SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Dolforin 75 µg/h: Jedna transdermální náplast (s plochou aktivního povrchu 45 cm 2 ) obsahuje

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Dolforin 25 µg/h Dolforin 50 µg/h Dolforin 75 µg/h Dolforin 100 µg/h transdermální náplast 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Dolforin 25 µg/h: Jedna transdermální náplast (s plochou aktivního povrchu 15 cm 2 ) obsahuje fentanylum 4,8 mg a uvolňuje 25 mikrogramů fentanylu za hodinu. Dolforin 50 µg/h: Jedna transdermální náplast (s plochou aktivního povrchu 30 cm 2 ) obsahuje fentanylum 9,6 mg a uvolňuje 50 mikrogramů fentanylu za hodinu. Dolforin 75 µg/h: Jedna transdermální náplast (s plochou aktivního povrchu 45 cm 2 ) obsahuje fentanylum 14,4 mg a uvolňuje 75 mikrogramů fentanylu za hodinu. Dolforin 100 µg/h: Jedna transdermální náplast (s plochou aktivního povrchu 60 cm 2 ) obsahuje fentanylum 19,2 mg a uvolňuje 100 mikrogramů fentanylu za hodinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Transdermální náplast. Přípravek Dolforin 25, 50, 75, 100 µg/h je tenká průhledná transdermální náplast se zaoblenými rohy a následujícím potiskem: fentanyl 25 µg/h fentanyl 50 µg/h fentanyl 75 µg/h fentanyl 100 µg/h. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Dospělí Přípravek Dolforin, transdermální náplast je indikovaný u silné chronické bolesti, kterou lze adekvátně zvládnout pouze opioidními analgetiky. Děti - dlouhodobé zvládání silné chronické bolesti u dětí, které dostávají léčbu opioidy, od 2 let věku. 4.2 Dávkování a způsob podání 1/18

2 Transdermální náplast plynule uvolňuje silné opioidní analgetikum po dobu 72 hodin. Dávkování Dávky přípravku Dolforin transdermální náplast je zapotřebí určovat individuálně, dle stavu pacienta. Během podávání je třeba dávkování pravidelně vyhodnocovat. Transdermální náplasti uvolňují do systémového oběhu 25, 50, 75 nebo 100 mikrogramů fentanylu za hodinu, což odpovídá 0,6; 1,2; 1,8 a 2,4 mg za den. Dospělí Stanovení počáteční dávky Vhodná počáteční dávka přípravku Dolforin má být stanovena na základě pacientova současného užívání opioidů. Použití přípravku Dolforin se doporučuje u pacientů, kteří prokázali toleranci k opioidům. Další faktory, které je vhodné vzít v úvahu, jsou současná kondice a zdravotní stav, včetně velikosti těla, věku a rozsahu oslabení a rovněž stupně tolerance k opioidům. Pacienti s tolerancí k opioidům Převedení pacientů s tolerancí k opioidům z perorálních nebo parenterálních opioidů na transdermální náplast Dolforin, se řídí přepočtem ekvianalgetických dávek (tabulka 1) a dávkování transdermální náplasti Dolforin denním dávkováním perorálního morfinu (tabulka 2), viz níže. Dávkování může být následně dle potřeby titrováno směrem k vyšším nebo nižším hodnotám pomocí náplastí 12 nebo 25 μg/h do dosažení nejnižší vhodné dávky transdermální náplasti Dolforin v závislosti na léčebné odezvě a potřebě suplementární analgezie. Opioid-naivní pacienti Klinické zkušenosti s přípravkem Dolforin u opioid-naivních pacientů jsou omezené. V případě, že je léčba přípravkem Dolforin shledána u opioid-naivních pacientů vhodnou, doporučuje se u těchto pacientů titrace s nízkými dávkami opioidů s okamžitým uvolňováním (např. morfinu, hydromorfonu, oxykodonu, tramadolu nebo kodeinu) do dosažení ekvianalgetického dávkování transdermální náplasti Dolforin 25 μg/h. Pacienti mohou být potom převedeni na transdermální náplast Dolforin 25 μg/h. Dávka může být následně dle potřeby titrována směrem k vyšším nebo nižším hodnotám pomocí náplastí 12 nebo 25 μg/h do dosažení nejnižší vhodné dávky přípravku Dolforin v závislosti na léčebné odezvě a potřebě suplementární analgezie (viz také Ekvianalgetický přepočet a bod 4.4). Ekvianalgetický přepočet Při změně z perorálních nebo parenterálních opioidů na léčbu fentanylem je třeba počáteční dávku vypočítat následovně: 1. Určete dosavadní potřebu analgetika za posledních 24 hodin. 2. Převeďte toto množství na ekvianalgetickou dávku morfinu za použití Tabulky 1, přičemž všechny intramuskulární a perorální dávky uvedené v tabulce lze pokládat v analgetickém účinku za ekvivalentní 10 mg morfinu i.m. 3. K odvození dávkování transdermální náplasti Dolforin odpovídajícího vypočítané 24hodinové dávce morfinu použijte Tabulku 2 nebo Tabulku 3 následovně: a) Tabulka 2 je určena pro dospělé pacienty, kteří potřebují změnu opioidu (konverzní poměr perorálního morfinu na transdermální fentanyl je přibližně 150 : 1). b) Tabulka 3 je pro vysoce opioid-tolerantní dospělé pacienty, kteří jsou na stabilním a dobře tolerovaném opioidním režimu (konverzní poměr perorálního morfinu na transdermální fentanyl je přibližně 100 : 1). Tabulka 1 Přepočet ekvianalgetických dávek 2/18

3 Léčivo Ekvianalgetická dávka (mg) i.m.* per os morfin 10 30(za předpokladu opakovaného dávkování)** 60 (za předpokladu jednotlivé dávky nebo příležitostného dávkování) hydromorfon 1,5 7,5 methadon oxykodon levorfanol 2 4 oxymorfon 1 10 (rektálně) diamorfin 5 60 pethidin 75 kodein 200 buprenorfin 0,4 0,8 (sublingválně) * Údaje vycházejí ze studií s jednorázovou dávkou, ve kterých byla i.m. aplikace každého uvedeného léčiva porovnávána s morfinem za účelem stanovení relativní účinnosti. Perorální dávky jsou dávkami doporučenými pro přechod z parenterálního na perorální podání. ** Poměr účinnosti p.o./i.m. pro morfin je založen na klinické zkušenosti u pacientů s chronickou bolestí. (dle Foley K. M.: The treatment of cancer pain. NEJM 313, 1985: 84-95, s aktualizacemi) Tabulka 2: Doporučené počáteční dávkování transdermální náplasti Dolforin odvozené od denní dávky perorálního morfinu 1 (pro pacienty, kteří potřebují změnu opioidu) Perorální 24hodinová dávka morfinu (mg/den) < Dávkování transdermální náplasti Dolforin (μg/h) V klinických studiích byly dávky perorálního morfinu v tomto rozmezí použity jako základ pro přechod na transdermální náplast Dolforin. Tabulka 3: Doporučené počáteční dávkování transdermální náplasti Dolforin založené na perorálním dávkování morfinu za den (u pacientů na stabilní a dobře tolerované léčbě opioidy) 3/18

4 Perorální 24hodinová dávka morfinu (mg/den) Dávkování transdermální náplasti Dolforin (μg/h) Počáteční vyhodnocení maximálního analgetického účinku transdermální náplasti Dolforin není možné dříve než po 24hodinové aplikaci. Tento odstup je nutný vzhledem k postupnému nárůstu sérových koncentrací fentanylu během 24 hodin po první aplikaci náplasti. Předchozí analgetickou terapii je tedy zapotřebí redukovat postupně, dokud nedojde po aplikaci úvodní dávky k plnému rozvinutí analgetického účinku transdermální náplasti Dolforin. Titrace dávky a udržovací léčba Transdermální náplast Dolforin má být vyměňována každých 72 hodin. Dávka se titruje individuálně až do dosažení rovnováhy mezi analgetickým účinkem a tolerancí. Jestliže není úroveň analgezie dostatečná po první aplikaci, lze dávku po 3 dnech zvýšit a každé 3 dny korigovat. Na začátku léčby nemusejí někteří pacienti během třetího dne podávání dosáhnout kompletní analgezie a může být nutno měnit náplasti ve 48hodinových intervalech místo v 72hodinových. Dřívější výměna náplasti než za 72 hodin může vést ke zvýšení koncentrací fentanylu v séru (viz bod 5.2). Případnou titraci dávky se obvykle doporučuje provádět zvyšováním o 12 μg/h* nebo 25 μg/h, s přihlédnutím k požadavku prohloubení analgezie (perorální morfin 45/90 mg/den transdermální náplasti Dolforin 12/25 μg/h) dle intenzity bolestí. K dosažení dávky převyšující 100 μg/h lze současně aplikovat více než jednu transdermální náplast Dolforin. Ke zvládnutí průlomové bolesti je někdy nezbytné doplnit léčbu dávkami krátce působícího analgetika. Pokud by měla dávka transdermální náplasti Dolforin u některých pacientů překročit 300 μg/h, je třeba vzít v úvahu doplňující nebo alternativní metody analgezie. * Počáteční dávka 12 μg/h není dostupná. Přerušení léčby transdermální náplastí Dolforin Při nutnosti přerušení aplikace transdermální náplastí Dolforin má probíhat její náhrada jinými opioidy postupně, počínaje nízkou pomalu se zvyšující dávkou. Je tomu tak proto, že po odstranění transdermální náplasti Dolforin klesají koncentrace fentanylu postupně a může trvat 17 i více hodin, než sérové koncentrace fentanylu klesnou na 50 %. Platí obecné pravidlo, že přerušení analgezie opioidy má probíhat postupně z důvodu prevence abstinenčních příznaků. 4/18

5 Opioidní abstinenční příznaky (viz bod 4.8) se u některých pacientů mohou dostavit po převedení z jiné léčby nebo po úpravě dávky. Tabulka 2 a tabulka 3 se nepoužívají pro převod z transdermální náplasti Dolforin na jinou léčbu, aby se zabránilo nadměrným novým analgetickým dávkám a potenciálnímu předávkování. Pediatrická populace Transdermální náplast Dolforin má být podávána pouze pediatrickým pacientům s tolerancí k opioidům (ve věku 2-16 let), kteří již užívají nejméně 30 mg perorálních ekvivalentů morfinu za den. Při přechodu pediatrických pacientů z perorálních nebo parenterálních opioidů na transdermální náplast Dolforin je zapotřebí se řídit tabulkou 1 a pro doporučené dávkování transdermální náplasti Dolforin odvozeným od denní dávky perorálního morfinu použijte tabulku 4. Tabulka 4: Doporučené dávkování transdermální náplasti Dolforin u pediatrických pacientů odvozené od denní dávky perorálního morfinu 1. Perorální dávka morfinu (mg/den) Dávkování transdermální náplasti obsahující fentanyl (μg/h) 1 V klinických studiích byly dávky perorálního morfinu v tomto rozmezí použity jako základ pro přechod na transdermální náplast Dolforin. 2 Převod na dávkování transdermální náplasti Dolforin vyšší než 25 μg/h je u pediatrických pacientů stejný jako u dospělých (viz Tabulka 2). U dětí, které dostávají více než 90 mg perorálního morfinu za den, jsou z klinických studií dosud dostupné pouze omezené informace. V pediatrických studiích byla požadovaná dávka fentanylu počítána konzervativně: dávka 30 mg až 44 mg perorálního morfinu za den nebo jeho ekvivalentního opioidu byla nahrazena jednou transdermální náplastí obsahující množství fentanylu 12 μg/h. Je zapotřebí si uvědomit, že tento přepočet konverze pro děti se týká pouze převedení z perorálního morfinu (nebo jeho ekvivalentů) na transdermální náplasti Dolforin. Přepočet konverze nemá být použit při převedení transdermálních náplastí Dolforin na jiné opioidy vzhledem k nebezpečí předávkování. Analgetický účinek první dávky transdermální náplasti Dolforin nebude v prvních 24 hodinách optimální. Z tohoto důvodu má prvních 12 hodin po předvedení na transdermální náplast Dolforin pacient užívat předchozí pravidelnou dávku analgetik. Dalších 12 hodin mají být analgetika podávána dle klinické potřeby. Po dosažení vrcholových hladin fentanylu za 12 až 24 hodin se doporučuje sledování pacienta z hlediska nežádoucích účinků, k nimž může patřit hypoventilace, nejméně 48 hodin od zahájení léčby transdermálními náplastmi Dolforin nebo od titrace dávky (viz také bod 4.4). Titrace dávky a udržovací dávka V případě nepostačujícího analgetického účinku transdermální náplasti Dolforin mají být podány doplňující dávky morfinu nebo jiných krátkodobě působících opioidů. V závislosti na dodatečných potřebách analgezie a úrovně bolesti u dítěte může být posouzeno zvýšení dávky. Zvyšování dávky se má uskutečňovat v krocích po 12 μg/h. Starší pacienti 5/18

