objeví jakékoliv nepříjemné pocity, obraťte se na lékaře. 6. V případě kontaktu přípravku Paclitaxel Actavis s očima, omyjte je důkladně velkým množstvím studené vody. Obraťte se ihned na očního lékaře. 18/19

19 Likvidace Všechny pomůcky použité při přípravě, podávání nebo manipulaci s paklitaxelem se musí likvidovat podle předpisů pro manipulaci s cytotoxickými látkami. Nepoužitý přípravek nebo odpadový materiál musí být zlikvidován podle místních požadavků. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur Hafnarfjordur Island 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/048/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /19