Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls159491/2010

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls159491/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU DUROGESIC 12 μg/h DUROGESIC 25 μg/h DUROGESIC 50 μg/h DUROGESIC 75 μg/h DUROGESIC 100 μg/h Transdermální náplast 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Durogesic 12 μg/h 1 : Jedna transdermální náplast s plochou aktivního povrchu 5,25 cm 2 obsahuje 2,1 mg fentanylu a uvolňuje 12 mikrogramů fentanylu za hodinu (po dobu 3 dnů). Durogesic 25 μg/h: Jedna transdermální náplast s plochou aktivního povrchu 10,5 cm 2 obsahuje 4,2 mg fentanylu a uvolňuje 25 mikrogramů fentanylu za hodinu (po dobu 3 dnů). Durogesic 50 μg/h: Jedna transdermální náplast s plochou aktivního povrchu 21,0 cm 2 obsahuje 8,4 mg fentanylu a uvolňuje 50 mikrogramů fentanylu za hodinu (po dobu 3 dnů). Durogesic 75 μg/h: Jedna transdermální náplast s plochou aktivního povrchu 31,5 cm 2 obsahuje 12,6 mg fentanylu a uvolňuje 75 mikrogramů fentanylu za hodinu (po dobu 3 dnů). Durogesic 100 μg/h: Jedna transdermální náplast s plochou aktivního povrchu 42,0 cm 2 obsahuje 16,8 mg fentanylu a uvolňuje 100 mikrogramů fentanylu za hodinu (po dobu 3 dnů). 1 Nejnižší síla je označena jako 12 μg/h (skutečná dávka však činí 12,5 μg/h) k rozlišení od dávky 125 μg/h, která by mohla být předepsána využitím kombinace více náplastí. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Transdermální náplast Durogesic 12 μg/h: průhledná náplast obdélníkového tvaru se zakulacenými rohy, oranžový potisk (plocha 5,25 cm 2 ), složená z vrstvy s léčivou látkou, krycí vrstvy (složená polyesterová fólie) a ochranné odnímatelné vrstvy (silikonová polyesterová fólie) Durogesic 25 μg/h: průhledná náplast obdélníkového tvaru se zakulacenými rohy, červený potisk (plocha 10,5 cm 2 ), složená z vrstvy s léčivou látkou, krycí vrstvy (složená polyesterová fólie) a ochranné odnímatelné vrstvy (silikonová polyesterová fólie) Durogesic 50 μg/h: průhledná náplast obdélníkového tvaru se zakulacenými rohy, zelený potisk (plocha 21,0 cm 2 ), složená z vrstvy s léčivou látkou, krycí vrstvy (složená polyesterová fólie) a ochranné odnímatelné vrstvy (silikonová polyesterová fólie) Durogesic 75 μg/h: průhledná náplast obdélníkového tvaru se zakulacenými rohy, modrý potisk (plocha 31,5 cm 2 ), složená z vrstvy s léčivou látkou, krycí vrstvy (složená polyesterová fólie) a ochranné odnímatelné vrstvy (silikonová polyesterová fólie) Durogesic 100 μg/h: průhledná náplast obdélníkového tvaru se zakulacenými rohy, šedý potisk (plocha 42,0 cm 2 ), složená z vrstvy s léčivou látkou, krycí vrstvy (složená polyesterová fólie) a ochranné odnímatelné vrstvy (silikonová polyesterová fólie) 1/16

2 Transdermální náplast zajišťuje plynulé systémové uvolňování fentanylu, silného opioidního analgetika po 72 hodin. Matrixová forma náplasti k r y r y c í OCHRANNÁ ODNÍMATELNÁ FÓLIE VRSTVA OBSAHUJÍCÍ LÉČIVOU LÁTKU KRYCÍ VRSTVA 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Dospělí pacienti: DUROGESIC je určen k tlumení chronických bolestí a úporných bolestí vyžadujících dlouhodobé plynulé podávání opioidních analgetik. Pediatrická populace: DUROGESIC je určen k tlumení silné chronické bolesti u dětí dostávajících opioidy ve věku od 2 let. 4.2 Dávkování a způsob podání Transdermální podání Dávky fentanylu podávané náplastmi DUROGESIC je zapotřebí určovat individuálně, dle stavu pacienta, a v pravidelných intervalech po aplikaci vyhodnocovat účinek. Náplasti uvolňují do systémového oběhu přibližně 12, 25, 50, 75 a 100 μg/h fentanylu, což znamená přibližně 0,3, 0,6, 1,2, 1,8 a 2,4 mg za den (viz bod 2 Kvalitativní a kvantitativní složení). Stanovení počátečního dávkování Vhodná počáteční dávka přípravku DUROGESIC by měla být stanovena na základě pacientova současného užívání opioidů. Použití přípravku DUROGESIC se doporučuje u pacientů, kteří prokázali toleranci k opioidům. Další faktory, které je vhodné vzít v úvahu, jsou současná kondice a zdravotní stav, včetně hmotnosti, věku a rozsahu oslabení a rovněž stupně tolerance k opioidům. Dospělí pacienti: Pacienti s tolerancí k opioidům Převedení pacientů s tolerancí k opioidům z perorálních nebo parenterálních opioidů na DUROGESIC se řídí přepočtem ekvianalgetických dávek uvedených níže. Dávka může být následně dle potřeby titrována směrem k vyšším nebo nižším hodnotám pomocí náplastí 12 nebo 25 µg/h do dosažení nejnižší vhodné dávky přípravku DUROGESIC v závislosti na léčebné odezvě a potřebě suplementární analgezie. Opioid-naivní pacienti Klinické zkušenosti s přípravkem DUROGESIC u opioid-naivních pacientů jsou omezené. V případě, že je léčba přípravkem DUROGESIC shledána u opioid-naivních pacientů vhodnou, doporučuje se u těchto pacientů titrace s nízkými dávkami opioidů s okamžitým uvolňováním (např. morfinu, hydromorfonu, oxykodonu, tramadolu nebo kodeinu) do dosažení ekvianalgetického dávkování přípravku DUROGESIC s uvolňováním 25 µg/h. Pacienti mohou být potom převedeni na DUROGESIC 25 µg/h. Dávka může být následně dle potřeby titrována směrem k vyšším nebo nižším 2/16

3 hodnotám pomocí náplastí 12 nebo 25 µg/h do dosažení nejnižší vhodné dávky přípravku DUROGESIC v závislosti na léčebné odezvě a potřebě suplementární analgezie (viz Ekvianalgetická dávka níže). (Viz rovněž bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití; Opioid-naivní a opioidy netolerující pacienti). Ekvianalgetický přepočet 1. Určete dosavadní potřebu analgetika za posledních 24 hodin. 2. Převeďte toto množství na ekvianalgetickou dávku morfinu za použití Tabulky 1, přičemž všechny intramuskulární a perorální dávky uvedené v tabulce lze pokládat v analgetickém účinku za ekvivalentní 10 mg morfinu i.m. 3. K odvození dávkování přípravku DUROGESIC odpovídajícího vypočítané 24hodinové dávce morfinu použijte Tabulku 2 nebo Tabulku 3: a) Tabulka 2 je určena pro dospělé pacienty, kteří potřebují změnu opioidu nebo převod z jiného opioidu (konverzní poměr perorálního morfinu na transdermální fentanyl je přibližně 150:1). b) Tabulka 3 je pro dospělé pacienty, kteří jsou na stabilním a dobře tolerovaném opioidním režimu (konverzní poměr perorálního morfinu na transdermální fentanyl je přibližně 100:1). Tabulka 1: Přepočet ekvianalgetických dávek Ekvianalgetická dávka (mg) LÉČIVO i.m. * per os Morfin (opakovaně)** Hydromorfon 1,5 7,5 Methadon Oxykodon Levorfanol 2 4 Oxymorfon 1 10 (rektálně) Diamorfin 5 60 Pethidin 75 - Kodein Buprenorfin 0,4 0,8 (subling.) * Údaje vycházejí ze studie s jednorázovou dávkou, ve kterých byla i.m. aplikace každého uvedeného léčiva porovnávána s morfinem za účelem stanovení relativní účinnosti. Perorální dávky jsou dávkami doporučenými pro přechod z parenterálního na perorální podání. ** Poměr účinnosti p.o./i.m. pro morfin je založen na klinické zkušenosti u pacientů s chronickou bolestí. (dle Foley K. M.: The treatment of cancer pain. NEJM 313, 1985: 84-95) 3/16

4 Tabulka 2: Doporučené dávkování přípravku DUROGESIC odvozené od denní dávky perorálního morfinu 1 24hodinová dávka morfinu per os (mg/den) Dávkování DUROGESIC (µg/h) pro dospělé V klinických studiích byly dávky perorálního morfinu v tomto rozmezí použity jako základ pro přechod na DUROGESIC. Tabulka 3: Doporučené počáteční dávkování přípravku DUROGESIC založené na perorálním dávkování morfinu za den (u pacientů na stabilní a dobře tolerované léčbě opioidy) Perorální 24hodinová dávka morfinu (mg/den) Dávkování přípravku DUROGESIC (µg/h) < Počáteční vyhodnocení maximálního analgetického účinku přípravku DUROGESIC není možné dříve než po 24hodinové aplikaci. Tento odstup je nutný vzhledem k postupnému nárůstu sérových koncentrací fentanylu během 24 hodin po první aplikaci náplasti. Předchozí analgetickou terapii je tedy zapotřebí redukovat postupně, dokud nedojde po aplikaci úvodní dávky k plnému rozvinutí analgetického účinku přípravku DUROGESIC. 4/16

5 Titrace dávky a udržovací léčba K dispozici pro titraci je síla 12 µg/h. Náplast DUROGESIC by měla být vyměňována každých 72 hodin. Dávka se titruje individuálně až do dosažení rovnováhy mezi analgetickým účinkem a tolerancí. Jestliže není úroveň analgezie dostatečná po první aplikaci, lze dávku po 3 dnech zvýšit a každé 3 dny korigovat. Na začátku léčby nemusejí někteří pacienti během třetího dne podávání dosáhnout kompletní analgezie a může být nutno aplikovat DUROGESIC ve 48hodinových intervalech místo v 72hodinových. Zkrácení systémové aplikace náhradou systému dříve než za 72 hodin může vést ke zvýšení koncentrací fentanylu v séru (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Titraci dávky se obvykle doporučuje provádět zvyšováním o 12 µg/h nebo 25 µg/h, s přihlédnutím k požadavku prohloubení analgezie (perorální morfin 45/90 mg/den = DUROGESIC 12/25 µg/h) dle intenzity bolestí. K dosažení dávky převyšující 100 µg/h lze současně aplikovat více než jednu náplast. Ke zvládnutí průlomové bolesti je někdy nezbytné doplnit léčbu dávkou krátce působícího analgetika, a to i opakovanou. Pokud by měla dávka přípravku DUROGESIC u některých pacientů překročit 300 µg/h, jsou rovněž vhodné i doplňující nebo alternativní metody podání opioidů. Pediatrická populace: Děti od 16 let věku Použije se dávkování pro dospělé. Děti ve věku od 2 do 16 let DUROGESIC by měl být podáván pouze pediatrickým pacientům s tolerancí k opioidům (ve věku 2-16 let), kteří již užívají nejméně 30 mg perorálních ekvivalentů morfinu za den. Při přechodu pediatrických pacientů z perorálních nebo parenterálních opioidů na DUROGESIC je zapotřebí se řídit přepočtem ekvianalgetických dávek (Tabulka l) a doporučeným dávkováním přípravku DUROGESIC odvozeným od denní dávky perorálního morfinu (Tabulka 4). Tabulka 4: Doporučené dávkování přípravku DUROGESIC odvozené od denní dávky perorálního morfinu Perorální dávka morfinu Dávkování přípravku DUROGESIC (mg/den) (µg/h) Převod na dávkování přípravku DUROGESIC vyšší než 25 µg/h je u pediatrických pacientů stejný jako u dospělých (viz Tabulka 2). U dětí, které dostávají více než 90 mg perorálního morfinu za den, jsou z klinických studií dosud dostupné pouze omezené informace. V pediatrických studiích byla požadovaná dávka fentanylu počítána konzervativně: dávka 30 mg - 44 mg perorálního morfinu za den nebo jeho ekvivalentního opioidu byla nahrazena jednou náplastí DUROGESIC 12 μg/h. Je zapotřebí si uvědomit, že tento přepočet konverze pro děti se týká pouze převedení z perorálního morfinu (nebo jeho ekvivalentů) na náplasti DUROGESIC. Přepočet konverze by neměl být použit při převedení náplastí DUROGESIC na jiné opioidy vzhledem k nebezpečí předávkování. Analgetický účinek první dávky náplastí DUROGESIC nebude v prvních 24 hodinách optimální. Z tohoto důvodu by prvních 12 hodin po předvedení na DUROGESIC měl pacient užívat předchozí pravidelnou dávku analgetik. Dalších 12 hodin by měla být analgetika podávána dle klinické potřeby. Po dosažení vrcholových hladin fentanylu za 12 až 24 hodin se doporučuje sledování pacienta z hlediska nežádoucích účinků, k nimž může patřit hypoventilace, nejméně 48 hodin od zahájení léčby přípravkem DUROGESIC nebo od titrace dávky (viz rovněž bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). 5/16

6 Titrace dávky a udržovací dávka V případě nepostačujícího analgetického účinku přípravku DUROGESIC by měly být podány doplňující dávky morfinu nebo jiných krátkodobě působících opioidů. V závislosti na dodatečných potřebách analgezie a úrovně bolesti u dítěte může být posouzeno použití více náplastí. Zvyšování dávky by se mělo uskutečňovat v krocích po 12 μg/h. Přerušení léčby přípravkem DUROGESIC Při nutnosti přerušení aplikace přípravku DUROGESIC má probíhat jeho náhrada jinými opioidy postupně, počínaje nízkou pomalu se zvyšující dávkou. Je tomu tak proto, že po odstranění náplasti DUROGESIC klesají koncentrace fentanylu postupně a může trvat 17 i více hodin, než sérové koncentrace fentanylu klesnou na polovinu. Platí pravidlo, že přerušení analgezie opioidy má probíhat postupně z důvodu prevence abstinenčních příznaků. Opioidní abstinenční příznaky (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky) se u některých pacientů mohou dostavit po převedení z jiné léčby nebo po úpravě dávky. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku (adheziva) tohoto přípravku. Akutní a pooperační bolest, protože během krátkodobého podávání není možná titrace dávky. Závažná respirační deprese. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití DUROGESIC SE NESMÍ POUŽÍVAT KE ZVLÁDNUTÍ AKUTNÍ NEBO POOPERAČNÍ BOLESTI, NEBOŤ V TAKOVÝCH PŘÍPADECH NELZE BĚHEM KRÁTKODOBÉHO POUŽÍVÁNÍ DÁVKU TITROVAT A HROZÍ ZÁVAŽNÁ NEBO ŽIVOT OHROŽUJÍCÍ HYPOVENTILACE. PACIENTI, U KTERÝCH SE OBJEVILY ZÁVAŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY, MAJÍ BÝT PO ODSTRANĚNÍ NÁPLASTI DUROGESIC JEŠTĚ 24 HODIN MONITOROVÁNI, NEBOŤ SÉROVÉ KONCENTRACE FENTANYLU KLESAJÍ POSTUPNĚ A JEJICH REDUKCE PŘIBLIŽNĚ NA 50 % JE DOSAŽENO ZA 17 HODIN (V ROZMEZÍ HODIN). Náplasti DUROGESIC nestříhejte. Náplast, která byla rozdělena, rozstřihnuta nebo jakkoli poškozena, se nesmí použít. Zaměnitelnost transdermálních přípravků s obsahem fentanylu různých obchodních značek není u jednotlivých pacientů možná. Z tohoto důvodu je zapotřebí zdůraznit, že pokud byla u pacientů již jednou titrována účinná dávka, záměna náplastí DUROGESIC za jinou transdermální náplast s obsahem fentanylu nebo s jiným silně účinným opioidem by se neměla uskutečnit bez toho, aby byla dávka znovu titrována a klinicky ověřena. K zabezpečení proti náhodnému pozření náplasti dětmi věnujte pozornost volbě místa aplikace náplasti DUROGESIC (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání) a pečlivě kontrolujte adhezi náplasti. DUROGESIC je zapotřebí uchovávat mimo dosah a dohled dětí, a to před použitím i po použití. 6/16

7 Opioid-naivní a opioidy netolerující pacienti Použití transdermálních náplastí DUROGESIC u opioid-naivních pacientů bylo provázeno ve velmi vzácných případech významnou respirační depresí a/nebo úmrtím, pokud se jednalo o opioidní léčbu první volby. Možnost závažné nebo život ohrožující hypoventilace existuje dokonce při podání nejnižší dávky přípravku DUROGESIC jako prvotní volby opioid-naivním pacientům. Použití přípravku DUROGESIC se doporučuje u pacientů, kteří prokázali toleranci k opioidům (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání: Stanovení počátečního dávkování, Dospělí pacienti a Pediatrická populace). Respirační deprese Podobně jako u ostatních silně účinných opioidů může u některých pacientů podání fentanylu náplastmi DUROGESIC vyvolat respirační depresi, což vyžaduje monitorování tohoto účinku. Respirační deprese může přetrvávat i po odstranění náplasti. Incidence respirační deprese je přímo úměrná dávce fentanylu podané systémem DUROGESIC (viz bod 4.9 Předávkování). Látky působící na CNS mohou respirační depresi prohloubit (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Chronická plicní onemocnění U pacientů s chronickou obstrukční nebo jinou plicní chorobou může DUROGESIC vyvolat více závažných nežádoucích účinků vyplývajících ze snížení dechové pohotovosti a zvýšení rezistence dýchacích cest. Léková závislost a potenciální zneužití Po opakovaném podání opioidů se může vyvinout tolerance, fyzická a psychická závislost. Iatrogenně navozený návyk po podávání opioidů je vzácný. U pacientů s anamnézou závislosti na drogách/alkoholu je vyšší riziko vzniku závislosti a zneužití léčby opioidy. Pacienty se zvýšeným rizikem zneužití opioidů lze přesto správně léčit lékovými formami opioidů s modifikovaným uvolňováním; u těchto pacientů je však nutné důkladnější monitorování známek špatného užívání, zneužívání nebo závislosti. Fentanyl může být zneužit stejným způsobem jako ostatní silně účinné opioidy. Při zneužití nebo záměrném špatném použití přípravku DUROGESIC může dojít k předávkování a/nebo k úmrtí. Zvýšený nitrolební tlak Opatrnosti je zapotřebí při použití náplastí DUROGESIC u pacientů, kteří mohou být zvláště citliví na intrakraniální účinky retence CO 2, např. pacientů se zvýšeným intrakraniálním tlakem, sníženým vědomím nebo v bezvědomí. Vyšší pozornost vyžaduje rovněž používání náplastí DUROGESIC u pacientů s mozkovými nádory. Srdeční onemocnění Fentanyl může vyvolat bradykardii. U pacientů s bradyarytmiemi je tedy zapotřebí zvýšené opatrnosti. Opioidy mohou způsobit hypotenzi, zejména u pacientů s akutní hypovolemií. Existující symptomatickou hypotenzi a/nebo hypovolemii je nutno upravit před započetím léčby transdermálními náplastmi s fentanylem. Jaterní poruchy Fentanyl je v játrech metabolizován na neúčinné metabolity, jaterní porucha může tedy prodloužit jeho vylučování. Dostávají-li pacienti s poruchami jaterních funkcí DUROGESIC, je zapotřebí je pečlivě sledovat z hlediska možných projevů toxicity fentanylu a v případě potřeby dávku přípravku DUROGESIC snížit (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). 7/16

8 Poruchy ledvin Ledvinami se v nezměněné formě vylučuje méně než 10 % fentanylu a na rozdíl od morfinu nejsou známy aktivní metabolity vylučované ledvinami. Pokud jsou pacienti s ledvinovým poškozením léčeni náplastmi DUROGESIC, je zapotřebí pečlivě sledovat projevy toxicity fentanylu a v případě potřeby snížit dávkování (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Horečka, aplikace vnějšího tepla Farmakokinetické studie prokazují, že sérové koncentrace fentanylu mohou být zvýšeny asi o jednu třetinu, pokud teplota pokožky vzroste na 40 C. Pacienti s horečkou mají být proto sledováni ve vztahu k možným opioidním nežádoucím účinkům a dávka přípravku DUROGESIC by měla být dle potřeby upravena. Existuje potenciál pro zvýšené uvolňování fentanylu ze systému závislé na teplotě, které může vést k možnému předávkování a úmrtí. Klinické studie na zdravých dobrovolnících ukázaly, že účinek tepla na náplast DUROGESIC zvyšuje střední hodnoty AUC fentanylu o 120 % a střední hodnoty c max o 61 %. Všechny pacienty je nutno upozornit, aby nevystavovali místa, kam je DUROGESIC aplikován, přímým zdrojům tepla jako jsou nahřívací podušky, elektrické deky, vyhřívaná vodní lůžka, zahřívací nebo opalovací lampy, intenzivní opalování, ohřívací lahve, dlouhé horké koupele, sauny a horké vířivé koupele. Interakce s jinými léčivými přípravky Interakce s inhibitory CYP3A4: Současné používání přípravku DUROGESIC s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (např. ritonavirem, ketokonazolem, itrakonazolem, troleandomycinem, klarithromycinem, nelfinavirem, nefazodonem, verapamilem, diltiazemem a amiodaronem) může způsobit vzestup plazmatických koncentrací fentanylu, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit léčebné i nežádoucí účinky a může způsobit závažnou respirační depresi. V těchto případech je zapotřebí zvláštní péče a sledování pacienta. Z těchto důvodů se současné použití transdermálního fentanylu s inhibitory CYP3A4 nedoporučuje, pokud není pacient pečlivě sledován. Pacienti, zejména jsou-li léčeni přípravkem DUROGESIC a inhibitory CYP3A4, by měli být sledováni z hlediska respirační deprese a dávka by měla být zvyšována v případě oprávněnosti. Použití u starších pacientů Údaje ze studií s intravenózně aplikovaným fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou vykazovat sníženou clearance, prodloužený poločas a mohou být senzitivnější k fentanylu než mladší pacienti. Dostávají-li starší pacienti DUROGESIC, je nutno je pečlivě sledovat s ohledem na možné známky toxicity fentanylu a v případě potřeby dávku snížit (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Pediatrická populace DUROGESIC se nesmí podávat pediatrickým pacientům dosud neléčeným opioidy (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). Možnost vzniku závažné život ohrožující hypoventilace existuje bez ohledu na dávku použitého transdermálního přípravku DUROGESIC. DUROGESIC nebyl studován u dětí do 2 let. DUROGESIC by měl být podáván pouze dětem s tolerancí k opioidům ve věku 2 let nebo starším (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). DUROGESIC nesmějí používat děti mladší než 2 roky. K zabezpečení proti náhodnému pozření náplasti dětmi věnujte pozornost volbě místa aplikace náplasti DUROGESIC (viz bod 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním) a pečlivě kontrolujte adhezi náplasti. Kojení Vzhledem k tomu, že je fentanyl vylučován do mateřského mléka, je nutno během léčby přípravkem DUROGESIC přerušit kojení (viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení). 8/16

9 Pacienti s myasthenia gravis Mohou se objevit neepileptické (myo)klonické reakce. Při léčbě pacientů s myasthenia gravis je nutná opatrnost. Současné užívání smíšených agonistů/antagonistů Současné užívání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné podání jiných léků s tlumivým účinkem na centrální nervovou soustavu včetně opioidů, sedativ, hypnotik, celkových anestetik, fenothiazinů, trankvilizérů, myorelaxancií, antihistaminik se sedativními účinky a alkoholických nápojů může navodit aditivní tlumivé účinky - hypoventilaci, hypotenzi a hlubokou sedaci, kóma nebo úmrtí. Uvedené kombinace proto vyžadují zvláštní péči a sledování pacienta. Fentanyl, léčivo s vysokou clearance, je rychle a extenzivně metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4. Současné podávání inhibitorů CYP3A4 (např. ritonaviru, ketokonazolu, itrakonazolu, flukonazolu, vorikonazolu, troleandomycinu, klarithromycinu, nelfinaviru, nefazodonu, verapamilu, diltiazemu a amiodaronu) s transdermálním fentanylem může způsobit vzestup plazmatických koncentrací fentanylu, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit léčebné i nežádoucí účinky a může způsobit závažnou respirační depresi. V tomto případě musí být pacient podroben mimořádnému dohledu. Současné podání inhibitorů CYP3A4 a transdermálního fentanylu se nedoporučuje, pokud není pacient pečlivě sledován (viz rovněž bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) Použití přípravku DUROGESIC se nedoporučuje u pacientů, kteří jsou současně léčeni IMAO. Byly hlášeny závažné a nepředvídatelné interakce s IMAO, včetně zesílení opioidních nebo serotoninergních účinků. Proto nesmí být DUROGESIC používán ještě 14 dní po ukončení léčby IMAO. Současné užívání smíšených agonistů/antagonistů Současné užívání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje. Mají vysokou afinitu k opioidním receptorům s relativně nízkou vnitřní aktivitou, a proto částečně antagonizují analgetický účinek fentanylu a u pacientů závislých na opioidech mohou navodit abstinenční příznaky (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Příslušné údaje o použití přípravku DUROGESIC u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie se zvířaty prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Možné riziko pro člověka není známo, ačkoli se ukázalo, že fentanyl použitý jako i.v. anestetikum prostupuje v časném těhotenství placentou. U novorozeňat žen, které chronicky užívaly DUROGESIC během těhotenství, byly hlášeny neonatální abstinenční příznaky. DUROGESIC by neměl být používán v těhotenství, pokud to není bezpodmínečně nutné. Použití náplasti DUROGESIC během porodu se nedoporučuje, protože se nemá používat pro zvládnutí akutní a pooperační bolesti (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Navíc fentanyl prochází placentou a použití přípravku DUROGESIC během porodu může vést k respirační depresi novorozence. 9/16

10 Fentanyl je vylučován do mateřského mléka a může způsobit sedaci/respirační depresi kojence. Kojení je tedy během léčby náplastí DUROGESIC a na alespoň 72 hodin po jejím odstranění nutno ukončit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje DUROGESIC může narušit duševní a/nebo fyzickou schopnost nutnou pro provádění potenciálně rizikových činností jako je řízení vozidel nebo obsluha strojních zařízení. 4.8 Nežádoucí účinky Bezpečnost přípravku DUROGESIC byla hodnocena u pacientů, kteří se účastnili 11 klinických studií (dvojitě zaslepených kontrolovaných placebem nebo aktivně a/nebo otevřených bez kontroly nebo aktivně kontrolovaných), kde byl DUROGESIC používán pro zvládnutí chronické maligní nebo nemaligní bolesti. Tito pacienti použili nejméně 1 dávku přípravku DUROGESIC a poskytli údaje o bezpečnosti. Na základě souhrnných údajů z těchto klinických studií byly jako nejčastější nežádoucí účinky hlášeny (s incidencí 10 %): nauzea (35,7 %), zvracení (23,2 %), zácpa (23,1 %), ospalost (15,0 %), závrať (13,1 %) a bolest hlavy (11,8 %). V tabulce 5 jsou uvedeny nežádoucí účinky jednak hlášené z klinických studií a jednak získané během post-marketingového použití. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté 1/10, časté 1/100 až < 10/10 méně časté 1/1 000 až < 1/100, vzácné 1/ až < 1/1 000, velmi vzácné <1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třídy orgánových systémů Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Velmi časté Ospalost, závrať, bolest hlavy Tabulka 5: Nežádoucí účinky Nežádoucí účinek Četnost Časté Méně časté Vzácné Není známo Hypersenzitivita Anorexie Nespavost, deprese, úzkost, stav zmatenosti, halucinace Třes, parestézie Agitace, dezorientace, euforická nálada Hypestézie, konvulze (včetně klonických křečí a záchvatů typu grand mal), ztráta paměti Mióza Anafylaktický šok, anafylaktická reakce, anafylaktoidní reakce 10/16

11 Poruchy ucha a Vertigo labyrintu Srdeční poruchy Palpitace, tachykardie Bradykardie, cyanóza Cévní poruchy Hypertenze Hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dyspnoe Respirační deprese, obtíže s dýcháním Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Nauzea, zvracení, zácpa Průjem, sucho v ústech, bolest břicha, bolest v nadbřišku, dyspepsie Hyperhidróza, svědění, vyrážka, erytém Svalové stahy Retence moči Únava, periferní otok, astenie, malátnost, pocit chladu Ileus Ekzém, alergická dermatitida, poruchy kůže, dermatitida, kontraktní dermatitida Svalové záškuby Erektilní dysfunkce, sexuální dysfunkce Reakce v místě aplikace, onemocnění podobné chřipce, pocit změněné tělesné teploty, přecitlivělost v místě aplikace, abstinenční příznaky Apnoe, hypoventilace Subileus Dermatitida v místě aplikace, ekzém v místě aplikace Bradypnoe Podobně jako u jiných opioidních analgetik se po opakovaném použití náplastí DUROGESIC může vyvinout tolerance, fyzická závislost a psychická závislost (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Abstinenční příznaky (např. nauzea, zvracení, průjem, úzkost a třes) se u některých pacientů mohou objevit po převedení z předchozí opioidní analgetické léčby na DUROGESIC nebo při náhlém ukončení léčby (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). Byly hlášeny vzácné případy novorozenců 11/16

12 s neonatálními abstinenčními příznaky, pokud jejich matky užívaly DUROGESIC v těhotenství (viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení). Pediatrická populace Profil nežádoucích účinků u dětí a mladistvých léčených náplastmi DUROGESIC byl podobný profilu u dospělých. U pediatrické populace nebylo identifikováno jiné riziko než riziko očekávané při použití opioidů pro léčbu bolesti spojené se závažnou chorobou; nezdá se, že by existovalo specifické pediatrické riziko, je-li DUROGESIC použit u dětí od 2 let věku dle příslušných pokynů. Bezpečnost přípravku DUROGESIC byla hodnocena u 289 pediatrických pacientů (< 18 let), kteří se účastnili 3 klinických studií pro zvládnutí chronické maligní nebo nemaligní bolesti. Tito pacienti použili nejméně 1 dávku přípravku DUROGESIC a poskytli údaje o bezpečnosti. Ačkoli vstupní kritéria pro tyto studie byla omezena na pacienty ve stáří minimálně 2 roky, 2 pacienti v těchto studiích dostali první dávku přípravku DUROGESIC ve věku 23 měsíců. Na základě souhrnných údajů z těchto 3 klinických studií u pediatrických pacientů byly jako nejčastější nežádoucí účinky hlášeny (s incidencí 10 %): zvracení (33,9 %), nauzea (23,5 %), bolest hlavy (16,3 %), zácpa (13,5 %), průjem (12,8 %) a svědění (12,8 %). V tabulce 6 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené z výše zmíněných klinických studií u pediatrických pacientů. V tabulce 6 jsou použity shodné četnosti výskytu jako v tabulce 5. Třídy orgánových systémů Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Tabulka 6: Nežádoucí účinky u pediatrické populace Nežádoucí účinek Četnost Velmi časté Časté Méně časté Hypersenzitivita Bolest hlavy Zvracení, nauzea, zácpa, průjem Svědění Anorexie Nespavost, úzkost, deprese, halucinace Ospalost, závrať, třes, hypestézie Respirační deprese Bolest břicha, bolest v nadbřišku, sucho v ústech Vyrážka, hyperhidróza, erytém Svalové stahy Retence moči Stav zmatenosti Parestézie Mióza Vertigo Cyanóza Kontaktní dermatitida, poruchy kůže, alergická dermatitida, ekzém 12/16

13 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace 4.9 Předávkování Periferní otok, únava, reakce v místě aplikace, astenie Abstinenční příznaky, onemocnění podobné chřipce Příznaky Projevem předávkování fentanylu je zesílení jeho farmakologických účinků, z nichž nejvýznamnějším je respirační deprese. Léčba Ke zvládnutí respirační deprese je okamžitým opatřením odstranění náplasti DUROGESIC a fyzická nebo verbální stimulace pacienta. Tyto zásahy lze kombinovat s následným podáváním specifického antagonisty opioidů naloxonu. Respirační deprese při předávkování však může přesáhnout dobu účinku antagonisty. Interval mezi dávkami i.v. antagonisty je proto zapotřebí volit pečlivě vzhledem k možnosti renarkotizace po odstranění náplasti. Někdy může nastat nutnost opakovaného podání naloxonu nebo kontinuální infúze. Zvrat narkotického účinku může vyústit i v akutní propuknutí bolesti a uvolnění katecholaminů. Vyžaduje-li to klinický stav, je zapotřebí zajistit a udržovat volné dýchací cesty pomocí orofaryngeálního vzduchovodu nebo endotracheální intubace, měl by být podán kyslík a v případě potřeby zavedena asistovaná nebo řízená ventilace. Dále je nutné zajistit adekvátní tělesnou teplotu a přívod tekutin. Při těžké nebo přetrvávající hypotenzi je nutné posoudit případnou hypovolémii a stav upravit vhodným parenterálním přívodem tekutin. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Analgetika-anodyna, deriváty fenylpiperidinu, fentanyl ATC kód: N02AB03 Fentanyl je opioidní analgetikum působící převážně na opioidní µ-receptor. Jeho primárními terapeutickými účinky jsou analgezie a sedace. Minimální účinné analgetické sérové koncentrace fentanylu u pacientů, kteří dosud opioidy nedostávali, se pohybují v rozmezí 0,3 až 1,5 ng/ml; nežádoucí účinky se častěji objevují při překročení sérových koncentrací 2 ng/ml. Minimální účinná koncentrace i toxická koncentrace stoupají se zvyšující se tolerancí. Rychlost rozvoje tolerance se u jednotlivých pacientů velmi odlišuje. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce DUROGESIC zajišťuje kontinuální systémové dodání fentanylu během 72hodinových aplikačních period. Fentanyl je uvolňován relativně konstantní rychlostí. Koncentrační gradient, který existuje mezi matrixem a nižší koncentrací v kůži, umožňuje uvolňování léčivé látky. Po počáteční aplikaci přípravku DUROGESIC narůstají sérové koncentrace fentanylu postupně. Rovnovážného stavu je obvykle dosaženo mezi 12. a 24. hodinou a ten již zůstává relativně konstantní po uvedenou 72hodinovou aplikační periodu. Dosažené sérové koncentrace fentanylu jsou proporcionálně závislé na velikosti náplasti DUROGESIC. Na konci druhé 72hodinové aplikace je dosaženo sérových koncentrací v rovnovážném stavu, které jsou udržovány během dalších aplikací náplasti stejné velikosti. Farmakokinetický model ukazuje, že koncentrace fentanylu v séru mohou stoupnout o 14 % (rozmezí 0 26 %), pokud je nová náplast aplikována po 24 hodinách a nikoli po doporučených 72 hodinách. 13/16

14 Distribuce Vazba fentanylu na proteiny plazmy je asi 84 %. Metabolismus Fentanyl patří k léčivům s vysokou clearance a je rychle a extenzivně metabolizován převážně CYP3A4 v játrech. Největší metabolit, norfentanyl, je neaktivní. Nezdá se, že by kůže metabolizovala fentanyl aplikovaný transdermálně. To bylo zjištěno na lidských keratinocytech a v klinických studiích, ve kterých se 92 % dávky uvolněné ze systému objevilo jako nezměněný fentanyl v systémovém oběhu. Eliminace Po odstranění náplasti DUROGESIC klesají sérové koncentrace fentanylu postupně, biologický poločas představuje přibližně 17 hodin (rozmezí hodin) po 24hodinové aplikaci. Po 72hodinové aplikaci se biologický poločas pohybuje mezi hodinami. Nepřetržité vstřebávání fentanylu z kůže je příčinou pomalejšího mizení látky ze séra, než je tomu po i.v. infúzi, kde je biologický poločas přibližně 7 hodin (rozmezí 3 12 hodin). Po i.v. podání je během 72 hodin přibližně 75 % dávky fentanylu vyloučeno do moči, převážně ve formě metabolitů, nemetabolizovaný podíl činí méně než 10 %. Asi 9 % dávky lze prokázat ve stolici, převážně ve formě metabolitů. Speciální populace: Starší osoby Údaje z intravenózních studií s fentanylem ukazují, že starší pacienti mohou mít sníženou clearance a prodloužený biologický poločas a mohou být citlivější k léčivu než mladší pacienti. Ve studii s přípravkem DUROGESIC se farmakokinetika fentanylu u zdravých starších dobrovolníků nelišila významně od farmakokinetiky u zdravých mladších subjektů, avšak vrcholové koncentrace v séru měly tendenci být nižší a střední hodnoty biologického poločasu byly prodlouženy na přibližně 34 hodin. Starší pacienty je nutno důkladně monitorovat na známky fentanylové toxicity a je-li to nutné, snížit dávku (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Pediatrická populace DUROGESIC nebyl studován u dětí mladších než 2 roky. Studie provedené se staršími dětmi ukázaly, že po přepočtu na tělesnou hmotnost byla clearance u pediatrických pacientů asi o 20 % vyšší než u dospělých. Tyto poznatky byly zohledněny při stanovení doporučeného dávkování pro pediatrické pacienty. DUROGESIC lze podávat pouze dětem od 2 let věku, kteří tolerují opioidy (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání a bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Jaterní poruchy Ve studii u pacientů s jaterní cirhózou byla hodnocena farmakokinetika po jednorázové aplikaci přípravku DUROGESIC v dávce 50 µg/h. Ačkoli hodnoty t max a t 1/2 nebyly změněny, střední hodnota plazmatické c max byla zvýšena o přibližně 35 % a hodnota AUC o přibližně 73 %. Pacienty s jaterními poruchami je nutno důkladně monitorovat na známky fentanylové toxicity a je-li to nutné, snížit dávku (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Poruchy ledvin Údaje získané ze studie u pacientů při transplantaci ledvin, kterým byl fentanyl podáván i.v., ukazují, že v této populaci pacientů může být clearance fentanylu snížena. Pacienty s poruchami ledvin je nutno důkladně monitorovat na známky fentanylové toxicity a je-li to nutné, snížit dávku (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Fentanyl, podobně jako ostatní opioidy, vykazuje in vitro mutagenní účinky v testu na savčí buněčné kultuře pouze v cytotoxických koncentracích a během metabolické aktivace. Fentanyl nevykázal 14/16

15 mutagenitu in vivo v testu na hlodavcích a bakteriální kultuře. Ve dvouleté studii kancerogenity na potkanech nebyl fentanyl spojen se zvýšeným výskytem nádorů při subkutánních dávkách až do 33 µg/kg/den u samců nebo 100 µg/kg/den u samic (0,16 a 0,39násobky humánní denní expozice při při aplikaci náplasti 100 µg/h založeno na srovnání AUC 0-24 h ). Některé testy na samicích laboratorních potkanů prokázaly sníženou fertilitu a embryonální mortalitu. Tyto výsledky souvisely s maternální toxicitou a neměly přímý účinek na embryonální vývoj. Teratogenní účinky nebyly prokázány. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Ochranná odnímatelná fólie: silikonizovaná pegoterátová fólie 100 UM (silikonizovaný PET) Vrstva obsahující léčivou látku: adhezivní akrylátový kopolymer Krycí vrstva: složená polyesterová fólie (PET/EVA) DUROGESIC 12 µg/h: oranžový inkoust DUROGESIC 25 µg/h: červený inkoust DUROGESIC 50 µg/h: zelený inkoust DUROGESIC 75 µg/h: modrý inkoust DUROGESIC 100 µg/h: šedý inkoust 6.2 Inkompatibility K zamezení interference s adhezivními vlastnostmi náplastí DUROGESIC by neměly být v oblasti, kde je aplikován DUROGESIC, aplikovány žádné krémy, oleje, lotia nebo zásypy. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení Každá náplast je umístěna v zataveném sáčku (PET, LDPE, Al folie, Adcote 548 adhesive, Barex acrylonitrile film), papírová krabička. Velikost balení Jednotlivá balení přípravku DUROGESIC obsahují 5 individuálně balených transdermálních náplastí. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Náplast DUROGESIC by měla být nalepena na nepodrážděnou a neozářenou pokožku, na plochý povrch trupu nebo horních končetin, přednostně na neochlupené oblasti. Před nalepením je zapotřebí případné ochlupení v určeném místě ostříhat (nikoli oholit). U malých dětí se náplast nalepuje na horní polovinu zad, aby byla vyloučena možnost, že dítě náplast odlepí a vloží do úst. Pokud je zapotřebí místo pro nalepení náplasti umýt, tedy čistou vodou. Nevhodná jsou mýdla, oleje, pleťová mléka a jiné látky, které mohou vyvolat podráždění pokožky nebo jinak změnit její vlastnosti. Pokožka by měla být před nalepením náplasti zcela suchá. Před použitím je nutno náplast zkontrolovat. Náplasti, které jsou rozstříhané, roztrhané nebo jinak poškozené, se nesmějí použít. 15/16

16 Náplast DUROGESIC by měla být nalepena okamžitě po vyjmutí ze zataveného sáčku. K vyjmutí náplasti z ochranného sáčku opatrně sáček roztrhněte podélně v místě zářezu (označeného na sáčku šipkou). Potom sáček rozevřete jako stránky knihy. Ochranná fólie náplasti je nastřižena. Ohněte náplast uprostřed a oddělte obě části jednu po druhé. Nedotýkejte se lepivé plochy náplasti. Náplast přiložte na pokožku, pevně přitlačte dlaní po dobu asi 30 sekund a ujistěte se, že přilnutí je pevné, zejména u okrajů. Potom si umyjte ruce čistou vodou. Náplast DUROGESIC může být nalepena nepřetržitě po dobu 72 hodin. Nová náplast by měla být nalepena na jiné místo. Původní místo lze pro nalepení další náplasti využít až za několik dní. Lepivé plochy použitých náplastí mají být slepeny k sobě a vráceny do lékárny k bezpečné likvidaci v souladu s požadavky na ochranu životního prostředí. Nepoužité náplasti se musejí vracet do lékárny. Po nalepení nebo odstranění náplasti si umyjte ruce pouze čistou vodou. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Janssen-Cilag s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) DUROGESIC 12 µg/h: 65/059/06-C DUROGESIC 25 µg/h: 65/716/97-C DUROGESIC 50 µg/h: 65/717/97-C DUROGESIC 75 µg/h: 65/718/97-C DUROGESIC 100 µg/h: 65/719/97-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DUROGESIC 12 µg/h: / DUROGESIC 25 µg/h: / DUROGESIC 50 µg/h: / DUROGESIC 75 µg/h: / DUROGESIC 100 µg/h: / DATUM REVIZE TEXTU /16