6 Údaje z intravenózních studií s fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou mít sníženou clearance a prodloužený poločas a mohou být na lék mnohem citlivější než mladší pacienti. U starších, kachektických a oslabených pacientů je třeba pečlivě sledovat příznaky toxicity fentanylu a v případě potřeby jim má být snížena dávka (viz bod 5.2). Porucha funkce jater a ledvin Pacienty s poruchou funkce jater nebo ledvin je třeba pečlivě sledovat a může být třeba snížení dávky (viz bod 4.4). Způsob podání Transdermální podání. Přípravek Dolforin, transdermální náplast je třeba aplikovat na nepodrážděnou a neozařovanou kůži na rovnou plochu trupu nebo paže. Je třeba vybrat neochlupenou oblast kůže. V případě potřeby je třeba v místě aplikace odstranit chloupky ostříháním (ne oholením). U dětí je přednostním místem aplikace náplasti horní část zad. Tím se minimalizuje riziko, že dítě náplast odlepí. Pokud je třeba před aplikací transdermální náplasti Dolforin místo aplikace očistit, je třeba to udělat čistou vodou. Nesmí se užít mýdlo, olej, mlék nebo jakékoli jiné látky, které by mohly kůži podráždit nebo změnit její vlastnosti. Kůže má být před aplikací náplasti suchá. Náplast je třeba před aplikací prohlédnout. Náplasti, které jsou nastřižené, rozdělené nebo jakkoli jinak poškozené, se nesmí použít. Transdermální náplast Dolforin je třeba aplikovat ihned to vynětí z uzavřeného sáčku. Transdermální náplast Dolforin je třeba vyjmout z ochranného sáčku tak, že se nejdříve přehne zářez a pak se opatrně roztrhne materiál sáčku. Pokud se k otevření sáčku použijí nůžky, je třeba stříhat blízko zataveného okraje, aby se náplast uvnitř nepoškodila. Je třeba se vyvarovat doteku adhezivní strany náplasti. Po odstranění obou částí ochranné folie, je třeba transdermální náplast silně přitlačit dlaní ruky na vybrané místo a to po dobu přibližně 30 sekund a je třeba se přesvědčit, zda je kontakt úplný, zvláště v oblasti krajů. Poté je třeba si umýt ruce čistou vodou. Transdermální náplast Dolforin má být připevněna nepřetržitě po dobu 72 hodin. Poté má být aplikována nová náplast, a to na jiné místo na kůži a po odstranění předchozí transdermální náplasti. Musí uplynout několik dní, aby mohla být náplast aplikována za stejné místo jako dříve. Pokud náplast Dolforin odpadne z kůže dříve, než je obvyklý čas pro její výměnu, je třeba aplikovat novu náplast. Tuto novou (náhradní) náplast je třeba vyměnit až po 72 hodinách. 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě Transdermální náplast Dolforin je kontraindikována u akutní nebo pooperační bolesti, protože v těchto případech není možná titrace dávky při krátkodobém použití a protože může dojít k závažné nebo život ohrožující hypoventilaci. - Silný respirační útlum. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití 6/18

7 Pacienti, u kterých se objevily závažné nežádoucí účinky, mají být monitorováni po odstranění transdermální náplasti Dolforin alespoň 24 hodin nebo více, podle klinických příznaků, neboť sérové koncentrace fentanylu klesají postupně a jejich redukce přibližně na 50 % je dosaženo za 17 hodin (v rozmezí hodin). Zaměnitelnost transdermálních přípravků s obsahem fentanylu různých obchodních značek není u jednotlivých pacientů možná. Z tohoto důvodu je zapotřebí zdůraznit, že u pacientů nesmí být jedna obchodní značka přípravku s obsahem fentanylu v transdermální náplasti zaměněna za jinou bez porady s jejich ošetřujícím lékařem. Transdermální náplast Dolforin je zapotřebí uchovávat mimo dosah a dohled dětí, a to před použitím i po použití. Transdermální náplast Dolforin nestříhejte. Pokud je náplast rozdělená, nastřižená nebo jinak poškozená, nesmí být použita. Opioid-naivní a opioidy netolerující pacienti Použití transdermálních náplastí Dolforin u opioid-naivních pacientů bylo provázeno ve velmi vzácných případech významnou respirační depresí a/nebo úmrtím, pokud se jednalo o iniciální opioidní léčbu. Možnost závažné nebo život ohrožující hypoventilace existuje dokonce při podání nejnižší dávky přípravku Dolforin jako iniciální léčby opioid-naivním pacientům. Použití transdermální náplasti Dolforin se doporučuje u pacientů, kteří prokázali toleranci k opioidům (viz bod 4.2). Pokud je transdermální náplast Dolforin podávána z důvodu chronické nezvladatelné bolesti, která bude vyžadovat dlouhodobou léčbu, důrazně se doporučuje, aby lékař stanovil cíle léčby s ohledem na úlevu od bolesti a funkční zlepšení v souladu s místními směrnicemi pro léčbu bolesti. Lékař i pacient mají souhlasit s ukončením léčby, pokud tyto cíle nebudou dosaženy. Respirační deprese Podobně jako u ostatních silně účinných opioidů může u některých pacientů podání transdermální náplasti Dolforin vyvolat respirační depresi, což vyžaduje monitorování tohoto účinku. Respirační deprese může přetrvávat i po odstranění transdermální náplasti Dolforin. Incidence respirační deprese je přímo úměrná dávce transdermální náplasti Dolforin (viz bod 4.9). Látky působící na CNS mohou respirační depresi prohloubit (viz bod 4.5). Chronická plicní onemocnění Transdermální náplast Dolforin může vyvolat více závažných nežádoucích účinků u pacientů s chronickou obstrukční nebo jinou plicní chorobou. U těchto pacientů mohou opioidy zpomalit rytmus dýchání a zvýšit resistenci dýchacích cest. Léková závislost a potenciální zneužití Po opakovaném podání opioidů se může vyvinout tolerance, fyzická a psychická závislost. Iatrogenně navozený návyk po podávání opioidů je vzácný. U pacientů s anamnézou závislosti na drogách nebo se zneužíváním alkoholu je vyšší riziko vzniku závislosti a zneužití léčby opioidy. Fentanyl může být zneužit stejným způsobem jako ostatní opioidní agonisté. Při zneužití nebo záměrném špatném použití transdermálních náplastí Dolforin může dojít k předávkování a/nebo k úmrtí. Pacienty se zvýšeným rizikem zneužití opioidů lze přesto správně léčit lékovými formami opioidů s modifikovaným uvolňováním; u těchto pacientů je však nutno monitorovat známky špatného používání, zneužití nebo závislosti. Zvýšený intrakraniální tlak 7/18

8 Opatrnosti je zapotřebí při použití transdermálních náplastí Dolforin u pacientů, kteří mohou být zvláště citliví na intrakraniální účinky retence CO 2, např. u pacientů se zvýšeným intrakraniálním tlakem, sníženým vědomím nebo v bezvědomí. Vyšší pozornost vyžaduje rovněž používání transdermálních náplastí Dolforin u pacientů s mozkovými nádory. Srdeční onemocnění Fentanyl může vyvolat bradykardii. U pacientů s bradyarytmiemi je tedy zapotřebí zvýšené opatrnosti. Opioidy mohou způsobit hypotenzi, zejména u pacientů s akutní hypovolemií. Proto je třeba u pacientů s hypotenzí a/nebo hypovolemií postupovat opatrně a existující symptomatickou hypotenzi a/nebo hypovolemii je nutno upravit před započetím léčby transdermálními náplastmi s fentanylem. Porucha funkce jater Protože je fentanyl v játrech metabolizován na neúčinné metabolity, může porucha funkce jater prodloužit jeho vylučování. Pokud jsou pacienti s poruchou funkce jater léčeni transdermální náplastí Dolforin, je třeba u nich pečlivě sledovat projevy toxicity fentanylu a v případě potřeby dávky transdermální náplasti Dolforin snížit (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Ledvinami se v nezměněné formě vylučuje méně než 10 % fentanylu a na rozdíl od morfinu nejsou známy aktivní metabolity vylučované ledvinami. Pokud jsou pacienti s poruchou funkce ledvin léčeni transdermální náplastí Dolforin, je zapotřebí pečlivě sledovat projevy toxicity fentanylu a v případě potřeby snížit dávkování (viz bod 5.2). Pacienti s horečkou, vnější zdroje tepla Farmakokinetické modely naznačují, že sérové koncentrace fentanylu mohou být zvýšeny asi o jednu třetinu, pokud teplota pokožky vzroste na 40 C. Pacienti s horečkou mají být proto sledováni ve vztahu k možným opioidním nežádoucím účinkům a dávka přípravku Dolforin by měla být dle potřeby upravena. Je možné na teplotě závislé zvýšené uvolňování fentanylu ze systému, které může vést k předávkování a smrti. Studie klinické farmakologie prováděné u zdravých dospělých subjektů prokázaly, že aplikace tepla na transdermální náplast Dolforin zvýšila průměrné hodnoty AUC fentanylu o 120% a průměrné hodnoty C max o 61 %. Všechny pacienty je nutno upozornit, aby nevystavovali místa, kam je transdermální náplast Dolforin aplikována, přímým zdrojům tepla jako jsou nahřívací podušky, elektrické deky, vyhřívaná vodní lůžka, zahřívací nebo opalovací lampy, intenzivní opalování, ohřívací lahve, dlouhé horké koupele, sauny a horké vířivé koupele. Serotoninový syndrom Při podání přípravku Dolforin s léčivými přípravky, které ovlivňují serotonergní neurotransmiterový systém, se doporučuje opatrnost. Při současném užívání serotonergních léčivých přípravků, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), a léčivých přípravků, které ovlivňují metabolismus serotoninu [včetně inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO)], může dojít k vývoji potenciálně život ohrožujícího serotoninového syndromu. Může k tomu dojít i v rámci doporučeného dávkování. Serotoninový syndrom může zahrnovat změny mentálního stavu (např. agitovanost, halucinace, kóma), autonomní nestabilitu (např. tachykardii, kolísání krevního tlaku, hypertermii), 8/18

9 neuromuskulární abnormality (např. hyperreflexii, nekoordinovanost, rigiditu) a/nebo gastrointestinální příznaky (např. nauzeu, zvracení, průjem). Je-li podezření na serotoninový syndrom, je nutno léčbu přípravkem Dolforin ukončit (viz bod 4.5). Interakce s jinými léčivými přípravky: Interakce s inhibitory CYP3A4: Současné používání transdermální náplasti Dolforin s inhibitory cytochromu P450 3A4 (např. ritonavirem, ketokonazolem, itrakonazolem, flukonazolem, vorikonazolem, troleandomycinem, klarithromycinem, erythromycinem, nelfinavirem, nefazodonem, verapamilem, diltiazemem a amiodaronem) může způsobit vzestup plasmatických koncentrací fentanylu, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit léčebné i nežádoucí účinky a může způsobit závažnou respirační depresi. V těchto případech je zapotřebí zvláštní péče a sledování pacienta. Z těchto důvodů se současné použití transdermálního fentanylu s inhibitory CYP3A4 nedoporučuje, pokud není pacient pečlivě sledován (viz bod 4.5). Pacienti, zejména jsou-li léčeni transdermální náplastí Dolforin a inhibitory CYP3A4, mají být sledováni z hlediska známek respirační deprese a dávka má být zvyšována v případě oprávněnosti.náhodná expozice při přenesení náplasti Náhodný přenos fentanylové náplasti na kůži osoby, která náplast nepoužívá (týká se především dětí), ale sdílí lůžko nebo je v těsném fyzickém kontaktu s osobou používající fentanylové náplasti, může vést k předávkování opiáty u osoby, která náplasti nepoužívá. Pacienty je třeba upozornit na to, že pokud dojde k náhodnému přenosu náplasti na kůži jiné osoby, náplast musí být okamžitě odstraněna (viz bod 4.9). Starší pacienti Údaje ze studií s intravenózně aplikovaným fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou vykazovat sníženou clearance, prodloužený poločas a mohou být citlivější k fentanylu než mladší pacienti. Pokud dostávají starší pacienti transdermální náplasti Dolforin, je třeba je pečlivě sledovat s ohledem na možné známky toxicity fentanylu a v případě potřeby dávku snížit (viz bod 5.2). Gastrointestinální trakt Opioidy zvyšují tonus a snižují propulsivní kontrakce hladkého svalstva gastrointestinálního traktu. Výsledné prodloužení doby průchodu gastrointestinálním traktem může být odpovědné za zácpu působenou fentanylem. Pacienty je nutno poučit o opatřeních k prevenci zácpy a v některých případech je možné zvážit profylaktické užívání laxativ. Zvláštní opatrnost je nutná u pacientů s chronickou zácpou. Je-li přítomen paralytický ileus nebo je-li na něj podezření, je nutno léčbu přípravkem Dolforin ukončit. Pediatrická populace Transdermální náplasti Dolforin se nesmí podávat pediatrickým pacientům dosud neléčeným opioidy (viz bod 4.2). Možnost závažné nebo život ohrožující respirační deprese existuje bez ohledu na dávku podané transdermální náplasti s obsahem fentanylu. Transdermální náplasti s obsahem fentanylu nebyly studovány u dětí do 2 let. Transdermální náplast Dolforin má být podávána pouze dětem s tolerancí k opioidům ve věku 2 let nebo starším (viz bod 4.2). Transdermální náplast Dolforin nesmějí používat děti mladší než 2 roky. K ochraně před náhodným požitím náplasti dětmi je třeba dávat pozor při výběru místa aplikace náplasti Dolforin (viz body 4.2 a 6.6) a pečlivě sledovat přilnutí náplasti. Kojení 9/18

10 S ohledem na skutečnost, že se fentanyl vylučuje do mateřského mléka, je potřeba v průběhu léčby přípravkem Dolforin kojení přerušit (viz také bod 4.6) Pacienti s myasthenia gravis Mohou se vyskytnout neepileptické (myo)klonické reakce. Při léčbě pacientů s myasthenia gravis je potřeba zvýšená opatrnost. Současné užívání smíšených agonistů/antagonistů Současné užívání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje (viz bod 4.5). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné podání jiných léků s tlumivým účinkem na centrální nervovou soustavu, včetně opioidů, sedativ, anxiolytik, hypnotik, celkových anestetik, antipsychotik, myorelaxancií, antihistaminik se sedativními účinky a alkoholických nápojů, může navodit aditivní tlumivé účinky - hypoventilaci, hypotenzi a hlubokou sedaci, kóma nebo úmrtí. Proto současné užívání některého z výše uvedených léků s transdermálními náplastmi Dolforin vyžaduje zvláštní péči a sledování pacienta. Léčivá látka fentanyl je léčivo s vysokou clearance, je rychle a extenzivně metabolizována převážně prostřednictvím CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 Současné podávání transdermálního fentanylu s inhibitory CYP3A4 může způsobit vzestup plasmatických koncentrací fentanylu, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit terapeutické i nežádoucí účinky a může způsobit závažnou respirační depresi. V takovém případě je potřebná zvýšená péče a pečlivé sledování pacienta. Současné podání inhibitorů CYP3A4 a transdermálního fentanylu se nedoporučuje, pokud není pacient pečlivě sledován (viz bod 4.4). Induktory CYP3A4 Současné užívání s induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem, fenytoinem) může vést ke snížení koncentrací fentanylu v plasmě a snížení terapeutického účinku. To může vyžadovat úpravu dávky transdermálního fentanylu. Po ukončení léčby induktorem CYP3A4 odeznívá účinek induktoru postupně, což může vést ke zvýšení koncentrace fentanylu v plasmě, a může zvýšit nebo prodloužit jak terapeutický účinek, tak i nežádoucí účinky a může způsobit závažnou respirační depresi. V této situaci je nutné důkladné monitorování, a je-li to nutné, úprava dávky. Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) Použití přípravku Dolforin se nedoporučuje u pacientů, kteří vyžadují současné podávání IMAO. Byly hlášeny závažné a nepředvídatelné interakce s IMAO, včetně zesílení opioidních nebo serotonergních účinků. Proto se přípravek Dolforin nemá podávat dříve, než za 14 dní po ukončení léčby inhibitory MAO. Serotonergní léčivé přípravky Současné podávání fentanylu se serotonergními léčivými přípravky, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) nebo inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), může zvyšovat riziko serotoninového syndromu, potenciálně život ohrožujícího stavu (viz bod 4.4). 10/18

11 Současné užití smíšených agonistů/antagonistů Současné podávání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje. Mají vysokou afinitu k opioidním receptorům s relativně nízkou vnitřní aktivitou a tak částečně antagonizují analgetický účinek fentanylu a mohou navodit abstinenční příznaky u pacientů závislých na opioidech (viz také bod 4.4) 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Příslušné údaje o použití transdermální náplasti s obsahem fentanylu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie se zvířaty prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo, ačkoli u jiné formy podání bylo zjištěno, že fentanyl jako i.v. anestetikum prochází placentou v časné fázi těhotenství u člověka. U novorozenců žen, které chronicky užívaly přípravek Dolforin během těhotenství, byly hlášeny neonatální abstinenční příznaky. Přípravek Dolforin by neměl být používán v těhotenství, pokud to není bezpodmínečně nutné. Použití přípravku Dolforin během porodu se nedoporučuje, protože se nemá užívat k zvládání akutní nebo pooperační bolesti (viz body 4.3 a 4.4). Navíc, protože fentanyl prochází placentou, může užití přípravku Dolforin během porodu způsobit respirační depresi novorozence. Kojení Fentanyl je vylučován do lidského mateřského mléka a může způsobit sedaci a respirační depresi kojeného dítěte. Proto se používání transdermálních náplastí Dolforin u kojících žen nedoporučuje. Kojení je tedy během léčby náplastí Dolforin a na alespoň 72 hodin po jejím odstranění nutno ukončit a vytvořené mateřské mléko je třeba znehodnotit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Dolforin může narušit duševní a/nebo fyzickou schopnost nutnou pro provádění potenciálně rizikových činností jako je řízení vozidel nebo obsluha strojů, proto se během jeho používání a během trvání jeho účinku (zvláště na začátku) řízení auta a vykonávání nebezpečných činností nedoporučuje. 4.8 Nežádoucí účinky Bezpečnost transdermální náplasti s obsahem fentanylu byla hodnocena u 1854 dospělých a dětských subjektů, kteří se zúčastnili 11 klinických studií (dvojitě zaslepené, transdermální náplast s obsahem fentanylu [placebo nebo aktivní kontrola] a/nebo otevřené open-label, transdermální náplast s obsahem fentanylu [žádná kontrola nebo aktivní kontrola]) sledujících zvládání maligní nebo nemaligní bolesti. Tyto subjekty užily alespoň jednu dávku transdermální náplasti a poskytly údaje o bezpečnosti. Na základě těchto bezpečnostních údajů z klinických studií byly nejčastěji hlášenými (tj. > 10% výskyt) nežádoucími účinky (ADR): nauzea (35,7%), zvracení (23,2%), obstipace (23,1%), somnolence (15,0%), závratě (13,1%) a bolest hlavy (11,8%). Nežádoucí účinky spojené s užitím transdermální náplasti s obsahem fentanylu z těchto klinických studií, včetně již výše zmíněných nežádoucích účinků a hlášené po uvedení na trh, jsou uvedeny v tabulce A, níže. Pro vyjádření frekvence výskytu je použito následující pravidlo: Velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až <1/10); méně časté (> 1/1 000 až <1/100); vzácné (> 1/ až <1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů z klinických studií nelze určit). Tabulka A: Nežádoucí účinky u dospělých a pediatrických pacientů 11/18

12 Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Frekvence výskytu Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Somnolence, závratě, bolest hlavy hypersenzitivita anorexie insomnie, deprese, úzkost, stav zmatenosti, halucinace, tremor, parestezie agitovanost, desorientace, euforická nálada hypestezie, křeče (včetně klonických křečí a záchvatů typu grand mal), amnézie, snížený stupeň vědomí, ztráta vědomí Poruchy oka rozmazané vidění mióza Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy vertigo palpitace, tachykardie bradykardie, cyanóza Cévní poruchy hypertenze hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestin ální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových nauzea, zvracení, zácpa dyspnoe průjem, sucho v ústech, bolest břicha, bolest v nadbřišku, dyspepsie hyperhidrosa, pruritus, vyrážka, erythém svalové křeče retence moči respirační útlum, respirační tíseň ileus ekzém, alergická dermatitida, poruchy kůže, dermatitida, kontaktní dermatitida svalové fascikulace apnoe, hypoventilace subileus anafylaktický šok, anafylaktická reakce, anafylaktoidní reakce bradypnoe 12/18

13 cest Poruchy reprodukčního systému a prsu erektilní dysfunkce, sexuální dysfunkce Celkové poruchy a reakce v místě aplikace únava, periferní edém, astenie, malátnost, pocit chladu reakce v místě aplikace, onemocnění podobající se chřipce, pocit změny tělesné teploty, přecitlivělost v místě aplikace, syndrom z vysazení léků, pyrexie dermatitida v místě aplikace, ekzém v místě aplikace Podobně jako u jiných opioidních analgetik se po opakovaném použití transdermálních náplastí Dolforin může vyvinout tolerance, fyzická závislost a psychická závislost (viz bod 4.4). Abstinenční příznaky (např. nauzea, zvracení, průjem, úzkost a třes) se u některých pacientů mohou objevit po převedení z předchozí opioidní analgetické léčby na transdermální náplasti Dolforin nebo při náhlém ukončení léčby (viz bod 4.2). Byly hlášeny velmi vzácné případy novorozenců s neonatálními abstinenčními příznaky, pokud jejich matky používaly transdermální náplasti s fentanylem v těhotenství (viz bod 4.6). Pediatrická populace Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajících léčených transdermální náplastí s obsahem fentanylu je podobný tomu, který byl zaznamenán u dospělých. V pediatrické populaci nebylo zaznamenáno žádné jiné riziko kromě rizik očekávaných při užití opioidů k úlevě od bolesti spojené se závažným onemocněním a neobjevilo se ani žádné riziko specifické pro pediatrické pacienty spojené s užitím transdermální náplasti s obsahem fentanylu při užití u dětí ve věku dvou let, pokud byly náplasti užívány dle návodu. Velmi časté nežádoucí účinky hlášené z pediatrických klinických studií byly horečka, zvracení a nauzea. Bezpečnost transdermální náplasti s obsahem fentanylu byla hodnocena u 289 pediatrických subjektů (< 18 let), kteří se zúčastnili 3 klinických studií zabývajících se zvládáním chronické nebo kontinuální bolesti maligního nebo nemaligního původu. Tyto subjekty užily alespoň jednu dávku transdermální náplasti a poskytly údaje o bezpečnosti. Ačkoli kritéria pro zařazení do pediatrické studie omezila zařazování jen na subjekty s minimálním věkem 2 roky, 2 subjekty v těchto studiích dostaly první transdermální náplast s obsahem fentanylu ve věku 23 měsíců. Na základě údajů z těchto 3 klinických studií byly nejčastěji (tj. s incidencí >10%) hlášenými nežádoucími účinky (ADR): zvracení (33,9%), nauzea (23,5%), bolest hlavy (16,3%), obstipace (13,5%). diarrhoea (12,8%) a pruritus (12,8%). V tabulce B jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky hlášené u pediatrických pacientů léčených transdermální náplastí s obsahem fentanylu z výše zmíněných klinických studií. Nežádoucí účinky u pediatrické populace uvedené v tabulce B jsou rozděleny do frekvencí výskytu za použití stejného pravidla, jaké bylo použito v tabulce A. Tabulka B: Nežádoucí účinky u pediatrické populace Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Frekvence výskytu Velmi časté Časté Méně časté 13/18

14 Poruchy imunitního systému hypersenzitivita Poruchy metabolismu a výživy anorexie Psychiatrické poruchy insomnie, úzkost, deprese, halucinace stav zmatenosti Poruchy nervového systému bolest hlavy somnolence, závrať, tremor, hypestezie parestezie Poruch oka mióza Poruchy ucha a labyrintu vertigo Srdeční poruchy cyanóza Respirační, hrudní a mediastinální poruchy respirační útlum Gastrointestinální poruchy zvracení, nauzea, zácpa, průjem bolest břicha, bolest v nadbřišku, sucho v ústech Poruchy kůže a podkožní tkáně pruritus vyrážka, hyperhidrosa, erythém kontaktní dermatitida, kožní poruchy, alergická dermatitida, ekzém Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně svalové křeče Poruchy ledvin a močových cest retence moči Celkové poruchy a reakce v místě aplikace periferní edém, únava, reakce v místě aplikace, astenie syndrom z vysazení léků, onemocnění podobající se chřipce Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Příznaky Projevem předávkování fentanylu je zesílení jeho farmakologických účinků, z nichž nejzávažnějším je respirační deprese. 14/18

15 Léčba Ke zvládnutí respirační deprese je okamžitým opatřením odstranění náplasti Dolforin a fyzická nebo verbální stimulace pacienta. Tyto zásahy lze kombinovat s následným podáváním specifického antagonisty opioidů naloxonu. Respirační deprese při předávkování však může přesáhnout dobu účinku antagonisty. Interval mezi dávkami i.v. antagonisty je proto zapotřebí volit pečlivě vzhledem k možnosti renarkotizace po odstranění náplasti. Někdy může nastat nutnost opakovaného podání naloxonu nebo kontinuální infúze. Zvrat narkotického účinku může vyústit i v akutní propuknutí bolesti a uvolnění katecholaminů. Vyžaduje-li to klinický stav, je zapotřebí zajistit a udržovat volné dýchací cesty pomocí orofaryngeálního vzduchovodu nebo endotracheální intubace, měl by být podán kyslík a v případě potřeby zavedena asistovaná nebo řízená ventilace. Dále je nutné zajistit adekvátní tělesnou teplotu a přívod tekutin. Při těžké nebo přetrvávající hypotenzi je nutné posoudit případnou hypovolemii a stav upravit vhodným parenterálním přívodem tekutin. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: opioidní analgetika; deriváty fenylpiperidinu ATC kód: N02AB03 Fentanyl je opioidní analgetikum působící převážně na opioidní µ-receptor. Jeho nejdůležitějšími terapeutickými účinky jsou analgezie a sedace. Minimální účinné analgetické sérové koncentrace fentanylu u pacientů, kteří dosud opioidy nedostávali, se pohybují v rozmezí 0,3 až 1,5 ng/ml. Nežádoucí účinky se častěji objevují při překročení sérových koncentrací 2 ng/ml. Minimální účinná koncentrace i toxická koncentrace stoupají se zvyšující se tolerancí. Rychlost rozvoje tolerance se u jednotlivých pacientů velmi odlišuje. Pediatrická populace Bezpečnost transdermální náplasti s obsahem fentanylu byla hodnocena ve třech otevřených klinických studiích s 293 pediatrickými pacienty s chronickou bolestí, ve věku 2 až 18 let, z nichž 66 dětí bylo ve věku 2 až 6 let. V těchto studiích byla dávka mg perorálního morfinu za den nahrazena transdermální náplastí s obsahem fentanylu 12 µg/h. Úvodní dávka 25 µg/h a vyšší byla použita u 181 pacientů, kteří předtím užívali denní dávky opioidů odpovídající nejméně 45 mg perorálního morfinu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Dospělí Absorpce Transdermální náplast s obsahem fentanylu zajišťuje kontinuální systémové dodávání fentanylu během 72hodinových aplikačních period. Fentanyl je uvolňován relativně konstantní rychlostí. Koncentrační gradient mezi matrix a nižší koncentrací v kůži vede k uvolňování léčiva. Po první aplikaci přípravku Dolforin narůstají postupně sérové koncentrace fentanylu. Rovnovážného stavu je obvykle dosaženo mezi 12. a 24. hodinou a ten již zůstává relativně konstantní po uvedenou 72hodinovou aplikační periodu. Dosažené sérové koncentrace fentanylu jsou proporcionálně závislé na velikosti transdermální náplasti. Při druhé 72hodinové aplikaci je dosaženo rovnovážného stavu sérové koncentrace, který je v průběhu následných aplikací náplasti téže velikosti dále udržován. 15/18

16 Farmakokinetický model naznačil, že sérové koncentrace fentanylu se mohou zvýšit o 14% (rozmezí 0-26%), pokud je nová náplast aplikována po 24 hodinách než při doporučené 72 hodinové aplikaci. Distribuce Vazba fentanylu na plasmatické bílkoviny je přibližně 84%. Biotransformace Fentanyl patří k léčivům s vysokou clearance a je rychle a extenzivně metabolizován převážně CYP3A4 v játrech. Hlavní metabolit, norfentanyl, není aktivní. Nezdá se, že by v kůži docházelo k metabolismu transdermálně dodaného fentanylu. To bylo zjištěno esejí lidských keratinocytů a v klinických studiích, kde 92% dávky fentanylu dodaného systémem bylo analyzováno jako nezměněný fentanyl, který se objevil v systémové cirkulaci. Eliminace Po odstranění transdermální náplasti s obsahem fentanylu se sérové koncentrace postupně snižují, klesají přibližně o 50% za 17 hodin (rozmezí 13-22) po 24hodinové aplikaci. Po 72hodinové aplikaci je průměrný poločas hodin. Pokračující absorpce fentanylu z kůže vede k pomalejšímu mizení léku ze séra než můžeme vidět po i.v. infuzi, kde je zdánlivý poločas přibližně 7 hodin (v rozmezí 3-12). Fentanyl je metabolizovaný převážně v játrech. Během 72 hodin po i.v. podání fentanylu se přibližně 75% fentanylu vylučuje močí převážně ve formě metabolitů, méně než 10% se vylučuje v nezměněné formě. Přibližně 9 % dávky je vylučováno ve stolici, vesměs jako metabolity. Střední hodnoty pro nevázané frakce fentanylu v plasmě se pohybují v rozmezí %. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Údaje z intravenózních studií s fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou mít sníženou clearance a prodloužený poločas a mohou být na lék mnohem citlivější než mladší pacienti. Ve studiích, které byly provedeny s transdermálními náplastmi s obsahem fentanylu u zdravých starších subjektů, se farmakokinetika fentanylu významně nelišila od zdravých mladých subjektů, ačkoli maximální sérové koncentrace měly tendenci k nižším hodnotám a průměrné hodnoty poločasu byly prodlouženy přibližně na 34 hodin. U starších pacientů je třeba pečlivě sledovat příznaky toxicity fentanylu a v případě potřeby by jim měla být snížena dávka (viz bod 4.2). Pediatrická populace Při úpravě dávky dle tělesné hmotnosti je důležité, že clearance (l/h/kg) u pediatrických pacientů byla o 82 % vyšší u dětí ve věku 2-5 let a o 25 % vyšší u dětí ve věku 6-10 let v porovnání s dětmi ve věku let, které vykazují pravděpodobně shodnou clearance s dospělými. Tato skutečnost byla zohledněna při stanovení doporučeného dávkování u pediatrických pacientů. Porucha funkce jater Ve studii provedené u pacientů s cirhózou jater byla hodnocena farmakokinetika po jednorázovém podání transdermální náplasti s obsahem fentanylu 50 µg/h. Ačkoli u těchto pacientů nedošlo ke změně T max a T 1/2, byly průměrné hodnoty C max a AUC v plasmě zvýšeny o 35% resp. 73%. U pacientů s poruchou funkce jater je třeba pečlivě sledovat projevy toxicity fentanylu a v případě potřeby dávky transdermální náplasti s obsahem fentanylu snížit (viz bod 4.4). 16/18

17 Porucha funkce ledvin Údaje získané ze studie, kde byl podávaný i.v. fentanyl pacientům podrobujícím se transplantaci ledvin naznačují, že u této skupiny pacientů může být snížena clearance fentanylu. Pokud jsou pacienti s poruchou funkce ledvin léčeni transdermální náplastí s obsahem fentanylu, je třeba pečlivě sledovat projevy toxicity fentanylu a v případě potřeby dávkování snížit (viz bod 4.4). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Fentanyl, podobně jako ostatní opioidní analgetika, vykazuje in vitro mutagenní účinek v testu na savčí buněčné kultuře pouze v cytotoxických koncentracích a při metabolické aktivaci. Fentanyl nevykazuje mutagenní účinek při testech in vivo u hlodavců a na bakteriální kultuře. Ve dvouleté studii kancerogenity na potkanech nebyl fentanyl při subkutánním podání do 33 μg/kg/den u samců nebo 100 μg/kg/den u samic spojen se zvýšeným výskytem tumorů. Celková expozice (AUC 0-24 ) v této studii byla < 40 % té, kterou můžeme očekávat při klinickém použití transdermální náplasti s obsahem fentanylu s nejvyšší silou, 100 μg/h, vzhledem k maximálním plasmatickým koncentracím tolerovaným potkany. Byly hodnoceny účinky fentanylu na fetální vývoj u potkanů a králíků. Některé testy na samicích laboratorních potkanů prokázaly snížení fertility a embryonální mortalitu a přechodné zpoždění vývoje. Tyto nálezy byly přičítány maternální toxicitě, nikoli přímému účinku léčiva na embryonální vývoj. Tyto změny byly sledovány při plasmatické koncentraci v ustáleném stavu ekvivalentní (C ss, potkan/c ss, člověk = 1,1) a při denní expozici mírně vyšší (AUC 0-24, potkan / AUC 0-24, člověk = 1,5) než je ta, získaná při podání náplasti 100 μg/h. Nebyly pozorovány žádné účinky při podání králíkům, kde byly plasmatické koncentrace v ustáleném stavu 6,6x vyšší než plasmatické koncentrace v ustáleném stavu u člověka. Denní poměr expozice (AUC 4-24, králík / AUC 0-24 člověk = 1,1) byl ekvivalentní tomu, sledovanému při klinickém podání náplasti 100 μg/h. Teratogenní účinky nebyly prokázány. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Adhezivní vrstva: adhezivní akrylátový kopolymer , adhezivní akrylátový kopolymer , laurylalkohol Vrstva uvolňující léčivou látku: silikonizovaná pegoterátová fólie Krycí vrstva: polyesterová laminátová fólie, černý inkoust 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu. 6.5 Druh obalu a obsah balení Každá transdermální náplast je balena v zataveném sáčku polyester/hliník/polypropylen nebo v sáčku papír/polyethylentereftalátová fólie /hliník/polyakrylonitril.. 17/18

18 Velikosti balení: Balení s 5 transdermálními náplastmi. Balení s 10 transdermálními náplastmi. Balení s 20 transdermálními náplastmi. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Prosím, postupujte dle bodu 4.2, kde najdete instrukce týkající se použití náplasti. Nejsou k dispozici údaje týkající se bezpečnosti a farmakokinetické údaje pro jiná místa aplikace. Po odstranění náplast stále obsahuje značné množství fentanylu. Po odstranění náplasti je třeba použité náplasti přeložit napůl tak, aby došlo ke slepení obou polovin lepící plochy a uložit je do originálního sáčku a poté bezpečně znehodnotit nebo pokud možno vrátit zpět do lékárny. Nepoužité náplasti je třeba vrátit do (nemocnice) lékárny. Uchovávejte mimo dosah dětí. Po manipulaci s náplastí /aplikaci nebo odstraňování si umyjte ruce vodou. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Gedeon Richter Plc. Gyömrői út Budapešť, Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Dolforin 25 µg/h: 65/040/08-C Dolforin 50 µg/h: 65/041/08-C Dolforin 75 µg/h: 65/042/08-C Dolforin 100 µg/h: 65/043/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU /18