Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls153862/2011

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls153862/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Paclitaxel STADA 6 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje paclitaxelum 6 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 5 ml obsahuje paclitaxelum 30 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 16,7 ml obsahuje paclitaxelum 100 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 25 ml obsahuje paclitaxelum 150 mg. Jedna injekční lahvička o objemu 50 ml obsahuje paclitaxelum 300 mg. Pomocné látky: glyceromakrogol-ricinoleát 525 mg/ml, 96 % ethanol 404 mg/ml Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Popis přípravku: čirý, bezbarvý nebo světle žlutý viskózní roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Karcinom ovaria Při primární chemoterapii karcinomu ovaria je paklitaxel v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientek s pokročilým karcinomem ovaria nebo s reziduem nádorové tkáně (> 1 cm) po předchozí laparotomii. Při sekundární chemoterapii karcinomu ovaria je paklitaxel indikován k léčbě metastazujícího karcinomu ovaria po selhání standardní terapie léky obsahujícími platinu. Karcinom prsu V adjuvantní léčbě karcinomu prsu je přípravek Paclitaxel STADA indikován k léčbě pacientek s metastázami do uzlin po předchozí terapii antracyklinem a cyklofosfamidem (AC). Adjuvantní léčba přípravkem Paclitaxel STADA má být považována za alternativu k rozšířené AC terapii. Paclitaxel STADA je indikován k iniciální léčbě karcinomu prsu v pokročilém stádiu nebo metastazujícího karcinomu prsu, buď v kombinaci s antracyklinem u pacientek, pro které je tato léčba vhodná, nebo v kombinaci s trastuzumabem u pacientek s nadměrnou expresí receptoru 2 humánního epidermálního růstového faktoru (HER-2) na úrovni 3 + podle imunohistochemického vyšetření či u pacientek, pro které antracyklin není vhodný (viz. bod 4.4. a 5.1.). 1/17

2 V monoterapii je přípravek Paclitaxel STADA indikován k léčbě metastazujícího karcinomu prsu u pacientek, u nichž selhala léčba antracyklinem, nebo u pacientek, pro něž není tato standardní léčba vhodná. Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic Paklitaxel je indikován v kombinaci s cisplatinou k léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů, u nichž primárně nelze provést potenciálně kurativní chirurgický výkon a/nebo radioterapie. Kaposiho sarkom související s AIDS Paklitaxel je indikován k léčbě pacientů s pokročilým Kaposiho sarkomem (KS) u nemocných s AIDS, u kterých selhala předchozí lipozomální antracyklinová terapie. Data podporující účinnost léčby v této indikaci jsou omezená. Souhrn relevantních studií je uveden v bodě Dávkování a způsob podání Paklitaxel má být podáván pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa na odděleních specializovaných pro podávání cytotoxických látek (viz bod 6.6). Způsob podání:koncentrát pro přípravu infuzního roztoku musí být před použitím naředěn (viz bod 6.6.) a má být podáván intravenózně. Paklitaxel má být podáván za použití filtru v infuzní soupravě s mikroporézní membránou, velikost pórů 0,22 μm (viz bod 6.6). Všichni pacienti musí být před léčbou paklitaxelem premedikováni kortikosteroidy, antihistaminiky a antagonisty H2 receptorů, např. Léčivá látka Dávka Podání před přípravkem Paclitaxel STADA dexamethason 20 mg perorálně* nebo i.v. Pro perorální podání: přibližně 12 a 6 hodin nebo pro i.v. podání: 30 až 60 minut difenhydramin** 50 mg i.v. 30 až 60 minut cimetidin nebo ranitidin 300 mg i.v. nebo 50 mg i.v. * 8-20 mg pro pacienty s Kaposiho sarkomem **nebo odpovídající antihistaminikum, např. chlorfeniramin 2/17 30 až 60 minut Chemoterapie karcinomu ovaria první linie: I když jsou ve stádiu výzkumů jiné dávkovací režimy, doporučuje se podávání paklitaxelu v kombinaci s cisplatinou. Podle délky podávání doporučujeme dvě dávky paklitaxelu: paklitaxel 175 mg/m 2 podaný i.v. v průběhu 3 hodin s následným podáním cisplatiny v dávce 75 mg/m 2 každé tři týdny anebo paklitaxel 135 mg/m 2 v infuzi trvající 24 hodin s následným podáním cisplatiny v dávce 75 mg/m 2 a s 3-týdenním intervalem mezi jednotlivými cykly (viz bod 5.1). Chemoterapie karcinomu ovaria druhé linie: Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2 podávaná intravenózně po dobu 3 hodin s 3týdenními intervaly mezi jednotlivými cykly.

3 Adjuvantní chemoterapie karcinomu prsu Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2 podávaná ve 4 cyklech intravenózně po dobu 3 hodin s 3týdenními intervaly mezi léčebnými cykly, navazující na AC léčbu. Chemoterapie karcinomu prsu první linie Při použití v kombinaci s doxorubicinem (50 mg/m 2 ), má být paklitaxel podán 24 hodin po podání doxorubicinu. Doporučená dávka paklitaxelu je 220 mg/m 2 podávaná intravenózně po dobu 3 hodin s 3týdenními intervaly mezi léčebnými cykly (viz body 4.5. a 5.1). Při kombinaci s trastuzumabem je doporučená dávka paklitaxelu 175 mg/m 2 podávaná intravenózně po dobu 3 hodin s 3týdenními intervaly mezi léčebnými cykly (viz bod 5.1). Infuze paklitaxelu může být zahájena den po podání první dávky trastuzumabu nebo bezprostředně po jeho dalších dávkách, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře snášena (detailní informace o dávkování trastuzumabu naleznete v příslušném Souhrnu údajů o přípravku). Chemoterapie karcinomu prsu druhé linie Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2 podávaná po dobu 3 hodin s 3týdenními intervaly mezi jednotlivými cykly. Léčba pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic Doporučená dávka paklitaxelu je 175 mg/m 2 podávaná po dobu 3 hodin s následným podáním cisplatiny v dávce 80 mg/m 2 s 3týdenními intervaly mezi jednotlivými cykly. Léčba Kaposiho sarkomu souvisejícího s AIDS Doporučená dávka paklitaxelu je 100 mg/m 2 podávaná v 3hodinové intravenózní infuzi každé dva týdny. Další dávky paklitaxelu mají být upraveny podle individuální snášenlivosti pacienta. Paklitaxel nemá být znovu podáván, dokud není počet neutrofilů 1 500/mm 3 ( 1 000/mm 3 u pacientů s KS) a počet trombocytů /mm 3 ( /mm 3 u pacientů s KS). Pacientům, u nichž došlo k těžké neutropenii (počet neutrofilů < 500/mm 3 po dobu 7 dnů) nebo k těžké periferní neuropatii, je třeba snížit dávku v následujících léčebných cyklech o 20% (25% u pacientů s KS) (viz bod 4.4). Pediatričtí pacienti Použití přípravku Paclitaxel STADA se u dětí do 18 let nedoporučuje kvůli nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti. Pacienti s poruchou funkce jater Adekvátní údaje týkající se doporučeného dávkování u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici (viz body 4.4 a 5.2). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nemají být paklitaxelem léčeni. Pacienti s poruchou funkce ledvin Studie u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny a údaje pro doporučení dávkování nejsou dostatečné (viz bod 5.2). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na paklitaxel nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku, zejména glyceromakrogol-ricinoleát (viz bod 4.4). 3/17

4 Paklitaxel se nemá používat u pacientů s výchozím počtem neutrofilů < 1 500/mm 3 (<1000/mm 3 u pacientů s KS). Paklitaxel je kontraindikován při kojení (viz bod 4.6.). Paklitaxel také kontraindikován u pacientů s KS se souběžnými závažnými a těžko zvladatelnými infekcemi. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Paklitaxel má být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi s podáváním protinádorové chemoterapie. Jelikož se mohou vyskytnout významné reakce z přecitlivělosti, mělo by být dostupné odpovídající podpůrné vybavení. Vzhledem k možnosti extravazace a možné infiltrace během podávání je doporučeno místo infuze pečlivě kontrolovat. Pacienti musí být premedikováni kortikosteroidy, antihistaminiky a H 2 antagonisty (viz bod 4.2). V kombinované terapii je třeba paklitaxel podat před cisplatinou (viz bod 4.5). Významné reakce z přecitlivělosti charakterizované dušností a hypotenzí, vyžadujícícími léčbu, angioedémem a generalizovanou kopřivkou se vyskytly u méně než 1% pacientů léčených paklitaxelem po příslušné premedikaci. Tyto reakce jsou pravděpodobně zprostředkovány histaminem. V případě závažné hypersenzitivní reakce je třeba okamžitě přerušit infuzi paklitaxelu, zahájit symptomatickou léčbu a v budoucnu již paklitaxel u tohoto pacienta nepodávat. Útlum kostní dřeně (především neutropenie) představuje dávku limitující toxický projev. Je proto třeba zajistit častou kontrolu krevního obrazu. Další dávka paklitaxelu by neměla být podána, dokud počet neutrofilů opět nedosáhne hodnoty 1 500/mm 3 ( 1 000/mm 3 pro pacienty s KS) a počet krevních destiček hodnoty /mm 3 ( /mm 3 pro pacienty s KS). V klinické studii s pacienty s KS dostávala většina pacientů faktor stimulující granulocytové kolonie (G-CSF). Pacienti s poruchami funkce jater mohou být vystaveni zvýšenému riziku toxicity, zejména ve formě myelosuprese stupně III-IV. Nebylo doloženo, že by se toxicita paklitaxelu zvýšila, podává-li se přípravek formou 3-hodinové infuze pacientům s mírnou poruchou funkce jater. Podává-li se paklitaxel formou déle trvající infuze, může u pacientů se středně závažným až velmi závažným poškozením jater dojít k vzestupu myelosuprese. Pacienti se musejí pečlivě sledovat, zda u nich nevzniká výrazná myelosuprese (viz bod 4.2). K doporučení změny dávkování u pacientů s mírnými až středně závažnými poruchami funkce jater nejsou k dispozici dostatečné údaje (viz bod 5.2). Pro pacienty se závažnou výchozí cholestázou nejsou k dispozici žádné údaje. Pacienti se závažnými poruchami funkce jater nemají být paklitaxelem léčeni. Těžké poruchy vedení srdečního vzruchu byly při monoterapii paklitaxelem hlášeny vzácně. Jestliže se u pacientů vyskytnou těžké poruchy vedení během podávání paklitaxelu, je třeba zahájit odpovídající terapii a při další léčbě paklitaxelem průběžně monitorovat srdeční funkce. Během podávání paklitaxelu byla pozorována hypotenze, hypertenze a bradykardie; pacienti jsou většinou asymptomatičtí a obecně nevyžadují léčbu. Doporučuje se častá kontrola vitálních funkcí, zejména během první hodiny infuze paklitaxelu. Závažné kardiovaskulární příhody byly zjištěny častěji u pacientů s NSCLC než u pacientů s karcinomem prsu či ovaria. V klinické studii pacientů s Kaposiho sarkomem v souvislosti s AIDS byl hlášen jediný případ srdečního selhání spojeného s paklitaxelem. 4/17

5 Používá-li se paklitaxel v kombinaci s doxorubicinem nebo trastuzumabem při počáteční léčbě metastatického karcinomu prsu, je třeba pečlivě monitorovat srdeční funkce. Pacienti, u kterých se uvažuje o léčbě paklitaxelem v takové kombinaci, mají podstoupit vstupní vyšetření srdce zahrnující anamnézu, fyzikální vyšetření, elektrokardiogram (EKG), echokardiogram a/nebo vyšetření zobrazovací metodou MUGA (Multiple Gated Acquisition). Srdeční funkce je třeba během léčby dále sledovat (např. každé tři měsíce). Sledování může pomoci identifikovat pacienty, u nichž se rozvíjí porucha srdeční činnosti, a ošetřující lékaři by měli při rozhodováních o frekvenci hodnocení ventrikulární funkce pečlivě posoudit kumulativní dávku (mg/m 2 ) podávaného antracyklinu. Pokud vyšetření ukáže zhoršení funkce srdce, a to i asymptomatické, ošetřující lékaři by měli pečlivě zhodnotit klinický přínos další léčby oproti možnému poškození srdce, včetně možnosti vzniku ireverzibilního poškození. Pokud se v léčbě pokračuje, má být monitorování srdečních funkcí prováděno častěji (např. každé 1-2 cykly). Podrobnější údaje jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku pro trastuzumab nebo doxorubicin. I když se periferní neuropatie vyskytuje často, je rozvoj závažných příznaků vzácný. V závažných případech se doporučuje snížení dávky o 20% (25% u pacientů s KS) pro všechny další léčebné cykly paklitaxelu. U pacientů s NSCLC a u pacientů s karcinomem ovaria, kteří byli v první linii léčeni paklitaxelem, mělo jeho podání formou 3hodinové infuze v kombinaci s cisplatinou za následek zvýšený výskyt závažné neurotoxicity ve srovnání s monoterapií paklitaxelem a cyklofosfamidem s následným podáním cisplatiny. Zvláštní pozornost musí být věnována tomu, aby nedošlo k intraarteriálnímu podání paklitaxelu, protože ve studiích na zvířatech zkoumajících místní snášenlivost přípravku byly po intraarteriálním podání pozorovány závažné tkáňové reakce. Paklitaxel v kombinaci s radioterapií plic může přispět ke vzniku intersticiální pneumonitidy, a to bez ohledu na jejich časovou souslednost. Vzhledem k tomu, že přípravek Paclitaxel STADA obsahuje 96 % ethanol (404 mg/ml), je třeba uvážit možný vliv na centrální nervový systém a další účinky. Přípravek je škodlivý pro osoby trpící alkoholismem. To je nutno vzít v úvahu u těhotných a kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií. Vzácně byla hlášena pseudomembranózní kolitida, i u pacientů, kteří nebyli současně léčeni antibiotiky. Tuto reakci je třeba uvážit při diferenciální diagnostice závažného nebo přetrvávajícího průjmu, vzniklého během léčby paklitaxelem nebo krátce po jejím ukončení. U pacientů s KS se vzácně vyskytuje těžká mukozitida. Pokud se však objeví těžké reakce, je třeba dávku paklitaxelu snížit o 25 %. Přípravek Paclitaxel STADA obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, který může způsobit těžké alergické reakce (viz bod 4.3). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce V doporučeném dávkovacím režimu paklitaxelu v léčbě první linie karcinomu ovaria je paklitaxel podáván vždy před cisplatinou. Je-li paklitaxel podáván před cisplatinou, je bezpečnostní profil paklitaxelu konzistentní s profilem hlášeným pro samostatné podání. Podávání paklitaxelu po cisplatině má za následek těžší myelosupresi a snížení clearance paklitaxelu přibližně o 20%. U pacientek léčených v gynekologických indikacích paklitaxelem a cisplatinou se může vyskytnout zvýšené riziko výskytu selhání ledvin v porovnání s monoterapií cisplatinou. 5/17

6 Při počáteční léčbě metastazujícího karcinomu prsu je třeba paklitaxel podávat 24 hodin po doxorubicinu, protože vylučování doxorubicinu a jeho aktivních metabolitů může být sníženo v případě, že se paklitaxel a doxorubicin podají krátce po sobě (viz bod 5.2). Metabolismus paklitaxelu je částečně katalyzován cytochromem P450 a izoenzymy CYP2C8 a CYP3A4 (viz bod 5.2). Klinické studie ukázaly, že metabolismus paklitaxelu prostřednictvím izoenzymu CYP2C8 na 6α-hydroxypaklitaxel je u člověka hlavní metabolickou dráhou. Současné podání ketokonazolu, známého silného inhibitoru CYP3A4, u pacientů neinhibuje eliminaci paklitaxelu; to znamená, že obě léčiva mohou být podána společně bez úpravy dávkování. Další údaje o možných lékových interakcích paklitaxelu s jinými substráty/inhibitory CYP3A4 jsou omezené. Z tohoto důvodu je při současném podávání paklitaxelu se známými inhibitory (např. erytromycin, fluoxetin, gemfibrozil) či induktory (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) CYP2C8 nebo CYP3A4 třeba postupovat opatrně. Premedikace cimetidinem nemá vliv na clearance paklitaxelu. Ze studií u pacientů s KS, kteří užívali současně více léčivých přípravků, vyplývá, že systémová clearance paklitaxelu byla významně nižší za přítomnosti nelfinaviru a ritonaviru, ale nikoliv indinaviru. Nejsou k dispozici dostatečné údaje o interakci s jinými inhibitory proteáz. Z tohoto důvodu se má paklitaxel podávat opatrně pacientům současně léčeným inhibitory proteáz. Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může ovlivnit účinek jiných léků. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Nejsou k dispozici dostačující údaje o použití paklitaxelu u těhotných žen. Bylo prokázáno, že paklitaxel je embryotoxický a fetotoxický pro králíky a že snižuje plodnost u potkanů. Tak jako jiné cytotoxické přípravky, paklitaxel může při podávání v těhotenství způsobovat poškození plodu. Proto nemá být paklitaxel v těhotenství používán, pokud to není nezbytně nutné. Ženy ve fertilním věku léčené paklitaxelem musejí být poučeny, aby se vyvarovaly otěhotnění a v případě otěhotnění ihned informovaly svého ošetřujícího lékaře. Sexuálně aktivní pacientky a pacienti ve fertilním věku a/nebo jejich partneři by měli používat po dobu nejméně 6 měsíců po léčbě paklitaxelem antikoncepci. Pacienti mužského pohlaví by měli před zahájením léčby uvážit možnost kryokonzervace spermatu z důvodu možné pozdější neplodnosti. Paklitaxel je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3). Není známo, zda se paklitaxel vylučuje do mateřského mléka. Kojení má být během léčby paklitaxelem přerušeno. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje U paklitaxele se neprokázal vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Je však nutné mít na paměti, že přípravek obsahuje alkohol (viz body 4.4 a 6.1). 4.8 Nežádoucí účinky Pokud není uvedeno jinak, následující diskuse se odkazuje na celkovou bezpečnostní databázi 812 pacientů se solidními tumory, léčenými v klinických studiích s paklitaxelem v monoterapii. Vzhledem k tomu, že populace s KS je velmi specifická, je na konci této části připojena samostatná kapitola vycházející z klinické studie u 107 pacientů. 6/17

7 Pokud není uvedeno jinak, jsou četnost a stupeň závažnosti nežádoucích účinků celkově podobné u pacientů s karcinomem vaječníků, prsu a nemalobuněčným karcinomem plic, užívajících paklitaxel. Žádné z hlášených toxických účinků nebyly zjevně ovlivněny věkem. Nejčastějším významným nežádoucím účinkem byl útlum kostní dřeně. Těžká neutropenie (< 500 buněk/mm 3 ) bez febrilních epizod se vyskytla u 28% pacientů. Pouze u 1% pacientů se projevila těžká neutropenie po dobu 7 dnů. Trombocytopenie byla hlášena u 11% pacientů. Tři procenta pacientů měla nejnižší hladinu počtu destiček < /mm 3 nejméně jednou během studie. Anémie byla zjištěna u 64% pacientů, ale byla závažná (Hb < 5 mmol/l) pouze u 6% pacientů. Výskyt a závažnost anémie jsou spojeny s výchozími hodnotami hemoglobinu. Neurotoxicita, zejména periferní neuropatie, se vyskytovala častěji a byla závažnější, pokud byl paklitaxel 175 mg/m 2 podáván v 3hodinové infuzi (neurotoxicita v 85%, v 15% těžká) než při dávce 135 mg/ m 2 ve 24hodinové infuzi (periferní neuropatie ve 25%, ve 3% těžká), v kombinaci s cisplatinou. U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a u pacientů s karcinomem vaječníků léčených paklitaxelem podávaným po dobu 3 hodin s následným podáním cisplatiny byl výskyt závažné neurotoxicky zřetelně vyšší. Periferní neuropatie může vzniknout po prvním léčebném cyklu a může se zhoršit se zvýšenou expozicí paklitaxelu. Periferní neuropatie byla v několika případech důvodem k přerušení léčby paklitaxelem. Poruchy smyslových orgánů se obvykle zlepšily anebo vymizely po několikaměsíčním přerušení aplikace paklitaxelu. Neuropatie vzniklé po jiném předchozím léčení nejsou kontraindikací léčby paklitaxelem. Artralgie nebo myalgie se vyskytly u 60% pacientů a byly závažné u 13% pacientů. Významná reakce z přecitlivělosti, případně se smrtelnými následky (definovaná jako hypotenze vyžadující léčbu, angioedém, respirační tíseň vyžadující podání bronchodilatancií, nebo generalizovaná kopřivka) se vyskytla u dvou pacientů (< 1%). Celkem 34% pacientů (17% všech léčebných cyklů) mělo méně významné hypersenzitivní reakce. Tyto mírnější reakce se projevily zejména zarudnutím a vyrážkou, které nevyžadovaly léčebný zásah ani nebránily pokračování léčby paklitaxelem. Reakce v místě vpichu během nitrožilního podání mohou způsobit lokalizovaný edém, bolestivost, erytém a induraci; příležitostně může extravazát také způsobit celulitidu. Bylo hlášeno popraskání a/nebo olupování kůže, někdy v souvislosti s extravazací. Může se objevit také změna zbarvení kůže. Vzácně byl hlášen opakovaný výskyt kožních reakcí v místě předchozí extravazace po podání paklitaxelu na jiné místo. Specifická terapie reakcí na extravazaci není v současné době známa. V některých případech se nástup reakce v místě vpichu objevil buď během prodloužené infuze nebo byl opožděn o týden až 10 dnů. V tabulce níže jsou uvedeny nežádoucí účinky bez ohledu na jejich závažnost, které souvisely s podáváním paklitaxelu v monoterapii ve formě 3hodinové infuze pacientům s metastazujícími nádory (812 pacientů léčených v klinických studiích) a ty, které byly hlášeny v průběhu post-marketingového sledování*. Četnost výskytu nežádoucích účinků, uvedených níže, je definována následujícím způsobem: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, <1/10); méně časté ( 1/1000, <1/100); vzácné ( 1/10000, < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit). V rámci jedné skupiny frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 7/17

8 Infekce a infestace: Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi časté: infekce (zejména močových cest a horních cest dýchacích) s hlášenými případy úmrtí Méně časté: septický šok Vzácné*: pneumonie, peritonitida, sepse Velmi časté: myelosuprese, neutropenie, anémie, trombocytopenie, leukopenie, krvácení Vzácné*: febrilní neutropenie Velmi vzácné*:akutní myeloidní leukémie, myelodysplastický syndrom Poruchy systému: imunitního Velmi časté: mírné hypersenzitivní reakce (hlavně zarudnutí a vyrážka) Méně časté: významné hypersenzitivní reakce vyžadující léčbu (např. hypotenze, angioneurotický edém, respirační tíseň, generalizovaná kopřivka, zimnice, bolest zad, bolest na hrudi, tachykardie, bolest břicha, bolest končetin, pocení a hypertenze) Vzácné*: anafylaktické reakce Velmi vzácné*: anafylaktický šok Poruchy metabolismu a výživy: Psychiatrické poruchy: Poruchy nervového systému: Poruchy oka: Poruchy ucha a labyrintu: Srdeční poruchy: Cévní poruchy: Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Gastrointestinální poruchy: Velmi vzácné*: anorexie Není známo*: syndrom nádorového rozpadu Velmi vzácné*: stav zmatenosti Velmi časté: neurotoxicita (zejména periferní neuropatie) Vzácné*: motorická neuropatie (s výslednou méně závažnou distální slabostí) Velmi vzácné*: autonomní neuropatie (s následným paralytickým ileem a ortostatickou hypotenzí), záchvaty grand mal, křeče, encefalopatie, závratě, bolesti hlavy, ataxie Velmi vzácné*: poruchy zrakového nervu a/nebo poruchy zraku (scintilující skotom), zejména u pacientů, léčených vyššími dávkami, než jsou doporučené Není známo*: makulární edém, fotopsie, zákal sklivce Velmi vzácné*: ototoxicita, ztráta sluchu, tinitus, závratě Časté: bradykardie Méně časté: kardiomyopatie, asymptomatická ventrikulární tachykardie, tachykardie s bigeminií, AV blok a synkopa, infarkt myokardu Vzácné: srdeční selhání Velmi vzácné*: fibrilace síní, supraventrikulární tachykardie Velmi časté: hypotenze Méně časté: hypertenze, trombóza, tromboflebitida Velmi vzácné*: šok Není známo*: flebitida Vzácné*: dušnost, pleurální výpotek, intersticiální pneumonie, plicní fibróza, plicní embolie, respirační selhání Velmi vzácné*: kašel Velmi časté: nevolnost, zvracení, průjem, zánět sliznic Vzácné*: střevní neprůchodnost, perforace střev, ischemická kolitida, pankreatitida Velmi vzácné*: mezenterická trombóza, pseudomembranózní kolitida, ezofagitida, zácpa, ascites, neutropenická kolitida 8/17

9 Poruchy jater a žlučových cest: Poruchy kůže a podkožní tkáně: Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Vyšetření: Velmi vzácné*: jaterní nekróza, jaterní encefalopatie (obojí s hlášenými i případy úmrtí) Velmi časté: alopecie Časté: přechodné a mírné změny nehtů a kůže Vzácné*: svědění, vyrážka, erytém Velmi vzácné*: Stevensův-Johnsonův syndrom, epidermální nekrolýza, multiformní erytém, exfoliativní dermatitida, kopřivka, onycholýza (pacient by měl během léčby používat ochranu proti slunečnímu záření na rukou a nohou) Není známo*: sklerodermie Velmi časté: artralgie, myalgie Není známo*: systémový lupus erythematosus Časté: reakce v místě vpichu (zahrnující lokální edém, bolestivost, erytém, induraci, extravazaci, která může případně vyústit až do celulitidy, kožní fibrózy nebo nekrózy) Vzácné*: astenie, horečka, dehydratace, edém, malátnost Časté: závažné zvýšení hodnot AST (SGOT) a alkalické fosfatázy Méně časté: závažné zvýšení bilirubinu Vzácné*: zvýšení kreatininu v krvi U pacientů s karcinomem prsu, kteří dostávali paklitaxel v adjuvantní léčbě po AC, byla častěji pozorována neurosenzorická toxicita, hypersenzitivní reakce, artralgie/myalgie, anémie, infekce, horečka, nauzea/zvracení a průjem, než u pacientů léčených pouze AC. Nicméně, jak je popsáno výše, četnost výskytu těchto účinků byla konzistentní s použitím paklitaxelu v monoterapii. Kombinovaná léčba Následující diskuse se zabývá dvěma hlavními studiemi primární chemoterapie karcinomu vaječníků (paklitaxel + cisplatina: více než 1050 pacientů); dvěma studiemi fáze III primární léčby metastazujícího karcinomu prsu: jedna zkoumající kombinovanou léčbu s doxorubicinem (paklitaxel + doxorubicin: 267 pacientů), druhá zkoumající kombinaci s trastuzumabem (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel + trastuzumab: 188 pacientů) a dvěma studiemi fáze III léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (paklitaxel + cisplatina: více než 360 pacientů) (viz bod 5.1). Při podání formou tříhodinové infuze během primární chemoterapie karcinomu vaječníků byly neurotoxicita, artralgie/myalgie a hypersenzitivita hlášeny častěji a v závažnější formě u pacientek, které byly léčeny paklitaxelem s následným podáním cisplatiny, než u pacientek, které byly léčeny cyklofosfamidem s následným podáním cisplatiny. Myelosuprese se vyskytla méně často a byla méně závažná u pacientek léčených paklitaxelem ve formě 3hodinové infuze s následným podáním cisplatiny v porovnání s léčbou cyklofosfamidem s následným podáním cisplatiny. Při podání paklitaxelu (220 mg/m 2 ) ve formě 3hodinové infuze 24 hodin po infuzi doxorubicinu (50 mg/m 2 ) byl v primární léčbě metastatického karcinomu prsu hlášen výskyt neutropenie, anémie, periferní neuropatie, artralgie/myalgie, astenie, horečky a průjmu častější a průběh závažnější v porovnání se standardní FAC terapií (5-FU 500 mg/m 2, doxorubicin 50 mg/m 2, cyklofosfamid 500 mg/m 2 ). Při léčbě paklitaxelem (220 mg/m 2 ) a doxorubicinem (50 mg/m 2 ) se méně často a s menší závažností vyskytla nauzea a zvracení, než u standardního FAC režimu. Použití kortikosteroidů mohlo přispívat k nižší četnosti výskytu a závažnosti nauzey a zvracení ve skupině léčené paklitaxelem/doxorubicinem. 9/17

10 Při podávání paklitaxelu formou 3hodinové infuze v kombinaci s trastuzumabem v primární léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem prsu byly následující účinky (bez ohledu na souvislost s paklitaxelem či trastuzumabem) hlášeny častěji než při podání paklitaxelu v monoterapii: srdeční selhání (8% oproti 1%), infekce (46% oproti 27%), zimnice (42% oproti 4%), horečka (47% oproti 23%), kašel (42% oproti 22%), vyrážka (39% oproti 18%), artralgie (37% oproti 21%), tachykardie (12% oproti 4%), průjem (45% oproti 30%), hypertonie (11% oproti 3%), epistaxe (18% oproti 4%), akné (11% oproti 3%), herpes simplex (12% oproti 3%), náhodné poranění (13% oproti 3%), nespavost (25% oproti 13%), rinitida (22% oproti 5%), sinusitida (21% oproti 7%) a reakce v místě vpichu (7% oproti 1%). Některé z těchto rozdílů v četnosti mohou být způsobeny vyšším počtem a delší léčbou při použití kombinace paklitaxel/trastuzumab ve srovnání s paklitaxelem v monoterapii. Pro kombinaci paklitaxelu a trastuzumabu ve srovnání s paklitaxelem v monoterapii byly závažné příhody hlášeny v podobných poměrech. Při podávání doxorubicinu v kombinaci s paklitaxelem u metastazujícího karcinomu prsu byly pozorovány abnormality srdeční kontrakce (snížení ejekční frakce levé komory o 20%) u 15% pacientů ve srovnání s 10% pacientů léčených ve standardním FAC režimu. Městnavé srdeční selhání bylo pozorováno u < 1% pacientů jak ve skupině léčené kombinací paklitaxel/doxorubicin, tak ve skupině léčené standardně FAC. Podávání trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem pacientům, kteří podstoupili předchozí léčbu antracykliny, vedlo ke zvýšené četnosti a závažnosti srdeční dysfunkce ve srovnání s pacienty léčenými pouze paklitaxelem (NYHA třída I/II 10% proti 0%; NYHA třída III/IV 2% oproti 1%) a vzácně bylo spojeno s úmrtím (viz Souhrn údajů o přípravku pro trastuzumab). S výjimkou těchto vzácných případů pacienti reagovali na příslušnou léčbu. Radiační pneumonitida byla hlášena u pacientů léčených současně radioterapií. Kaposiho sarkom související s AIDS Podle klinické studie zahrnující 107 pacientů byla kromě hematologických a hepatálních nežádoucích účinků (viz níže) četnost a závažnost nežádoucích účinků obecně podobná u pacientů s KS a pacientů léčených paklitaxelem v monoterapii pro jiné solidní tumory. Poruchy krve a lymfatického systému: Útlum kostní dřeně byla hlavní toxicitou limitující dávku. Neutropenie je nejdůležitější hematologickou toxicitou. Během prvního léčebného cyklu se těžká neutropenie (< 500 buněk/mm 3 ) vyskytla u 20% pacientů. Během celého období léčby byla těžká neutropenie pozorována u 39% pacientů. Neutropenie byla přítomna > 7 dnů u 41% a po dnů u 8% pacientů. U všech sledovaných pacientů neutropenie odezněla do 35 dnů. Výskyt neutropenie stupně 4 trvající 7 dnů byl 22%. Febrilní neutropenie spojená s paklitaxelem byla hlášena u 14% pacientů a v 1,3% léčebných cyklech. V průběhu podávání paklitaxelu se vyskytly 3 septické příhody (2,8%), které vedly k úmrtí. Trombocytopenie byla pozorována u 50% pacientů, přičemž u 9% pacientů byla těžká (< buněk/mm 3 ). Pouze u 14% pacientů došlo k poklesu počtu destiček pod buněk/mm 3, a to nejméně jednou během léčby. Krvácivé stavy ve vztahu k paklitaxu byly hlášeny u < 3% pacientů, ale tyto hemoragické epizody byly lokalizované. Anémie (Hb < 11 g/dl) byla pozorována u 61% pacientů a u 10% byla závažná (Hb < 8 g/dl). Transfuze červených krvinek byla potřeba u 21% pacientů. 10/17

11 Poruchy jater a žlučových cest: Mezi pacienty (> 50% užívalo inhibitory proteáz) s normální výchozí funkcí jater mělo 28% zvýšenou hladinu bilirubinu, 43% zvýšenou hladinu alkalické fosfatázy a 44% zvýšenou hladinu AST. U každého z těchto parametrů bylo v 1 % případů zvýšení závažné. 4.9 Předávkování V současné době není proti paklitaxelu známo žádné antidotum. V případě předávkování je třeba pacienta pečlivě sledovat. Léčba by měla být primárně namířena proti hlavním očekávaným toxicitám, mezi než patří suprese kostní dřeně, periferní neurotoxicita a mukozitida. Předávkování u pediatrických pacientů může být spojeno s akutní ethanolovou toxicitou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika/taxany. ATC kód: L01CD01 Paklitaxel je antimikrotubulární agens, které podporuje tvorbu mikrotubulů z tubulinových dimerů a stabilizuje mikrotubuly tím, že brání jejich depolymerizaci. Díky této stabilizaci se potlačuje normální dynamická reorganizace mikrotubulární sítě, což je nezbytné pro vitální interfázové a mitotické buněčné funkce. Paklitaxel navíc indukuje abnormální uspořádání svazků mikrotubulů celého průběhu buněčného cyklu a vede ke vzniku mnohočetných rozvětvení mikrotubulů v průběhu mitózy. Karcinom ovaria V rámci primární chemoterapie karcinomu ovaria byla hodnocena bezpečnost a účinnost paklitaxelu ve dvou velkých randomizovaných kontrolovaných studiích ( vs. cyklofosfamid 750 mg/m 2 / cisplatina 75 mg/m 2 ). V meziskupinové studii (BMS CA ) bylo více než 650 pacientkám s primárním karcinomem ovaria ve stadiu II b-c, III nebo IV podáno maximálně 9 léčebných cyklů paklitaxelu (175 mg/m 2 po dobu 3 hodin) s následným podáním cisplatiny (75 mg/m 2 ), nebo dostali kontrolní léčivo. Ve druhé velké studii (GOG 111/BMS CA ) se hodnotilo podání maximálně 6 léčebných cyklů paklitaxelu (135 mg/m 2 během 24 hodin) s následným podáním cisplatiny (75 mg/ m 2 ), nebo kontrolní léčba; studie se zúčastnilo více než 400 pacientů s primárním karcinomem ovaria ve stadiu III/IV s reziduálním nádorem > 1 cm po provedení laparotomie, nebo se vzdálenými metastázami. I když oba dávkovací režimy paklitaxelu nebyly navzájem porovnávány přímo, v obou studiích vykazovaly pacientky léčené kombinací paklitaxel/cisplatina významně vyšší míru odpovědi, delší dobu do progrese a delší přežití ve srovnání s pacientkami na standardní léčbě. U pacientek s pokročilým karcinomem ovaria léčených 3hodinovou infuzí paklitaxelu/cisplatiny v porovnání s pacientkami léčenými kombinací cyklofosfamid/cisplatina byla pozorována zvýšená incidence neurotoxicity, artralgie/myalgie, ale nižší míra myelosuprese. Karcinom prsu V rámci adjuvantní léčby karcinomu prsu bylo pacientů s pozitivním nálezem v uzlinách buď adjuvantně léčeno paklitaxelem nebo nebylo léčeno chemoterapií po předchozích čtyřech cyklech léčby doxorubicinem a cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA ). Medián délky následného sledování byl 69 měsíců. Celkově měli pacienti léčení paklitaxelem v porovnání s pacienty léčenými pouze AC signifikantně sníženo riziko opětovného výskytu onemocnění o 18% (p=0,0014) a signifikantně o 19% bylo také sníženo riziko úmrtí (p=0,0044). U pacientů s nádory s negativním stavem hormonálních receptorů či s nádory s neznámým stavem hormonálních receptorů bylo riziko recidivy sníženo o 28 % 11/17

12 (95% interval spolehlivosti: 0,59-0,86). V podskupině pacientů s nádory s pozitivními hormonální receptory bylo riziko opětovného výskytu onemocnění sníženo o 9% (95% CI: 0,78-1,07). Studie však nestudovala vliv léčby AC rozšířené na více než čtyři cykly. Na základě pouze této studie proto nemůžeme vyloučit, že pozorovaný účinek může být částečně způsoben rozdílným trváním chemoterapie mezi dvěma rameny studie (AC 4 cykly; AC + paklitaxel 8 cyklů). Adjuvantní terapie paklitaxelem by proto měla být považována za alternativu k rozšířené terapii AC. V druhé velké klinické studii s obdobným plánem, sledující adjuvantní léčbu karcinomu prsu s pozitivním nálezem v uzlinách bylo do dvou skupin randomizováno pacientů, kdy pouze jedna skupina dostávala paklitaxel ve čtyřech cyklech ve vyšší dávce 225 mg/m 2 po předcházejících čtyřech cyklech terapie AC (NSABP B-28, BMS CA ). Po době následného pozorování 64 měsíců (medián) měli pacienti užívající paklitaxel signifikantně, o 17 % nižší riziko recidivy onemocnění ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pouze AC (p = 0,006); léčba paklitaxelem byla také spojena se snížením rizika úmrtí o 7% (95% CI: 0,78-1,12). Ve všech analýzách podskupin byly výsledky lepší ve skupině léčené paklitaxelem. V této studii vykázali pacienti s nádory pozitivními na hormonální receptory snížení recidivy onemocnění o 23% (95% CI: 0,6-0,92); v podskupině pacientů s nádory negativními na hormonální receptory bylo riziko recidivy onemocnění sníženo o 10% (95% CI: 0,7-1,11). Při léčbě metastazujícího karcinomu prsu první linie byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu zhodnocena ve dvou klíčových, randomizovaných, kontrolovaných otevřených studiích fáze III. První studie (BMS CA ) srovnávala kombinovanou léčbu bolusem doxorubicinu (50 mg/m 2 ) s následným podáním paklitaxelu (tříhodinová infuze 220 mg/m2) (AT) po 24 hodinách se standardní léčbou FAC (5-FU 500 mg/m 2, doxorubicin 50 mg/m 2, cyklofosfamid 500 mg/m 2 ), přičemž v obou případech byla léčba aplikována v osmi 3týdenních cyklech. Do této randomizované studie bylo zahrnuto 267 pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, kteří buď nebyli předléčeni chemoterapií nebo dostávali jen chemoterapii bez antracyklinů v adjuvantní léčbě. Výsledky ukázaly signifikantní rozdíl v době do progrese u pacientů léčených AT v porovnání s pacienty léčenými FAC (8,2 proti 6,2 měsíců; p=0,029). Medián doby přežití přežití byl vyšší u režimu paklitaxel/doxorubicin (23,0 měsíce) v porovnání s režimem FAC (18,3 měsíce; p = 0,004). 44% pacientů ze skupiny AC a 48% pacientů ze skupiny FAC bylo následně léčeno chemoterapií, která zahrnovala taxany v 7%, resp. 50% případů. Celková míra odpovědi na léčbu byla rovněž signifikantně vyšší v AT režimu (68 %) než ve FAC režimu (55 %). V režimu paklitaxel/doxorubicin byla úplná odpověď pozorována v 19 % ve srovnání s 8 % odpovědí v režimu FAC. Všechny výsledky účinnosti léčby byly následně potvrzeny zaslepenou nezávislou kontrolou. V druhé klíčové studii byla účinnost a bezpečnost kombinace paklitaxelu a trastuzumabu hodnocena plánovanou analýzou podskupin (pacienti s metastazujícím karcinomem prsu, kteří v předchozí léčbě užívali v adjuvantní léčbě antracykliny) v rámci studie HO648g. Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientů, kteří nedostali předchozí adjuvantní léčbu antracykliny, nebyla prokázána. Kombinace trastuzumabu (úvodní dávka 4 mg/kg, poté 2 mg/kg týdně) a paklitaxelu (175 mg/ m 2 ) v 3hodinové infuzi podané každé tři týdny byla porovnávána s léčbou paklitaxelem v monoterapii (175 mg/m 2 ) 3hodinovou infuzí každé tři týdny 188 pacientům s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se projevila výrazná exprese HER2 (2+ nebo 3+, podle imunohistochemického vyšetření) a kteří byli již v minulosti léčeni antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny v nejméně šesti léčebných cyklech, zatímco trastuzumab byl podáván jednou týdně až do progrese onemocnění. Studie prokázala významný přínos kombinace paklitaxel/trastuzumab, pokud jde o dobu do progrese (6,9 oproti 3,0 měsícům), míru odpovědi na léčbu (41% oproti 17%) a délku trvání odpovědi (10,5 oproti 4,5 měsícům) ve srovnání paklitaxelem v monoterapii. Nejvýznamnější toxicitou kombinace paklitaxel/trastuzumab byla srdeční dysfunkce (viz bod 4.8). 12/17

13 Pokročilý NSCLC Při léčbě pokročilého NSCLC byla kombinace 175 mg/m 2 paklitaxelu s následným podáním 80 mg/m 2 cisplatiny hodnocena ve dvou studiích fáze III (367 pacientů léčených paklitaxelem). Obě studie byly randomizované. V jedné ze studií dostávala kontrolní skupina cisplatinu (100 mg/m 2 ) a v druhé 100 mg/m 2 teniposidu s následným podáním 80 mg/m 2 cisplatiny (367 pacientů v kontrolní skupině). Obě studie měly podobné výsledky. Mezi léčbou paklitaxelem a kontrolní léčbou nebyly žádné významné rozdíly v mortalitě, primárních výsledcích (střední doba přežití ve skupinách na paklitaxelu byla 8,1 a 9,5 měsíce, zatímco v kontrolních skupinách byla 8,6 a 9,9 měsíce). Mezi oběma léčbami nebyly zjištěny ani významné rozdíly ve střední době do progrese nemoci. Významné výhody byly zjištěny v klinické odezvě. Studie kvality života naznačují, že ztráta chuti k jídlu, způsobená kombinovanou léčbou s použitím paklitaxelu, byla menší, ale naznačují také zvýšený výskyt periferní neuropatie (p<0,008) u kombinované léčby. KS spojený s AIDS Při léčbě KS spojeného s AIDS byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu vyšetřována v nesrovnávací studii pacientů s pokročilým KS léčených předtím systémovou chemoterapií. Primárním výstupem studie byla nejlepší odezva nádoru. Z celkového počtu 107 pacientů se jich 63 považovalo za rezistentní proti liposomálním antracyklinům. Tato podskupina se v účinnosti považovala za základní skupinu pacientů. Celková míra úspěchu (úplná/částečná odezva) u pacientů rezistentních proti liposomálním antracyklinům byla po 15 cyklech 57% (CI 44-70%). U více než 50% pacientů byla tato odezva zřejmá po prvních 3 cyklech. Stupeň odezvy u pacientů rezistentních proti liposomálním antracyklinům byl srovnatelný s pacienty, kteří nikdy neužívali inhibitor proteázy (55,6%) a pacienty, kteří dostali jeden nejméně 2 měsíce před léčbou paklitaxelem (60,9%). Střední doba do progrese byla u základní skupiny pacientů rovná 468 dnům (95% CI 257 nejzazší doba bez progrese). Střední dobu přežití nebylo možné vypočítat, ale u základní skupiny pacientů byla spodní hranice 95% intervalu pro přežití 617 dnů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Plazmatická koncentrace paklitaxelu po nitrožilním podání bifázicky klesá. Farmakokinetika paklitaxelu byla zjišťována po 3- a 24-hodinové infuzi dávek 135 a 175 mg/m 2. Střední poločas byl 3,0 až 52,7 hodin a střední nekompartmentově odvozená hodnota celkové tělesné clearance byla 11,6 až 24,0 l/h/m 2 ; celková tělesná clearance se snižovala s růstem koncentrací v plazmě. Střední distribuční objem v rovnovážném stavu byl 198 až 688 l/m 2, což svědčí o rozsáhlé extravaskulární distribuci a/nebo vázání v tkáních. Zvýšení dávek při 3-hodinové infuzi mělo za následek nelineární farmakokinetiku. Při zvýšení dávky o 30% z 135 mg/m 2 na 175 mg/m 2 se C max zvýšila o 75% a AUC 0- nekonečno o 81%. Po intravenózním podání 100 mg/m 2 3-hodinovou infuzí 19 pacientům s KS byla průměrná Cmax ng/ml (rozmezí ng/ml) a střední AUC 5619 ng.h/ml (rozmezí ng.h/ml). Clearance byla 20,6 l/h/m 2 (rozmezí 11-38) a distribuční objem byl 291 l/m 2 (rozmezí ). Terminální eliminační poločas byl v průměru 23,7 hodiny (rozmezí 12-33). Bylo zjištěno, že systémová expozice paklitaxelu u jednotlivých pacientů kolísala jen minimálně. Žádné kumulativní účinky paklitaxelu při vícečetném podání nebyly zjištěny. In vitro studie vazby na sérové proteiny indikují, že 89-98% paklitaxelu se váže na proteiny. Nezjistilo se, že by cimetidin, ranitidin, dexametazon či difenhydramin ovlivňovaly vazbu paklitaxelu na proteiny. 13/17

14 Distribuce a metabolismus paklitaxelu u člověka nebyly podrobně zjišťovány. Zjistilo se, že kumulativní vylučování nezměněného paklitaxelu v moči je v průměru 1,3% až 12,6% dávky, což svědčí o rozsáhlé extrarenální clearanci. Hepatální metabolismus a biliární clearance jsou možným hlavním mechanismem vylučování paklitaxelu. Paklitaxel se primárně metabolizuje účinkem enzymu CYP450. V průměru 26% radioaktivně označené dávky paklitaxelu bylo vyloučeno stolicí ve formě 6alfa-hydroxypaklitaxelu, 2% ve formě 3'pdihydroxypaklitaxelu a 6% ve formě 6alfa-3'p-dihydroxypaklitaxelu. 6alfa-hydroxypaklitaxel vzniká působením CYP2C8, 3'p-hydroxypaklitaxel účinkem CYP3A4 a 6alfa-3'p-dihydroxypaklitaxel účinkem CYP2C8 a CYP3A4. Účinky renální či hepatální insuficience na eliminaci paklitaxelu po 3-hodinové infuzi nebyly zjišťovány. Při podání dávek 135 mg/m2 paklitaxelu ve formě 3-hodinové infuze měly farmakokinetické parametry získané od jednoho hemodialyzovaného pacienta hodnoty podobné hodnotám nedialyzovaných pacientů. V klinických studiích, v nichž byl paklitaxel a doxorubicin podáván současně, byla distribuce a eliminace doxorubicinu a jeho metabolitů prodloužena. Celková plazmatická expozice doxorubicinu byla o 30 % vyšší, pokud se paklitaxel podával bezprostředně po doxorubicinu, než když byl mezi jednotlivým podáním přípravků 24hodinový interval. Při použití přípravku Paclitaxel STADA v kombinaci s jinými přípravky prosím prostudujte Souhrn údajů o přípravku pro cisplatinu, doxorubicin nebo trastuzumab pro informace o jejich použití. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti U paklitaxelu byla pozorována embryotoxicita a fetotoxicita u králíků a pokles fertility u potkanů. Karcinogenní potenciál paklitaxelu nebyl zkoumán. Vzhledem ke svému farmakodynamickému mechanismu účinku je však třeba paklitaxel považovat za potenciálně karcinogenní a genotoxickou látku. V testovaných savčích systémech in vitro i in vivo byl zjištěn mutagenní účinek paklitaxelu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek glyceromakrogol-ricinoleát ethanol 96% (V/V) kyselina citronová 6.2 Inkompatibility Glyceromakrogol-ricinoleát může způsobit vyluhování DEHP [di-(2-etylhexyl)ftalátu] z nádob vyrobených z měkčeného polyvinylchloridu (PVC) v množstvích, která se zvyšují s časem a koncentrací. Z tohoto důvodu má být příprava, uchovávání a podávání naředěného přípravku Paclitaxel STADA prováděno v zařízení neobsahujícím PVC. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě Doba použitelnosti Lahvičky před otevřením 14/17

15 2 roky Po otevření Chemická a fyzikální stabilita po prvním použití a následujících opakovaných vstupech jehly a odebrání přípravku byla prokázána po dobu 28 dní. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po otevření uchováván po dobu maximálně 28 dní při teplotě 25 C. Jiná doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele. Po naředění Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána: - na dobu 27 hodin při teplotě 25 C a normálních světelných podmínkách po naředění 0,9% roztokem chloridu sodného na injekci nebo 5% roztokem glukosy na injekci - na dobu 24 hodin při teplotě 25 C a normálních světelných podmínkách po naředění směsí 0,9% roztoku chloridu sodného na injekci a 5% roztoku glukosy na injekci, nebo Ringerovým roztokem na injekci s 5% glukosy. Z mikrobiologického hlediska má být naředěný přípravek použit okamžitě. Nepoužije-li se okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Uchovávání naředěného léčivého přípravku: viz bod Druh obalu a velikost balení Bezbarvá skleněná lahvička typu I s chlorobutylovou pryžovou zátkou potaženou fluoropolymerem. Velikosti balení: 1 lahvička s 5 ml, 16,7 ml, 25 ml a 50 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Manipulace Jako se všemi cytostatiky, také s přípravkem Paclitaxel STADA je třeba zacházet opatrně. Ředění se má provádět za aseptických podmínek proškoleným personálem a v určených prostorách. Je třeba používat vhodné ochranné rukavice. Je třeba vyvarovat se kontaktu přípravku s kůží a sliznicemi. V případě kontaktu přípravku s kůží, je třeba postižené místo umýt mýdlem a vodou. Po lokálním kontaktu bylo pozorováno brnění, pálení a zarudnutí. V případě kontaktu se sliznicemi je třeba je důkladně opláchnout vodou. Po vdechnutí byla hlášena dušnost, bolest na hrudi, pálení v hrdle a nevolnost. Těhotné ženy nemají s paklitaxelem manipulovat (viz bod 4.6). Pokud jsou neotevřené lahvičky chlazeny nebo zmraženy, může vzniknout sraženina, která se rozpustí po mírném protřepání nebo i bez něj, jakmile lahvička dosáhne pokojové teploty. Kvalita léčivého přípravku 15/17

16 tím nebude ovlivněna. Jestliže roztok zůstane zakalený nebo se v něm objeví nerozpustná sraženina, je nutno lahvičku zlikvidovat. Při manipulaci se nemá používat Chemo-Dispensing Pin nebo podobný nástroj s hroty, protože by mohlo dojít k poškození pryžové zátky s následkem ztráty sterility. Příprava pro intravenózní podání Před infuzí musí být přípravek Paclitaxel STADA naředěn za použití aseptických technik v 0,9% roztoku chloridu sodného na injekci nebo v 5% roztoku glukosy na injekci nebo ve směsi 0,9% roztoku chloridu sodného na injekci s 5% roztokem glukosy na injekci nebo v Ringerově roztoku na injekci obsahujícím 5% glukosu na konečnou koncentraci 0,3 až 1,2 mg/ml. Smí být použit pouze čirý roztok, prostý částic. Mikrobiální, chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku připraveného pro infuzi viz bod 6.3. Při přípravě se může objevit v roztoku slabý zákal, který je připisován složení vehikula a není možné ho odstranit filtrací. Přípravek Paclitaxel STADA se má podávat přes vestavěný filtr s mikroporézní membránou s velikostí pórů 0,22 μm. Po simulovaném podání roztoku pomocí i.v. hadičky s vestavěným filtrem nebylo zjištěno žádné významné snížení účinnosti. Během podávání infuzí paklitaxelu byla vzácně hlášena precipitace, obvykle ke konci 24hodinového infuzního intervalu. I když důvod vzniku precipitace nebyl objasněn, je pravděpodobně způsoben přesycením naředěného roztoku. Ke snížení rizika precipitace by se přípravek měl použít co nejdříve po naředění a je třeba se vyvarovat silného míchání, třesení a protřepávání. Infuzní soupravu je třeba před zahájením infuze důkladně propláchnout. Infuzní roztok by se měl během infuze pravidelně kontrolovat a v případě precipitace je třeba infuzi zastavit. K minimalizaci kontaktu pacienta DEHP, který se může uvolňovat z infuzních vaků, setů a jiných lékařských nástrojů z měkčeného PVC, má být naředěný přípravek Paclitaxel STADA uchováván v lahvích neobsahujících PVC (sklo, polypropylen) nebo plastových vacích (polypropylen, polyolefin) a má být podáván infuzními sety s polyethylenovou výstelkou. Při použití filtračních zařízení s krátkými vstupními a/nebo výstupními hadičkami z měkčeného PVC (např. IVEX-2) nedochází k významnému uvolňování DEHP. Likvidace Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro zacházení s cytotoxickými látkami. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse Bad Vilbel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/897/10-C 16/17

17 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /17