SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Sp.zn.sukls18713/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Fentanyl Mylan 12 mikrogramů/hodinu Fentanyl Mylan 25 mikrogramů/hodinu Fentanyl Mylan 50 mikrogramů/hodinu Fentanyl Mylan 75 mikrogramů/hodinu Fentanyl Mylan 100 mikrogramů/hodinu transdermální náplast 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Fentanyl Mylan 12 mikrogramů/hodinu: Jedna transdermální náplast obsahuje fentanylum 2,1 mg v náplasti o velikosti 5,25 cm 2 a uvolňuje 12,5 mikrogramů fentanylu za hodinu (síla je popsána jako 12 mikrogramů / hodinu, ale rychlost uvolňování z náplasti je 12,5 mikrogramů / hodinu). Fentanyl Mylan 25 mikrogramů/hodinu: Jedna transdermální náplast obsahuje fentanylum 4,2 mg v náplasti o velikosti 10,5 cm 2 a uvolňuje 25 mikrogramů fentanylu za hodinu. Fentanyl Mylan 50 mikrogramů/hodinu: Jedna transdermální náplast obsahuje fentanylum 8,4 mg v náplasti o velikosti 21,0 cm 2 a uvolňuje 50 mikrogramů fentanylu za hodinu. Fentanyl Mylan 75 mikrogramů/hodinu: Jedna transdermální náplast obsahuje fentanylum 12,6 mg v náplasti o velikosti 31,5 cm 2 a uvolňuje 75 mikrogramů fentanylu za hodinu. Fentanyl Mylan 100 mikrogramů/hodinu: Jedna transdermální náplast obsahuje fentanylum 16,8 mg v náplasti o velikosti 42,0 cm 2 a uvolňuje 100 mikrogramů fentanylu za hodinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Transdermální náplast Průhledná náplast obdélníkového tvaru s bílým potiskem na odnímatelné vrstvě. Následující text je vytištěn na každé náplasti: Fentanyl 12 µg/h Fentanyl 25 µg/h Fentanyl 50 µg/h Fentanyl 75 µg/h Fentanyl 100 µg/h 1/16

2 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Dospělí: Fentanyl Mylan je určen k tlumení silných chronických bolestí, které lze adekvátně zvládat pouze pomocí opioidních analgetik. Děti a dospívající: Fentanyl Mylan je určen k tlumení silné chronické bolesti u dětí dostávajících opioidy ve věku od 2 let. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí: Stanovení počáteční dávky Dávkování je individuální, při stanovení dávky je třeba vzít v úvahu předchozí podávání opioidních analgetik a: možný rozvoj tolerance, současný celkový stav pacienta, podávané léky, a stupeň závažnosti onemocnění. Potřebné dávkování fentanylu se upravuje individuálně a musí být pravidelně po každém podání zkontrolováno. Pacienti poprvé užívající opioidní léčbu Pro úvodní podávání jsou k dispozici náplasti s uvolňováním 12,5mikrogramů/hodinu. U velmi starých nebo oslabených pacientů se nedoporučuje zahájit analgetickou léčbu fentanylem, s ohledem na jejich známou citlivost na léčbu opioidy. V takových případech je vhodnější zahájit léčbu nízkými dávkami morfinu s okamžitým uvolňováním a předepsat Fentanyl Mylan až po stanovení optimálního dávkování. Přechod z jiných opioidů Při převádění z perorálních nebo parenterálních opioidů na léčbu fentanylem se má úvodní dávka stanovit následovně: 1. Určí se množství analgetik potřebných v posledních 24 hodinách. 2. Výsledné množství se pomocí tabulky č. 1 přepočítá na odpovídající dávku perorálního morfinu. 3. Odpovídající dávka fentanylu se určí následovně: a) pomocí tabulky č. 2 u pacientů, kteří vyžadují změnu opioidu (konverzní poměr perorálního morfinu k transdermálnímu se rovná 150:1) b) pomocí tabulky č. 3 pro pacienty na stabilní dobře tolerované léčbě opiáty (konverzní poměr perorálního morfinu k transdermálnímu se rovná 100:1) Tabulka č. 1: Ekvianalgetická konverze účinnosti Všechny dávky uvedené v tabulce jsou analgetickým účinkem ekvivalentní dávce 10 mg morfinu. 2/16

3 Léčivá látka Ekvianalgetické dávky (mg) Parenterálně (i.m.) Perorálně Morfin Hydromorfon 1,5 7,5 Methadon Oxykodon Levorfanol 2 4 Oxymorfin 1 10 (rektálně) Diamorfin 5 60 Pethidin 75 - Kodein Buprenorfin 0,4 0,8 (sublingválně) Ketobemidon Tabulka č. 2: Doporučená dávka transdermálně podaného fentanylu stanovená podle perorální denní dávky morfinu perorální dávka morfinu (mg/24 h) transdermální uvolňování fentanylu (mikrogramy/h) Tabulka č. 3: Doporučená úvodní dávka transdermálního fentanylu stanovená podle perorální denní dávky morfinu (pro pacienty na stabilní a dobře tolerované léčbě opiáty) perorální dávka morfinu (mg/24 h) transdermální uvolňování fentanylu (mikrogramy/h) < /16

4 Kombinací několika transdermálních náplastí lze docílit i dávku fentanylu převyšující 100 mikrogramů/h. Počáteční vyhodnocení maximálního analgetického účinku fentanylu nelze uskutečnit dříve než po 24 hodinové aplikaci náplasti. Důvodem je počáteční postupné zvyšování plazmatických koncentrací fentanylu v průběhu prvních 24 hodin po aplikaci náplasti. Během prvních 12 hodin po převedení na fentanyl pokračuje pacient v užívání předchozího analgetika v původních dávkách; v následujících 12 hodinách se toto analgetikum podává podle potřeby. Titrace dávky a udržovací terapie Náplast se má měnit každých 72 hodin. Dávka by měla být titrována individuálně až k dosažení analgetické účinnosti. V případě, že dojde k výraznému poklesu analgetického účinku dříve než po hodinách po aplikaci, může být potřebné vyměnit náplast po 48 hodinách. Změna léčby po méně než 72 hodinách může mít za následek zvýšení koncentrace fentanylu v séru (viz. bod 5.2). Pro titraci dávky v nižších dávkovacích režimech jsou dostupné náplasti s mírou uvolňování 12 mikrogramů/hodinu. Jestliže ke konci úvodního aplikačního období není analgezie dostatečná, může se dávka po třech dnech zvýšit, až do dosažení žádoucího účinku u konkrétního pacienta. K dalším úpravám dochází obyčejně po přírůstcích 25 µg/h, i když je třeba uvážit doplňkové analgetické potřeby a stav bolesti u pacienta. Pacienti mohou vyžadovat pravidelné přídatné dávky krátkodobě působících analgetik při náhlém zhoršení bolesti. Pokud je dávka fentanylu vyšší než 300 µg/h, je třeba zvážit doplňkové nebo alternativní metody analgezie nebo alternativní podávání opioidů. Změna nebo ukončení léčby Pokud je potřeba léčbu náplastí přerušit, jakékoliv nahrazování jinými opioidy má být postupné, začínající nízkou dávkou, která se pomalu zvyšuje. Důvodem je postupný pokles koncentrace fentanylu po odstranění náplasti; trvá nejméně 17 hodin, než poklesne hladina fentanylu o 50% (viz. bod 5.2). Obecně platí zásada, že přerušení opioidní analgezie má být postupné, aby nedošlo k rozvoji abstinenčních příznaků (nauzea, zvracení, průjem, úzkost a svalový třes). U některých pacientů se mohou objevit opioidní abstinenčí příznaky (viz. bod 4.8) a to po změně či úpravě dávky. Pro léčbu abstinenčních příznaků je doporučena krátká léčba morfinem v nízkých dávkách. Tabulky 2 a 3 se nemají používat při přechodu z transdermálně podávaného fentanylu na jiné druhy léčby, aby se předešlo případnému nadhodnocení dávkování nového analgetika a tím i potenciálnímu předávkování. 4/16

5 Starší pacienti: Starší pacienti by se měli pečlivě sledovat a v případě potřeby by jim měla být snížena dávka (viz bod 4.4 a 5.2). Porucha funkce ledvin Pacienty s poruchou funkce ledvin je třeba pečlivě sledovat a v případě potřeby snížit dávku (viz bod 4.4). Porucha funkce jater Pacienty s poruchou funkce jater je třeba pečlivě sledovat a v případě potřeby snížit dávku (viz bod 4.4). Pediatrická populace: Děti od 16 let věku: Použije se dávkování pro dospělé. Děti a dospívající od 2 do 16 let věku: Fentanyl Mylan by měl být podáván pouze pediatrickým pacientům s tolerancí k opioidům (ve věku 2-16 let), kteří již užívají nejméně 30 mg perorálních ekvivalentů morfinu za den. Při přechodu pediatrických pacientů z perorálních opioidů na Fentanyl Mylan je zapotřebí se řídit doporučeným dávkováním přípravku Fentanyl Mylan odvozeným od denní dávky perorálního morfinu (Tabulka 4) a síle bolesti. Tabulka 4: Doporučené dávkování přípravku Fentanyl Mylan odvozené od denní dávky perorálního morfinu 1 Perorální dávka morfinu Fentanyl Mylan (mg/den) Pro pediatrické pacienty V klinických studiích tyto rozsahy denních perorálních dávek morfinu byly použity jako základ pro přepočet na transdermální fentanyl 2 Převod na dávkování fentanylu vyšší než 25 μ/h je u pediatrických pacientů stejný jako u dospělých U dětí, které dostávají více než 90 mg perorálního morfinu za den, jsou z klinických studií dosud dostupné pouze omezené informace. V pediatrických studiích byla požadována dávka transdermálního fentanylu počítána konzervativně: dávka 30 mg - 44 mg perorálního morfinu za den nebo jeho ekvivalentního opioidu byla nahrazena jednou transdermální fentanylovou náplastí 12 μg/h. Je zapotřebí si uvědomit, že tento přepočet konverze pro děti se týká pouze převedení z perorálního morfinu (nebo jeho ekvivalentu) na transdermální fentanylovou náplast. Přepočet konverze by neměl být použit při převedení z transdermální fentanylové náplasti na jiné opioidy vzhledem k možnému nebezpečí předávkování. Analgetický účinek první dávky transdermální fentanylové náplasti nebude v prvních 24 hodinách optimální. Z toho důvodu by prvních 12 hodin po předvedení na Fentanyl Mylan měl pacient užívat předchozí pravidelnou dávku analgetik. Dalších 12 hodin by měla být analgetika podávána dle klinické potřeby. Po dosažení vrcholových hladin fentanylu za 12 až 24 hodin se doporučuje sledování pacienta z hlediska 5/16

6 nežádoucích účinků, k nimž může patřit hypoventilace, nejméně 48 hodin od zahájení léčby přípravkem Fentanyl Mylan nebo od vytitrování dávky (viz rovněž bod 4.4.). Titrace dávky a udržovací dávka V případě nepostačujícího analgetického účinku přípravku Fentanyl Mylan by měly být podány doplňující dávky morfinu nebo jiných krátkodobě působících opioidů. V závislosti na dodatečných potřebách analgezie a úrovně bolesti u dítěte může být posouzeno použití více náplastí. Zvyšování dávky by se mělo uskutečňovat v krocích po 12 μg/h. Způsob podání Transdermální podání Fentanyl Mylan má být aplikován na nepodrážděnou a neozářenou pokožku na plochý povrch trupu nebo paže. U malých dětí je horní část zad přednostní umístění pro aplikaci, aby se snížilo potenciální riziko odstranění náplasti dítětem. Náplast aplikujte na neochlupenou oblast kůže. Pokud to není možné, chlupy na místě aplikace před aplikací ustřihněte (místo neholte). Je-li potřeba místo před aplikací přípravku Fentanyl Mylan očistit, mělo by to být provedeno vodou. Mýdla, oleje, pleťové vody nebo jakékoli jiné látky, které mohou dráždit pokožku nebo změnit její vlastnosti, nesmí být používány. Kůže musí být před aplikací náplasti úplně suchá. Náplasti je třeba před použitím zkontrolovat. Náplasti, které jsou rozřízlé, oddělené nebo jakýmkoli způsobem poškozené, nesmí být použity. Náplasti přípravku Fentanyl Mylan je třeba vyjmout z ochranného sáčku malým řezem v blízkosti uzavřené okraje sáčku a pak je třeba otevřený sáček opatrně roztrhnut rukou. Uchopte obě strany otevřeného sáčku a táhněte od sebe tak, že se sáček otevře ze tří stran, a vyjměte náplast. Fentanyl Mylan má být aplikován bezprostředně po vyjmutí z uzavřeného sáčku. Nedotýkejte se lepicí strany náplasti. Po odstranění obou částí ochranné fólie je třeba transdermální náplast pevně přitlačit na místo dlaní ruky po dobu asi 30 sekund a ujistěte se, že náplast kompletně přilnula, a to zejména na okrajích. Pak si umyjte ruce čistou vodou. Náplast přípravku Fentanyl Mylan by měla být ponechána po dobu 72 hodin. Pokud je to v ojedinělých případech nezbytné, může být transdermální náplast vyměněna dříve, avšak nejdříve po 48 hodinách, protože jinak se očekává navýšení průměrné koncentrace fentanylu (viz. bod 5.2). Po odstranění náplasti by měla být nová náplast aplikována na jinou část pokožky. Předtím, než je náplast aplikována na stejnou oblast kůže, by mělo uplynout alespoň 7 dní. Účinek analgetika může přetrvávat i po odstranění transdermální náplasti. Zůstane-li na kůži zbytek po odstranění náplasti, je možné místo očistit proudem vody a mýdlem. V žádném případě se nesmí znečištěná oblast na kůži čistit alkoholem či jiným rozpouštědlem, protože tyto látky pak mohou v důsledku působení transdermální náplasti pronikat skrz kůži. Pokud je dávkování neustále navyšováno, prostor potřebný pro aplikaci se může dostat do bodu, kdy již další navýšení není možné. Potřeba další léčby by měla být posuzována v pravidelných intervalech. 6/16

7 Aby se zabránilo narušení lepících vlastností náplasti, na pokožku, kam se má náplast aplikovat, se nesmí nanášet žádné krémy, oleje, pleťové vody nebo pudr. Náplast přípravku Fentanyl Mylan nestříhejte. Náplast, která byla rozdělena, rozstřižena nebo poškozena, v žádném případě nepoužívejte. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Akutní nebo pooperační bolest, protože během krátkodobého podávání není možná titrace dávky a protože může dojít k závažné respirační depresi. Těžké poškození centrálního nervového systému. Závažná respirační deprese 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití PACIENTI, U KTERÝCH SE OBJEVILY ZÁVAŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY, MAJÍ BÝT MONITOROVÁNI PO ODSTRANĚNÍ NÁPLASTI FENTANYL MYLAN ALESPOŇ 24 HODIN,NEBO VÍCE, PODLE KLINICKÝCH PŘÍZNAKŮ NEBOŤ SÉROVÉ KONCENTRACE FENTANYLU KLESAJÍ POSTUPNĚ A JEJICH REDUKCE PŘIBLIŽNĚ NA 50% JE DOSAŽENO ZA 17 HODIN (V ROZMEZÍ HODIN). Léčba tímto přípravkem má probíhat pouze pod dohledem lékařů, kteří jsou seznámeni s problematikou farmakokinetiky transdermálních náplastí a s možným rizikem závažných hypoventilací. Při přechodu mezi různými dávkovacími systémy, které obsahují fentanyl, je vhodný dodatečný lékařský dohled a porada s pacientem o používání přípravku (i když může jít o potenciálně stejný způsob používání jako při zahájení léčby), aby se zajistila nepřetržitá úleva od bolesti. Útlum dýchání Tak jako u všech silných opioidů může u některých pacientů léčených fentanylem dojít k útlumu dýchání, a z důvodu tohoto účinku musí být sledováni. Respirační útlum může pokračovat i po sejmutí náplasti. Výskyt útlumu stoupá s dávkou fentanylu (viz bod 4.9). Léčivé přípravky působící na CNS mohou útlum dýchání zhoršovat (viz bod 4.5). Chronické onemocnění plic U pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí nebo jinou chorobou plic může mít fentanyl ještě závažnější nežádoucí účinky. U těchto pacientů mohou opioidy zpomalit rytmus dýchání a zvýšit odpor dýchacích cest. Serotoninový syndrom Při podání fentanylu s léčivými přípravky, které ovlivňují serotonergní neurotransmiterový systém, se doporučuje opatrnost. Při současném podání serotonergních léčivých přípravků, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) a 7/16

8 léčivých přípravků, které ovlivňují metabolismus serotoninu [včetně inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO)], může dojít k vývoji potenciálně život ohrožujícího serotoninového syndromu. Může k tomu dojít i v rámci doporučeného dávkování. Serotoninový syndrom může zahrnovat změny mentálního stavu (např. agitovanost, halucinace, koma), autonomní nestabilitu (např. tachykardii, kolísání krevního tlaku, hypertermii), neuromuskulární abnormality (např. hyperreflexii, nekoordinovanost, rigiditu) a/nebo gastrointestinální příznaky (např. nauzeu, zvracení, průjem). Je-li podezření na serotoninový syndrom, je nutno léčbu přípravkem Fentanyl Mylan ukončit. Léková závislost a potenciální zneužití Po opakovaném podání opioidů se může vyvinout tolerance, fyzická a psychická závislost. Iatrogenně navozený návyk po podávání opioidů je vzácný. U pacientů se závislostí na drogách/alkoholu v anamnéze je vyšší riziko vzniku závislosti a zneužití léčby opioidy. Pacienty se zvýšeným rizikem zneužití opioidů lze přesto správně léčit lékovými formami opioidů s modifikovaným uvolňováním; u těchto pacientů je však nutné důkladnější monitorování známek nesprávného užívání, zneužívání nebo závislosti. Fentanyl může být zneužit stejným způsobem jako ostatní silně účinné opioidy. Při zneužití nebo záměrně nesprávném použití přípravku Fentanyl Mylan může dojít k předávkování a/nebo k úmrtí. Zvýšený nitrolební tlak Opatrnosti je zapotřebí při použití fentanylu u pacientů, kteří mohou být zvláště citliví na intrakraniální účinky retence CO2, např. pacientů se zvýšeným intrakraniálním tlakem, poruchou vědomí nebo při bezvědomí. Opatrnost vyžaduje rovněž používání náplastí fentanylu u pacientů s mozkovými nádory. Srdeční onemocnění Fentanyl může vyvolat bradykardii. U pacientů s bradyarytmiemi je tedy zapotřebí zvýšené opatrnosti. Opioidy mohou způsobit hypotenzi, zejména u pacientů s akutní hypovolemií. Preexistující symptomatickou hypotenzi a/nebo hypovolemii je nutno upravit před započetím léčby transdermálními náplastmi s fentanylem. Porucha funkce jater Fentanyl je v játrech metabolizován na neúčinné metabolity, porucha funkce jater může tedy prodloužit jeho vylučování. Dostávají-li pacienti s poruchami jaterních funkcí fentanyl, je zapotřebí je pečlivě sledovat z hlediska možných projevů toxicity fentanylu a v případě potřeby dávku přípravku Fentanyl Mylan snížit (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Ledvinami se v nezměněné formě vylučuje méně než 10 % fentanylu a na rozdíl od morfinu nejsou známy aktivní metabolity vylučované ledvinami. Pokud jsou pacienti s poruchou funkce ledvin léčeni fentanylem, je zapotřebí pečlivě sledovat projevy toxicity fentanylu a v případě potřeby snížit dávku přípravku Fentanyl Mylan (viz bod 5.2). Horečka, aplikace vnějšího tepla Farmakokinetické studie naznačují, že sérové koncentrace fentanylu mohou být zvýšeny asi o jednu třetinu, pokud teplota pokožky vzroste na 40 C. Pacienti s horečkou mají být proto sledováni ve vztahu k možným opioidním nežádoucím účinkům a dávka přípravku Fentanyl Mylan by měla být dle potřeby 8/16

9 upravena. Existuje potenciál pro zvýšené systémové uvolňování fentanylu závislé na teplotě, které může vést k možnému předávkování a smrti. Klinické studie na zdravých dobrovolnících ukázaly, že účinek tepla na náplast Fentanyl Mylan zvyšuje střední hodnoty AUC fentanylu o 120 % a střední hodnoty cmax o 61 %. Všechny pacienty je nutno upozornit, aby nevystavovali místa, kam je Fentanyl Mylan aplikován, přímým zdrojům tepla, jako jsou nahřívací podušky, elektrické deky, vyhřívaná vodní lůžka, zahřívací nebo opalovací lampy, intenzivní opalování, ohřívací lahve, dlouhé horké koupele, sauny a horké vířivé koupele. Gastrointestinální trakt Opioidy zvyšují tonus a snižují propulsivní kontrakce hladkého svalstva gastrointestinálního traktu. Výsledné prodloužení doby průchodu gastrointestinálním traktem může být odpovědné za zácpu působenou fentanylem. Pacienty je nutno poučit o opatřeních k prevenci zácpy a je nutno zvážit profylaktické užívání laxativ. Zvláštní opatrnost je nutná u pacientů s chronickou zácpou. Je-li přítomen paralytický ileus nebo je-li na něj podezření, je nutno léčbu přípravkem Fentanyl Mylan ukončit. Průlomová bolest Studie ukázaly, že navzdory léčbě transdermálním fentanylem, téměř všichni pacienti potřebují být dodatečně léčeni jiným silným a rychle se uvolňujícím léčivým přípravkem, aby se docílilo zmírnění průlomové (epizodní) bolesti. Použití u starších pacientů Údaje ze studií s intravenózně aplikovaným fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou vykazovat sníženou clearance, prodloužený poločas a mohou být senzitivnější k fentanylu než mladší pacienti. Dostávají-li starší pacienti Fentanyl Mylan, je nutno je pečlivě sledovat s ohledem na možné známky toxicity fentanylu a v případě potřeby dávku snížit (viz bod 5.2). Pediatrická populace Fentanyl se nesmí podávat pediatrickým pacientům dosud neléčeným opioidy (viz bod 4.2). Možnost vzniku závažné, život ohrožující hypoventilace existuje bez ohledu na dávku použitého transdermálního přípravku Fentanyl Mylan. Transdermální fentanyl nebyl studován u dětí do 2 let. Fentanyl Mylan by měl být podáván pouze dětem s tolerancí k opioidům ve věku 2 let nebo starším (viz bod 4.2). Fentanyl Mylan nesmějí užívat děti mladší 2 let. K zabezpečení proti náhodnému pozření náplasti dětmi věnujte pozornost volbě místa aplikace náplasti Fentanyl Mylan (viz bod 4.2) a pečlivě kontrolujte adhezi náplasti. Pacienti s myasthenia gravis Mohou se objevit neepileptické (myo)klonické reakce. Při léčbě pacientů s myasthenia gravis je nutná opatrnost. Náhodná expozice léčivé látce přenosem náplasti Náhodný přenos fentanylové náplasti při sdílení společné postele nebo při těsném fyzickém kontaktu s uživatelem náplasti na kůži osoby, která nepoužívá náplast (zejména dítěte), může vést k předávkování 9/16

10 opioidem u osoby nepoužívající náplast. Pacienty je třeba poučit, že pokud dojde k náhodnému přenosu, přenesená náplast z kůže osoby neužívající náplast musí být okamžitě odstraněna (viz bod 4.9). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné podání jiných léků s tlumivým účinkem na centrální nervovou soustavu včetně opioidů, sedativ, hypnotik, celkových anestetik, fenothiazinů, trankvilizérů, myorelaxancií, antihistaminik se sedativními účinky a alkoholických nápojů může navodit aditivní tlumivé účinky - hypoventilaci, hypotenzi a hlubokou sedaci, kóma nebo úmrtí. Uvedené kombinace proto vyžadují zvláštní péči a sledování pacienta, dávkování jedné či obou léčivých přípravků má být tedy sníženo. Inhibitory CYP3A4 Fentanyl, léčivá látka s vysokou clearance, je rychle a extenzivně metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4. Současné podávání s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (např. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, vorikonazol, troleandomycin, klarithromycin, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem a amiodaron) s transdermálním fentanylem může způsobit vzestup plazmatických koncentrací fentanylu, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit léčebné i nežádoucí účinky a může způsobit závažnou respirační depresi. V tomto případě musí být pacient podroben mimořádnému dohledu. Současné podání inhibitorů CYP3A4 a transdermálního fentanylu se nedoporučuje, pokud není pacient pečlivě sledován. Induktory CYP3A4 Současné používání s induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem, fenytoinem) může vést ke snížení koncentrací fentanylu v plazmě a snížení terapeutického účinku. To může vyžadovat úpravu dávky transdermálního fentanylu. Po ukončení léčby induktorem CYP3A4 odeznívá účinek induktoru postupně, což může vést ke zvýšení koncentrace fentanylu v plazmě, což může zvýšit nebo prodloužit jak terapeutický účinek tak i nežádoucí účinky a může způsobit závažnou respirační depresi. V této situaci je nutné důkladné monitorování a je-li to nutné úprava dávky. Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) Použití fentanylu se nedoporučuje u pacientů, kteří jsou současně léčeni IMAO. Byly hlášeny závažné a nepředvídatelné interakce s IMAO, včetně zesílení opioidních nebo serotoninergních účinků. Proto nesmí být Fentanyl Mylan používán ještě 14 dní po ukončení léčby IMAO. Serotonergní léčivé přípravky Současné podávání fentanylu se serotonergními léčivými přípravky jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) nebo inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) může zvyšovat riziko serotoninového syndromu, potenciálně život ohrožujícího stavu. Současné užívání smíšených agonistů/antagonistů Současné užívání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje. Mají vysokou afinitu k opioidním receptorům s relativně nízkou vnitřní aktivitou, a proto částečně antagonizují analgetický účinek fentanylu a u pacientů závislých na opioidech mohou navodit abstinenční příznaky. 10/16

11 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Příslušné údaje o použití přípravku Fentanyl Mylan u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie se zvířaty prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo, ačkoli se ukázalo, že fentanyl použitý jako i.v. anestetikum prostupuje v časném těhotenství placentou. U novorozeňat žen, které chronicky užívaly Fentanyl Mylan během těhotenství, byly hlášeny neonatální abstinenční příznaky. Fentanyl Mylan by neměl být používán v těhotenství, pokud to není bezpodmínečně nutné. Použití náplasti Fentanyl Mylan během porodu se nedoporučuje, protože se nemá používat pro zvládnutí akutní a pooperační bolesti (viz bod 4.3). Navíc fentanyl prochází placentou a použití přípravku Fentanyl Mylan během porodu může vést k respirační depresi novorozence. Kojení Fentanyl je vylučován do mateřského mléka a může způsobit sedaci/respirační depresi kojence. Kojení je tedy během léčby náplastí Fentanyl Mylan a na alespoň 72 hodin po jejím odstranění nutno ukončit. Fertilita V testech na zvířatech bylo při vysokých dávkách pozorováno zhoršení plodnosti (viz. bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Fentanyl má silný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Toto působení lze očekávat zejména na počátku léčby, po jakékoliv změně dávkování, stejně jako ve spojení s alkoholem anebo antipsychotiky. Pacienti stabilizovaní na určité dávce se nemusí nevyhnutně omezovat. Pacienti by se měli poradit s lékařem, zda smí řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Bezpečnost transdermální fentanylu byla vyhodnocena u 1854 dospělých a pediatrických účastníků studie a to v 11 klinických studií (dvojitě zaslepených kontrolovaných placebem nebo aktivně a/nebo otevřených bez kontroly nebo aktivně kontrolovaných) jako součást léčby chronické maligní nebo nemaligní bolesti. Účastníci studie dostali alespoň jednu dávku transdermálního fentanylu a poskytli tím potřebné údaje o bezpečnosti. a) Shrnutí bezpečnostního profilu Na základě souhrnných údajů z těchto klinických studií byly jako nejčastější nežádoucí účinky hlášeny (s incidencí 10 %): nauzea (35,7 %), zvracení (23,2 %), zácpa (23,1 %), ospalost (15,0 %), závrať (13,1 %), bolest hlavy (11,8 %). Nejzávažnějším nežádoucím účinkem fentanylu je respirační deprese. b) Nežádoucí účinky uvedené v tabulce Nežádoucí účinky získané z klinických studií s transdermálním fentanylem, včetně všech výše zmíněných nežádoucích účinků a získaných z postmarketingového použití, jsou uvedeny v tabulce A. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány na základě následujících četností: velmi časté (> 1/10); časté (> 11/16

12 1/100 až <1/10); méně časté (> 1/1 000 až <1/100); vzácné (> 1/ až <1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka A: Nežádoucí účinky fentanylových náplastí získané z klinických studií a postmarketingového použití. Třídy orgánovýchnežádoucí účinky/četnost systémů Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo Poruchy imunitního systému hypersenzitivita anafylaktický šok, anafylaktická reakce, anafylaktoidní reakce Poruchy metabolismu a výživy anorexie Psychiatrické poruchy nespavost, deprese, úzkost, stav zmatenosti, halucinace agitace, dezorientace, euforická nálada Poruchy nervového systému ospalost, závrať, bolest hlavy 1 třes, parestézie hypestézie, konvulze (včetně klonických křečí a záchvatů typu grand mal), ztráta paměti, poruchy řeči, snížený stupeň vědomí, ztráta vědomí Poruchy oka zánět spojivek rozmazané vidění mióza Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy vertigo palpitace, tachykardie bradykardie, cyanóza arytmie Cévní poruchy hypertenze hypotenze vazodilatace Respirační, hrudní a mediastinální poruchy dyspnoe respirační deprese, obtíže s dýcháním apnoe, hypoventilace bradypnoe 12/16

13 Gastrointestinální poruchy nauzea 1, průjem 1, sucho zvracení 1, zácpa 1 v ústech, bolest břicha, bolest v nadbřišku, dyspepsie ileus subileus bolestivá nadýmavost Poruchy kůže a podkožní tkáně hyperhidróza, ekzém, svědění, vyrážka, alergická erytém dermatitida, poruchy kůže, dermatitida, kontraktní dermatitida Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu svalové stahy retence moči svalové záškuby erektilní dysfunkce, sexuální dysfunkce oligurie, cystalgie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace únava, periferní otok, astenie, malátnost, pocit chladu reakce v místě aplikace, onemocnění podobné chřipce, pocit změněné tělesné teploty, přecitlivělost v místě aplikace, drogové abstinenční příznaky 2, pyrexie dermatitida v místě aplikace, ekzém v místě aplikace 1 Viz bod 4.8 d) 2 Viz bod 4.8 c) c) Popis vybraných nežádoucích účinků Podobně jako u jiných opioidních analgetik se po opakovaném použití náplastí Fentanyl Mylan může vyvinout tolerance, fyzická závislost a psychická závislost (viz bod 4.4). Abstinenční příznaky (např. nauzea, zvracení, průjem, úzkost a třes) se u některých pacientů mohou objevit po převedení z předchozí opioidní analgetické léčby na Fentanyl Mylan nebo při náhlém ukončení léčby (viz bod 4.2). Byly hlášeny vzácné případy novorozenců s neonatálními abstinenčními příznaky, pokud jejich matky užívaly fentanyl v těhotenství (viz bod 4.6). 13/16

14 d) Pediatrická populace Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajících léčených fentanylem je podobný profilu u dospělých (viz bod 5.2). V pediatrické populaci nebylo identifikováno jiné riziko než riziko očekávané při použití opioidů pro léčbu bolesti spojené se závažnou chorobou; nezdá se, že by existovalo specifické pediatrické riziko, je-li Fentanyl Mylan použit u dětí od 2 let věku dle příslušných pokynů. Velmi časté nežádoucí účinky hlášené v pediatrických klinických studiích byly horečka, bolest hlavy, zvracení, nauzea, zácpa a pruritus. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Příznaky Projevem předávkování fentanylem je zesílení jeho farmakologických účinků, z nichž nejvýznamnějším je respirační deprese. Léčba Ke zvládnutí respirační deprese je okamžitým opatřením odstranění náplasti Fentanyl Mylan a fyzická nebo verbální stimulace pacienta. Tyto zásahy lze kombinovat s následným podáváním specifického antagonisty opioidů naloxonu. Respirační deprese při předávkování však může přesáhnout dobu účinku antagonisty. Interval mezi dávkami i.v. antagonisty je proto zapotřebí volit pečlivě vzhledem k možnosti renarkotizace po odstranění náplasti. Někdy může nastat nutnost opakovaného podání naloxonu nebo kontinuální infúze. Zvrat narkotického účinku může vyústit i v akutní propuknutí bolesti a uvolnění katecholaminů. Vyžaduje-li to klinický stav, je zapotřebí zajistit a udržovat volné dýchací cesty pomocí orofaryngeálního vzduchovodu nebo endotracheální intubace, měl by být podán kyslík a v případě potřeby zavedena asistovaná nebo řízená ventilace. Dále je nutné zajistit adekvátní tělesnou teplotu a přívod tekutin. Při těžké nebo přetrvávající hypotenzi je nutné posoudit případnou hypovolémii a stav upravit vhodným parenterálním přívodem tekutin. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Nervový systém; analgetika; opioidní analgetika (anodyna); deriváty fenylpiperidinu 14/16

15 ATC kód: N02AB03 Fentanyl je opioidní analgetikum působící převážně na opioidní µ-receptor. Jeho primárními terapeutickými účinky jsou analgezie a sedace. Minimální účinné analgetické sérové koncentrace fentanylu u pacientů, kteří dosud opioidy nedostávali, se pohybují v rozmezí 0,3 až 1,5 ng/ml; nežádoucí účinky se častěji objevují při překročení sérových koncentrací 2 ng/ml. Minimální účinná koncentrace i toxická koncentrace stoupají se zvyšující se tolerancí. Rychlost rozvoje tolerance se u jednotlivých pacientů velmi odlišuje. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Dospělí Fentanyl Mylan zajišťuje kontinuální systémové dodání fentanylu během 72hodinových aplikačních period. Fentanyl je uvolňován relativně konstantní rychlostí. Koncentrační gradient, který existuje mezi matrixem a nižší koncentrací v kůži, umožňuje uvolňování léčivé látky. Absorpce Po počáteční aplikaci přípravku Fentanyl Mylan narůstají sérové koncentrace fentanylu postupně. Rovnovážného stavu je obvykle dosaženo mezi 12. a 24. hodinou a ten již zůstává relativně konstantní po uvedenou 72hodinovou aplikační periodu. Dosažené sérové koncentrace fentanylu jsou proporcionálně závislé na velikosti náplasti Fentanyl Mylan. Na konci druhé 72hodinové aplikace je dosaženo sérových koncentrací v rovnovážném stavu, které jsou udržovány během dalších aplikací náplasti stejné velikosti. Farmakokinetický model ukazuje, že koncentrace fentanylu v séru mohou stoupnout o 14 % (rozmezí 0 26 %), pokud je nová náplast aplikována po 24 hodinách a nikoli po doporučených 72 hodinách. Distribuce Vazba fentanylu na proteiny plazmy je asi 84 %. Biotransformace Fentanyl patří k léčivým látkám s vysokou clearance a je rychle a extenzivně metabolizován převážně CYP3A4 v játrech. Hlavní metabolit, norfentanyl, je neaktivní. Nezdá se, že by kůže metabolizovala fentanyl aplikovaný transdermálně. To bylo zjištěno na lidských keratinocytech a v klinických studiích, ve kterých se 92 % dávky uvolněné ze systému objevilo ve formě nezměněného fentanylu v systémovém oběhu. Eliminace Po odstranění náplasti Fentanyl Mylan klesají sérové koncentrace fentanylu postupně, biologický poločas představuje přibližně 17 hodin (rozmezí hodin) u dospělých a hodin u dětí po 24hodinové aplikaci. Po 72hodinové aplikaci se biologický poločas pohybuje mezi hodinami. Nepřetržité vstřebávání fentanylu z kůže je příčinou pomalejšího mizení látky ze séra, než je tomu po i.v. infúzi, kde je biologický poločas přibližně 7 hodin (rozmezí 3 12 hodin). Fentanyl je metabolizován především v játrech. Po i.v. podání je během 72 hodin přibližně 75 % dávky fentanylu vyloučeno do moči, převážně ve formě metabolitů, nemetabolizovaný podíl činí méně než 10 15/16

16 %. Asi 9 % dávky lze prokázat ve stolici, převážně ve formě metabolitů. Průměrné hodnoty pro nevázané frakce fentanylu v plazmě se odhadují v rozmezí 13 a 21%. Pediatrická populace Bezpečnost transdermálního fentanylu byla studována u 289 dětských účastníků studie (<18 let), ve 3 klinických studiích pro léčbu chronické nebo trvalé bolesti maligního nebo nemaligní původu. Účastníci studie obdrželi alespoň jednu dávku transdermálního fentanylu a poskytly údaje o bezpečnosti. Ačkoliv kritéria pro začlenění pro pediatrické studie omezují začlenění pro účastníky, do 2 let věku, 2 účastníci v těchto studiích dostali první dávku transdermálního fentanylu ve věku 23 měsíců. Účinky transdermálního fentanylu nebyly studovány u dětí mladších než 2 roky. Studie provedené se staršími dětmi ukázaly, že po přepočtu na tělesnou hmotnost byla clearance (l/hod/kg) u pediatrických pacientů asi o 20 % vyšší než u dospělých. Tyto poznatky byly zohledněny při stanovení doporučeného dávkování pro pediatrické pacienty. Transdermální fentanyl lze podávat pouze dětem od 2 let věku, kteří tolerují opioidy (viz bod 4.2 a bod 4.4). Starší a oslabení pacienti Údaje z intravenózních studií s fentanylem ukazují, že starší a oslabení pacienti mohou mít sníženou clearance a prodloužený biologický poločas a mohou být citlivější k léčivu než mladší pacienti.. Ve studii s transdermálním fentanylem se farmakokinetika fentanylu u zdravých starších dobrovolníků nelišila významně od farmakokinetiky u zdravých mladších subjektů, avšak vrcholové koncentrace v séru měly tendenci být nižší a střední hodnoty biologického poločasu byly prodlouženy na přibližně 34 hodin. Starší pacienty je nutno důkladně monitorovat na známky fentanylové toxicity a je-li to nutné, snížit dávku (viz bod 4.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater může být clearance fentanylu změněna v důsledku změn plazmatických bílkovin a metabolické clearance, což má za následek zvýšení sérové koncentrace (viz body 4.2 a 4.4). Porucha funkce jater Ve studii provedené s pacienty s jaterní cirhózou byla hodnocena farmakokinetika po jednorázové aplikaci přípravku Fentanyl Mylan v dávce 50 µg/h. Ačkoli hodnoty tmax a t1/2 nebyly změněny, střední hodnota plazmatické cmax byla zvýšena o přibližně 35 % a hodnota AUC o přibližně 73 %. Pacienty s poruchami funkce jater je nutno důkladně monitorovat z hlediska známek fentanylové toxicity a je-li to nutné, snížit dávku (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin Údaje získané ze studie provedené s pacienty podstupujícími transplantaci ledvin, kterým byl fentanyl podáván i.v., ukazují, že v této populaci pacientů může být clearance fentanylu snížena. Pacienty s poruchami funkce ledvin je nutno důkladně monitorovat z hlediska známek fentanylové toxicity a je-li to nutné, snížit dávku (viz bod 4.4). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 16/16

17 Testy u samic potkanů ukázaly jak sníženou plodnost, tak i úmrtnost embryí. Nové studie ukazují, že embryotoxický účinek je nepřímo vyvolán toxicitou materiálu a nevzniká tedy v důsledku přímého účinku aktivní látky na vyvíjející se embryo. Testy provedené na dvou druzích nevykazovaly žádné známky teratogenity. Z výsledků prenatální a postnatální studie vyplývá, že byla významně snížena míra přežití mláďat v období 4. dne laktace důsledkem mírného snížení tělesné hmotnosti matky. Ve studii zabývající se vývojovou a reprodukční toxicitou, ve které dostávaly potkani dávky fentanylu toxické pro matku, bylo u mláďat pozorováno určité zpoždění jak v tělesném vývoji, tak i ve vývoji smyslových funkcí, reflexů a chování. Tyto projevy mohou vznikat v důsledku změn chování ze strany matky či v důsledku přímého účinku fentanylu na potomky. V rámci dvouleté studie karcinogenity provedené na potkanech nebyla prokázána souvislost mezi fentanylem a zvýšeným výskytem nádorů při podkožních dávkách až do 33 mikrogranů/kg/den u samců neboa 100 mikrogramů/kg/den u samic (0,16 a 0,39násobky humánní denní expozice při aplikaci náplasti 100 µg/h založeno na srovnání AUC 0-24 h )). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Adhezivní vrstva adhezivní akrylátový kopolymer Krycí vrstva polyesterová laminátová fólie (polethylene tereftalátová / ethylvinylacetátová fólie) bílý inkoust Ochranná vrstva silikonizovaná pegoterátová fólie 6.2 Inkompatibility K zamezení interference s adhezivními vlastnostmi náplasti by neměly být v oblasti, kde je aplikována náplast, aplikovány žádné krémy, oleje, roztoky nebo zásypy. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení Každá náplast je zabalena v zataveném sáčku (dětský bezpečnostní obal) z polyethylentereftalátu (PET), bíle zbarveného nízkohustotního polyethylenu (LDPE) a hliníkové folie. Sáčky jsou umístěny v 17/16

18 papírové krabičce s příbalovou informací. Velikost balení: 3, 4, 5, 8, 10, 16, 20 transdermálních náplastí. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním V bodě 4.2 najdete podrobný popis jak aplikovat náplast. Nejsou k dispozici žádné bezpečnostní či farmakokinetické údaje týkající se jiných typů aplikace. Z ekologických a bezpečnostních důvodů musí být i nepoužité a prošlé náplasti zlikvidovány bezpečně mimo dohled a dosah dětí nebo vráceny do lékárny k likvidaci. Velké množství fentanylu zůstává v transdermální náplasti i po jejím použití. Použité náplasti mohou stále obsahovat podstatné množství účinné látky. Po odstranění je takové použité náplasti nutné přeložit pevně tak, aby došlo ke slepení lepivé plochy a uchovat je ve vnějším obalu a poté je nezbytné je bezpečně zlikvidovat mimo dohled a dosah dětí nebo vrátit do lékárny. Nepoužité náplasti musí být vráceny do (nemocnice) lékárny nebo zlikvidovány v souladu s místními požadavky. Po nalepení nebo odstranění náplasti si umyjte ruce pouze čistou vodou. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Generics [UK] Ltd. Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Fentanyl Mylan 12 mikrogramů/hodinu: 65/412/12-C Fentanyl Mylan 25 mikrogramů/hodinu: 65/413/12-C Fentanyl Mylan 50 mikrogramů/hodinu: 65/414/12-C Fentanyl Mylan 75 mikrogramů/hodinu: 65/415/12-C Fentanyl Mylan 100 mikrogramů/hodinu: 65/416/12-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /16