SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Dolforin 25 µg/h Dolforin 50 µg/h Dolforin 75 µg/h Dolforin 100 µg/h transdermální náplast 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Dolforin 25 µg/h: Jedna transdermální náplast (s plochou aktivního povrchu cm 2 ) obsahuje fentanylum 4,8 mg a uvolňuje 25 mikrogramů fentanylu za hodinu. Dolforin 50 µg/h: Jedna transdermální náplast (s plochou aktivního povrchu 30 cm 2 ) obsahuje fentanylum 9,6 mg a uvolňuje 50 mikrogramů fentanylu za hodinu. Dolforin 75 µg/h: Jedna transdermální náplast (s plochou aktivního povrchu 45 cm 2 ) obsahuje fentanylum 14,4 mg a uvolňuje 75 mikrogramů fentanylu za hodinu. Dolforin 100 µg/h: Jedna transdermální náplast (s plochou aktivního povrchu 60 cm 2 ) obsahuje fentanylum 19,2 mg a uvolňuje 100 mikrogramů fentanylu za hodinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Transdermální náplast. Přípravek Dolforin 25, 50, 75, 100 µg/h je tenká průhledná transdermální náplast se zaoblenými rohy a následujícím potiskem: fentanyl 25 µg/h fentanyl 50 µg/h fentanyl 75 µg/h fentanyl 100 µg/h. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Dospělí Přípravek Dolforin, transdermální náplast je indikovaný k zvládání silné chronické bolesti, kterou lze adekvátně zvládnout pouze opioidními analgetiky. Děti - dlouhodobé zvládání silné chronické bolesti u dětí, které dostávají léčbu opioidy, od 2 let věku. 4.2 Dávkování a způsob podání Způsob podání Transdermální podání. ( 1/(

2 Přípravek Dolforin, transdermální náplast je třeba aplikovat na nepodrážděnou a neozařovanou kůži na rovnou plochu trupu nebo paže. U malých dětí je přednostním místem aplikace horní část zad vzhledem k minimalizaci rizika, že dítě náplast odlepí. Je třeba vybrat neochlupenou oblast kůže. Není-li to možné, je třeba před aplikací odstranit chloupky ostříháním (ne oholením). Je-li třeba místo před aplikací přípravku Dolforin očistit, je třeba to udělat vodou. Nesmí se užít mýdlo, olej, mlék nebo jakékoli jiné látky, které by mohly kůži podráždit nebo změnit její vlastnosti. Kůže má být před aplikací náplasti suchá. Náplast je třeba před aplikací prohlédnout. Náplasti, které jsou nastřižené, rozdělené nebo jakkoli jinak poškozené, se nesmí použít. Transdermální náplast Dolforin je třeba vyjmout z ochranného sáčku tak, že se nejdříve přehne zářez (umístěný blízko hrotu šipky na štítku sáčku) a pak se opatrně roztrhne materiál sáčku. Pokud se k otevření sáčku použijí nůžky, je třeba stříhat blízko zataveného okraje, aby se náplast uvnitř nepoškodila. Transdermální náplast Dolforin je třeba aplikovat ihned to vynětí z uzavřeného sáčku. Je třeba se vyvarovat doteku adhezivní strany náplasti. Po odstranění obou částí ochranné folie, je třeba transdermální náplast silně přitlačit dlaní ruky na vybrané místo a to po dobu přibližně 30 sekund a je třeba se přesvědčit, zda je kontakt úplný, zvláště v oblasti krajů. Poté je třeba si umýt ruce čistou vodou. Transdermální náplast Dolforin má být připevněna nepřetržitě po dobu 72 hodin. Poté má být aplikována nová náplast, a to na jiné místo na kůži a po odstranění předchozí transdermální náplasti. Musí uplynout několik dní, aby mohla být náplast aplikována za stejné místo jako dříve. Potřebu pokračování léčby je třeba vyhodnocovat v pravidelných intervalech. Dospělí Stanovení počátečního dávkování Doporučuje se podávat transdermální náplasti Dolforin pacientům, kteří již dříve opioidy snášeli. Vhodná počáteční dávka přípravku Dolforin by měla být stanovena na základě pacientovy anamnézy v oblasti opioidů, včetně stupně tolerance k opioidům, pokud je přítomna, současné celkové kondice a zdravotního stavu pacienta. U silně opioid-naivních pacientů je třeba jako počáteční dávku podat transdermální náplast Dolforin 25 µg/h. Klinické zkušenosti s přípravkem Dolforin u opioid-naivních pacientů jsou omezené. V případě, že je léčba přípravkem Dolforin shledána u opioid-naivních pacientů vhodnou, doporučuje se u těchto pacientů nejprve titrace s nízkými dávkami krátkodobě působících opioidů. Poté mohou být pacienti převedeni na transdermální náplast Dolforin 25 µg/h. Dávka může být následně dle potřeby titrována směrem k vyšším nebo nižším hodnotám přírůstky 12 nebo 25 µg/h do dosažení nejnižší vhodné dávky přípravku Dolforin v závislosti na léčebné odezvě a potřebě doplňkové analgezie (viz také bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). U pacientů s tolerancí k opioidům je určení počáteční dávky transdermální náplasti Dolforin založeno na potřebě opioidních analgetik v předchozích 24 hodinách. Doporučené schéma přepočtu z perorálně podávaného morfinu na transdermální náplasti Dolforin je uvedeno níže v tabulce 1. Perorální potřeba morfinu za 24 hodin (mg/den) transdermální náplast s obsahem fentanylu (µg/h) < ( 2/(

3 Předchozí analgetická léčba má být postupně vysazována od doby první aplikace náplasti do doby dosažení analgetické účinnosti transdermální náplasti Dolforin. U obou typů pacientů, opioid-naivních i opioid-tolerantních, nemá být počáteční hodnocení analgetického efektu transdermální náplasti Dolforin provedeno dříve, než 24 hodin po aplikaci, vzhledem k tomu, že do této doby se postupně sérové koncentrace fentanylu zvyšují. Titrace dávky a udržovací terapie Transdermální náplast Dolforin se má měnit každých 72 hodin. Dávka by měla být titrována individuálně až k dosažení analgetické účinnosti. Pokud není analgezie na konci počáteční doby aplikace dostatečná, může být dávka zvýšena. V případě potřeby má být obvykle úprava dávky prováděna v následujících titračních krocích od 25 µg/h do 75 µg/h: 25 µg/h, 37 µg/h, 50 µg/h, 62 µg/ h a dále má být úprava dávky prováděna po 25 µg/h, přičemž je třeba brát v úvahu dodatečné požadavky analgezie (90 mg/den morfinu perorálně transdermální náplasti 25 µg/h) a stav bolesti pacienta. Pro dosažení požadované dávky je možné použít více než jednu transdermální náplast přípravku Dolforin. Pacienti mohou požadovat periodické doplňkové dávky krátkodobě působícího analgetika pro průlomovou bolest. Pokud dávka přípravku Dolforin přesáhne 300 µg/h, je třeba zvážit doplňkové nebo alternativní metody analgezie. Ukončení transdermálního podávání přípravku Dolforin Pokud je potřeba léčbu transdermální náplastí Dolforin ukončit, jakékoli nahrazování jinými opioidy má být postupné, začínající nízkou dávkou, která se pomalu zvyšuje. Důvodem je postupný pokles hladiny fentanylu po odstranění transdermální náplasti Dolforin; trvá nejméně 17 hodin, než poklesne hladina fentanylu v séru o 50% (viz bod 5.2, Farmakokinetické vlastnosti). Obecně platí zásada, že ukončení opioidní analgezie má být postupné, aby nedošlo k rozvoji abstinenčních příznaků (příznaků z vysazení léku). Opioidní abstinenční příznaky (viz bod 4.8, Nežádoucí účinky) mohou u některých pacientů vzniknout po konverzi nebo při úpravě dávky. Použití u starších pacientů Údaje z intravenózních studií s fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou mít sníženou clearance a prodloužený poločas a mohou být na lék mnohem citlivější než mladší pacienti. U starších, kachektických a oslabených pacientů je třeba pečlivě sledovat příznaky toxicity fentanylu a v případě potřeby by jim měla být snížena dávka (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). ( 3/(

4 Pediatrická populace Děti ve věku 16 let a více: řiďte se dávkováním pro dospělé. Děti ve věku 2 až 16 let: Transdermální náplast Dolforin by měla být podávána pouze pediatrickým pacientům s tolerancí k opioidům (ve věku 2-16 let), kteří již užívají nejméně 30 mg perorálních ekvivalentů morfinu za den. Při přechodu pediatrických pacientů z perorálních nebo parenterálních opioidů na transdermální náplast Dolforin je zapotřebí se řídit tabulkou 2, Doporučené dávkování transdermální náplasti Dolforin v závislosti na denní dávce perorálního morfinu. Tabulka 2: Doporučené dávkování transdermální náplasti Dolforin v závislosti na denní dávce perorálního morfinu. perorální dávka morfinu za 24 hodin (mg/den) transdermální náplast s obsahem fentanylu (µg/h) Pro pediatrické pacienty V klinických studiích byly dávky perorálního morfinu v tomto rozmezí použity jako základ pro přechod na transdermální náplast Dolforin. 2 Přechod na transdermální náplast Dolforin u dávek vyšších než 25 µg/h je pro dospělé a pediatrické pacienty shodný. U dětí, které dostávají více než 90 mg perorálního morfinu za den, jsou z klinických studií dosud dostupné pouze omezené informace. V pediatrických studiích byla požadovaná dávka fentanylu počítána konzervativně: dávka 30 mg až 45 mg perorálního morfinu za den nebo její ekvivalentní dávka opioidu byla nahrazena jednou transdermální náplastí s obsahem fentanylu 12 µg/h. Je zapotřebí si uvědomit, že tento přepočet konverze pro děti se týká pouze převedení z perorálního morfinu (nebo jeho ekvivalentů) na transdermální náplast Dolforin. Přepočet konverze by neměl být použit při převedení z transdermálních náplastí Dolforin na jiné opioidy vzhledem k nebezpečí předávkování. Analgetický účinek první dávky transdermální náplasti Dolforin nebude v prvních 24 hodinách optimální. Z tohoto důvodu by prvních 12 hodin po převedení na transdermální náplast Dolforin měl pacient užívat předchozí pravidelnou dávku analgetik. Dalších 12 hodin by měla být analgetika podávána dle klinické potřeby. Vzhledem k tomu, že dosažení vrcholových hladin fentanylu je za 12 až 24 hodin, se doporučuje sledování pacienta z hlediska nežádoucích účinků, k nimž může patřit hypoventilace, nejméně 48 hodin od zahájení léčby přípravkem Dolforin nebo od titrace dávky (viz rovněž bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Titrace dávky a udržovací léčba Není-li analgetický účinek transdermální náplasti Dolforin dostatečný, je třeba podat doplňkově morfin nebo jiný krátkodobě působící opioid. V závislosti na dodatečné potřebě analgetik a stavu bolesti dítěte, může být rozhodnuto o zvýšení dávky. Úprava dávkování má být prováděna v krocích po 12 µg/h. 4.3 Kontraindikace Přípravek Dolforin, transdermální náplast je kontraindikovaný u pacientů s - Hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě Akutní nebo pooperační bolestí, protože při krátkodobém použití není možná titrace dávky. - Těžkým poškozením centrálního nervového systému. ( 4/(

5 - Silným respiračním útlumem. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti, u kterých se objevily závažné nežádoucí účinky, mají být po odstranění transdermální náplasti Dolforin ještě 24 hodin monitorováni, neboť sérové koncentrace fentanylu klesají postupně a jejich redukce přibližně na 50 % je dosaženo za 17 hodin (v rozmezí hodin) (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Zaměnitelnost transdermálních přípravků s obsahem fentanylu různých obchodních značek není u jednotlivých pacientů možná. Z tohoto důvodu je zapotřebí zdůraznit, že u pacientů nesmí být jedna obchodní značka přípravku s obsahem fentanylu v transdermální náplasti zaměněna za jinou bez porady s jejich ošetřujícím lékařem. Transdermální náplast Dolforin je zapotřebí uchovávat mimo dosah a dohled dětí, a to před použitím i po použití. Transdermální náplast Dolforin nestříhejte. Pokud je náplast rozdělená, nastřižená nebo jinak poškozená, nesmí být použita. Použití transdermálních náplastí Dolforin u opioid-naivních pacientů bylo provázeno ve velmi vzácných případech významnou respirační depresí a/nebo úmrtím, pokud se jednalo o iniciální opioidní léčbu. Možnost závažné nebo život ohrožující hypoventilace existuje dokonce při podání nejnižší dávky přípravku Dolforin jako iniciální léčby opioid-naivním pacientům. Použití transdermální náplasti Dolforin se doporučuje u pacientů, kteří prokázali toleranci k opioidům (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). Pokud je transdermální náplast Dolforin podávána z důvodu chronické nezvladatelné bolesti, která bude vyžadovat dlouhodobou léčbu, důrazně se doporučuje, aby lékař stanovil cíle léčby s ohledem na úlevu od bolesti a funkční zlepšení v souladu s místními směrnicemi pro léčbu bolesti. Lékař i pacient by měli souhlasit s ukončením léčby, pokud tyto cíle nebudou dosaženy. Respirační deprese Podobně jako u ostatních silně účinných opioidů může u některých pacientů podání transdermální náplasti Dolforin vyvolat respirační depresi, což vyžaduje monitorování tohoto účinku. Respirační deprese může přetrvávat i po odstranění transdermální náplasti Dolforin. Incidence respirační deprese je přímo úměrná dávce transdermální náplasti Dolforin (viz bod 4.9 Předávkování). Látky působící na CNS mohou respirační depresi prohloubit (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Interakce s inhibitory CYP3A4: Současné používání transdermální náplasti Dolforin s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (např. ritonavirem, ketokonazolem, itrakonazolem, troleandomycinem, klarithromycinem, erythromycinem, nelfinavirem, nefazodonem, verapamilem, diltiazemem a amiodaronem) může způsobit vzestup plasmatických koncentrací fentanylu, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit terapeutické i nežádoucí účinky a může způsobit závažnou respirační depresi. V těchto případech je zapotřebí zvláštní péče a sledování pacienta. Z těchto důvodů se současné použití transdermálního fentanylu s inhibitory CYP3A4 nedoporučuje, pokud není pacient pečlivě sledován. Pacienti, zejména jsou-li léčeni transdermální náplastí Dolforin a inhibitory CYP3A4, by měli být sledováni z hlediska příznaků respirační deprese a dávka by měla být zvyšována jen je-li to opodstatněné. Současné užití se smíšenými agonisty/antagonisty Nedoporučuje se současné užití buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu (viz také bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce. ( 5/(

6 Chronická plicní onemocnění Fentanyl, stejně jako jiné opioidy, může vyvolat více závažných nežádoucích účinků u pacientů s chronickou obstrukční nebo jinou plicní chorobou. U těchto pacientů mohou opioidy zpomalit rytmus dýchání a zvýšit resistenci dýchacích cest. Léková závislost a potenciální zneužití Po opakovaném podání opioidů, jako je fentanyl, se může vyvinout tolerance, fyzická a psychická závislost. Iatrogenně navozený návyk po podávání opioidů je vzácný. Pacienti se závislostí na lécích/ se zneužíváním alkoholu v anamnéze mají mnohem větší riziko vzniku závislosti a zneužívání opioidní léčby. Pacienty se zvýšeným rizikem zneužívání opiátů lze účinně léčit přípravky s opioidy s modifikovaným uvolňováním; u těchto pacientů je však nutno monitorovat známky špatného používání, zneužití nebo návyku. Fentanyl může být zneužit stejným způsobem jako ostatní opioidní agonisté. Při zneužití nebo záměrném špatném použití transdermáních náplastí Dolforin může dojít k předávkování a/nebo k úmrtí. Zvýšený intrakraniální tlak Opatrnosti je zapotřebí při použití transdermálních náplastí Dolforin u pacientů, kteří mohou být zvláště citliví na intrakraniální účinky retence CO2, např. u pacientů se zvýšeným intrakraniálním tlakem, sníženým vědomím nebo v bezvědomí. Vyšší pozornost vyžaduje rovněž používání transdermálních náplastí Dolforin u pacientů s mozkovými nádory. Srdeční onemocnění Fentanyl může vyvolat bradykardii. U pacientů s bradyarytmiemi je tedy zapotřebí zvýšené opatrnosti při podávání transdermálních náplastí Dolforin. Opioidy mohou způsobit hypotenzi, zejména u pacientů s akutní hypovolemií. Z toho důvodu musí být symptomatická hypotenze a / nebo hypovolemie upraveny před zahájením léčby fentanylem v transdermální náplasti. Porucha funkce jater Protože je fentanyl v játrech metabolizován na neúčinné metabolity, může porucha funkce jater prodloužit jeho vylučování. Pokud jsou pacienti s poruchou funkce jater léčeni transdermální náplastí Dolforin, je třeba u nich pečlivě sledovat projevy toxicity fentanylu a v případě potřeby dávky transdermální náplasti Dolforin snížit (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Porucha funkce ledvin Ledvinami se v nezměněné formě vylučuje méně než 10 % fentanylu a na rozdíl od morfinu nejsou známy aktivní metabolity vylučované ledvinami. Pokud jsou pacienti s poruchou funkce ledvin léčeni transdermální náplastí Dolforin, je zapotřebí pečlivě sledovat projevy toxicity fentanylu a v případě potřeby snížit dávkování (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Pacienti s horečkou, vnější zdroje tepla Farmakokinetické modely naznačují, že sérové koncentrace fentanylu mohou být zvýšeny asi o jednu třetinu, pokud teplota pokožky vzroste na 40 C. Pacienti s horečkou mají být proto sledováni ve vztahu k možným opioidním nežádoucím účinkům a dávka přípravku Dolforin by měla být dle potřeby upravena. Je možné na teplotě závislé zvýšené uvolňování fentanylu ze systému, které může vést k předávkování a smrti. Studie klinické farmakologie prováděné u zdravých dospělých subjektů prokázaly, že aplikace tepla na transdermální náplast Dolforin zvýšila průměrné hodnoty AUC fenanylu o 120% a průměrné hodnoty Cmax o 61%. ( 6/(

7 Všechny pacienty je zapotřebí upozornit, aby z důvodu možného zvýšení uvolňování fentanylu z náplasti v závislosti na teplotě nevystavovali místa s transdermální náplastí Dolforin přímým účinkům vnějších zdrojů tepla jako jsou ohřívací vložky, láhve s horkou vodou, elektricky vyhřívané dečky, vyhřívaná vodní lůžka, ohřívací nebo opalovací lampy, intenzivní slunění, dlouhodobé horké koupele, sauna a horké vířivé koupele. Starší pacienti Údaje ze studií s intravenózně aplikovaným fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou vykazovat sníženou clearance, prodloužený poločas a mohou být citlivější k fentanylu než mladší pacienti. Pokud dostávají starší pacienti transdermální náplasti s obsahem fentanylu, je třeba je pečlivě sledovat s ohledem na možné známky toxicity fentanylu a v případě potřeby dávku snížit (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Pediatrická populace Přípravek Dolforin by neměl být používán u opioid-naivních pediatrických pacientů (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). Možnost závažné nebo život ohrožující hypoventilace existuje bez ohledu na dávku podané transdermální náplasti s obsahem fentanylu (viz Tabulka 2 v bodu 4.2 Dávkování a způsob podání). Transdermální náplasti s obsahem fentanylu nebyly studovány u dětí do 2 let, a proto by těmto dětem neměly být podávány. Přípravek Dolforin by měl být podáván pouze dětem s tolerancí k opioidům ve věku 2 let nebo starším (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). K zabezpečení proti náhodnému pozření náplasti dětmi věnujte pozornost volbě místa aplikace náplasti Dolforin (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání) a pečlivě kontrolujte adhezi náplasti. Likvidace náplastí Použité náplasti mohou obsahovat významná rezidua léčivé látky. Proto mají být použité náplasti po odstranění pevně přeloženy na polovinu, adhezivní stranou dovnitř tak, aby adhezivní strana nebyla nechráněná. Mají být zlikvidovány bezpečně a mimo dosah dětí, dle instrukcí na balení. Kojení S ohledem na skutečnost, že se fentanyl vylučuje do mateřského mléka, je potřeba v průběhu léčby přípravkem Dolforin kojení přerušit (viz také bod 6.4 Těhotenství a kojení) Pacienti s myasthenia gravis Mohou se vyskytnout neepileptické (myo)klonické reakce. Při léčbě pacientů s myasthenia gravis je potřeba zvýšená opatrnost. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné podání jiných léků s tlumivým účinkem na centrální nervovou soustavu, včetně opioidů, sedativ, anxiolytik, hypnotik, celkových anestetik, fenothiazinů, trankvilizérů, antipsychotik, myorelaxancií, antihistaminik se sedativními účinky a alkoholických nápojů, může navodit aditivní tlumivé účinky - hypoventilaci, hypotenzi a hlubokou sedaci, kóma nebo úmrtí. Uvedené kombinace proto vyžadují zvláštní péči a sledování pacienta. Fentanyl, léčivo s vysokou clearance, je rychle a extenzivně metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4. Současné podávání inhibitorů P450 3A4 (CYP3A4) (např. například ritonaviru, ketokonazolu, intrakonazolu, flukonazolu, vorikonazolu, troleandomycinu, klarithromycinu, nelfinaviru, nefazodonu, verapamilu, diltiazapamu a amiodaronu) s transdermálním fentanylem může způsobit vzestup plasmatických koncentrací fentanylu, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit terapeutické i nežádoucí účinky a může způsobit závažnou respirační depresi. V takovém případě je potřebná zvýšená péče a ( 7/(

8 pečlivé sledování pacienta. Současné podání inhibitorů CYP3A4 a transdermálního fentanylu se nedoporučuje, pokud není pacient pečlivě sledován (viz rovněž bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) Použití přípravku Dolforin se nedoporučuje u pacientů, kteří vyžadují současné podávání IMAO. Byly hlášeny závažné a nepředvídatelné interakce s IMAO, včetně zesílení opioidních nebo serotoninergních účinků. Proto se přípravek Dolforin nemá podávat dříve, než za 14 dní po ukončení léčby inhibitory MAO. Současné užití smíšených agonistů/antagonistů Současné podávání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje. Mají vysokou afinitu k opioidním receptorům s relativně nízkou vnitřní aktivitou a tak částečně antagonizují analgetický účinek fentanylu a mohou navodit abstinenční příznaky u pacientů závislých na opioidech (viz také bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití) 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Příslušné údaje o použití transdermální náplasti s obsahem fentanylu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie se zvířaty prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Možné riziko pro člověka není známo, ačkoli u jiné formy podání bylo zjištěno, že fentanyl jako i.v. anestetikum prochází placentou v časné fázi těhotenství u člověka. U novorozenců žen, které chronicky užívaly přípravek Dolforin během těhotenství, byly hlášeny neonatální abstinenční příznaky. Přípravek Dolforin by neměl být používán v těhotenství, pokud to není bezpodmínečně nutné. Použití přípravku Dolforin během porodu se nedoporučuje, protože se nemá užívat k zvládání akutní nebo pooperační bolesti (viz bod 4.3 Kontraindikace a 4.4 Zvláštní upozornění a opatření při použití). Navíc, protože fentanyl prochází placentou, může užití přípravku Dolforin během porodu způsobit respirační depresi novorozence. Kojení Fentanyl je vylučován do mateřského mléka a může způsobit sedaci a respirační depresi kojeného dítěte. Proto je třeba kojení přerušit během léčby přípravkem Dolforin a minimálně po dobu 72 hodin po odstranění náplasti. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Dolforin může narušit duševní a/nebo fyzickou schopnost nutnou pro provádění potenciálně rizikových činností jako je řízení vozidel nebo obsluha strojů. 4.8 Nežádoucí účinky Bezpečnost transdermální náplasti s obsahem fentanylu byla hodnocena u 1854 dospělých a dětských subjektů, kteří se zúčastnili 11 klinických studií (dvojitě zaslepené, transdermální náplast s obsahem fentanylu [placebo nebo aktivní kontrola] a/nebo otevřené open-label, transdermální náplast s obsahem fentanylu [žádná kontrola nebo aktivní kontrola]) sledujících zvládání maligní nebo nemaligní bolesti. Tyto subjekty užily alespoň jednu dávku transdermální náplasti a poskytly údaje o bezpečnosti. Na základě těchto bezpečnostních údajů z klinických studií byly nejčastěji hlášenými (tj. > 10% výskyt) nežádoucími účinky (ADR): nauzea (35,7%), zvracení (23,2%), obstipace (23,1%), somnolence (,0%), závratě (13,1%), bolest hlavy (11,8%) a insomnie (10,2%). Nežádoucí účinky spojené s užitím transdermální náplasti s obsahem fentanylu z těchto klinických studií, včetně již výše zmíněných nežádoucích účinků a hlášené po uvedení na trh, jsou uvedeny v tabulce A, níže. ( 8/(

9 Pro vyjádření frekvence výskytu je použito následující pravidlo: Velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až <1/10); méně časté (> 1/1 000 až <1/100); vzácné (> 1/ až <1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka A: Nežádoucí účinky u dospělých a dětských subjektů T ř í d a orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence výskytu Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo (> 1/10) (> 1/100 až <1/10) (> 1/1 000 až <1/100) (> 1/ až <1/1 000) Poruchy imunitního systému hypersenzitivita anafylaktický šok, anafylaktická reakce, anafylaktoidní reakce Poruchy metabolismu a výživy anorexie Psychiatrické poruchy insomnie, somnolence deprese, úzkost, stav zmatenosti, halucinace, agitovanost, desorientace, euforická nálada Poruchy nervového systému závratě, bolest hlavy tremor, parestezie hypestezie, křeče (včetně klonických křečí a záchvatů typu grand mal), amnezie Poruch oka mioza Poruchy ucha a labyrintu vertigo Srdeční poruchy palpitace, tachykardie bradykardie, cyanoza Cévní poruchy hypertenze hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy dyspnoe respirační útlum, respirační tíseň apnoe, hypoventilace bradypnoe Gastrointestin ální poruchy nauzea, zvracení, zácpa průjem, sucho v ústech, bolest břicha, bolest v nadbřišku, dyspepsie ileus subileus Poruchy kůže a podkožní tkáně hyperhidrosa, pruritus, vyrážka, erythém ekzém, alergická dermatitida, poruchy kůže, dermatitida, kontaktní dermatitida ( 9/(

10 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně svalové křeče svalové fascikulace Poruchy ledvin a močových cest retence moči Poruchy reprodukčního systému a prsu erektilní dysfunkce, sexuální dysfunkce Celkové poruchy a reakce v místě aplikace únava, periferní edém, astenie, malátnost, pocit chladu reakce v místě aplikace, onemocnění podobající se chřipce, pocit změny tělesné teploty, přecitlivělost v místě aplikace, syndrom z vysazení léků dermatitida v místě aplikace, ekzém v místě aplikace Pediatrické subjekty Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajících léčených transdermální náplastí s obsahem fentanylu je podobný tomu, který byl zaznamenán u dospělých. V pediatrické populaci nebylo zaznamenáno žádné jiné riziko kromě rizik očekávaných při užití opioidů k úlevě od bolesti spojené se závažným onemocněním a neobjevilo se ani žádné riziko specifické pro pediatrické pacienty spojené s užitím transdermální náplasti s obsahem fentynylu při užití u dětí ve věku dvou let, pokud byly náplasti užívány dle návodu. Velmi časté nežádoucí účinky hlášené z pediatrických klinických studií byly horečka, zvracení a nauzea. Bezpečnost transdermální náplasti s obsahem fentanylu byla hodnocena u 289 pediatrických subjektů (< 18 let), kteří se zúčastnili 3 klinických studií zabývajících se zvládáním chronické nebo kontinuální bolesti maligního nebo nemaligního původu. Tyto subjekty užily alespoň jednu dávku transdermální náplasti a poskytly údaje o bezpečnosti. Ačkoli kriteria pro zařazení do pediatrické studie omezila zařazování jen na subjekty s minimálním věkem 2 roky, 2 subjekty v těchto studiích dostaly první transdermální náplast s obsahem fentynylu ve věku 23 měsíců. Na základě údajů z těchto 3 klinických studií byly nejčastěji (tj. s incidencí >10%) hlášenými nežádoucími účinky (ADR): zvracení (33,9%), nauzea (23,5%), bolest hlavy (16,3%), obstipace (13,5%). diarrhoea (12,8%) a pruritus (12,8%). V tabulce B jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky hlášené u pediatrických pacientů léčených transdermální náplastí s obsahem fentanylu z výše uvedených klinických studií. Tabulka B: Nežádoucí účinky hlášené u pediatrických subjektů z klinických studií Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Frekvence výskytu Velmi časté (> 1/10) Časté (> 1/100 až <1/10) Méně časté (> 1/1 000 až <1/100) ( 10/(

11 Poruchy imunitního systému hypersenzitivita Poruchy metabolismu a výživy anorexie Psychiatrické poruchy insomnie, somnolence, úzkost, deprese, halucinace stav zmatenosti Poruchy nervového systému bolest hlavy závrať, tremor, hypestezie parestezie Poruch oka miosa Poruchy ucha a labyrintu vertigo Srdeční poruchy cyanosa Respirační, hrudní a mediastinální poruchy respirační útlum Gastrointestinální poruchy zvracení, nauzea, zácpa, průjem bolest břicha, bolest v nadbřišku, sucho v ústech Poruchy kůže a podkožní tkáně pruritus vyrážka, hyperhidrosa, erythém kontaktní dermatitida, kožní poruchy, alergická dermatitida, ekzém Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně svalové křeče Poruchy ledvin a močových cest retence moči Celkové poruchy a reakce v místě aplikace periferní edém, únava, reakce v místě aplikace, astenie syndrom z vysazení léků, onemocnění podobající se chřipce Nežádoucí účinky u pediatrické populace uvedené v tabulce B jsou rozděleny do frekvencí výskytu za použití stejného pravidla, jaké bylo užito v tabulce A. Tabulka B: Nežádoucí účinky hlášené u pediatrických subjektů z klinických studií Jako u ostatních opioidních analgetik může dojít po opakované aplikaci transdermální náplasti s obsahem fentanylu k rozvoji tolerance, fyzické a psychické závislosti (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). U některých pacientů je možný výskyt opioidních abstinenčních příznaků (např. nauzea, zvracení, průjem, úzkost a třes) po převodu z původního opioidního analgetika na transdermální náplast s obsahem fentanylu nebo při náhlém ukončení léčby (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). U novorozenců žen, které chronicky užívaly transdermální náplast s obsahem fentanylu během těhotenství, byly hlášeny neonatální abstinenční příznaky (viz bod 4.6 Těhotenství a kojení). 4.9 Předávkování Příznaky ( 11/(

12 Projevem předávkování fentanylu je zesílení jeho farmakologických účinků, z nichž nejzávažnějším je respirační deprese. Léčba Ke zvládnutí respirační deprese je okamžitým opatřením odstranění náplasti Dolforin a fyzická nebo verbální stimulace pacienta. Tyto zásahy lze kombinovat s následným podáváním specifického antagonisty opioidů naloxonu. Respirační deprese při předávkování však může přesáhnout dobu účinku antagonisty. Interval mezi dávkami i.v. antagonisty je proto zapotřebí volit pečlivě vzhledem k možnosti renarkotizace po odstranění náplasti. Někdy může nastat nutnost opakovaného podání naloxonu nebo kontinuální infúze. Zvrat narkotického účinku může vyústit i v akutní propuknutí bolesti a uvolnění katecholaminů. Vyžaduje-li to klinický stav, je zapotřebí zajistit a udržovat volné dýchací cesty pomocí orofaryngeálního vzduchovodu nebo endotracheální intubace, měl by být podán kyslík a v případě potřeby zavedena asistovaná nebo řízená ventilace. Dále je nutné zajistit adekvátní tělesnou teplotu a přívod tekutin. Při těžké nebo přetrvávající hypotenzi je nutné posoudit případnou hypovolemii a stav upravit vhodným parenterálním přívodem tekutin. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: opioidy; deriváty fenylpiperidinu ATC kód: N02AB03 Fentanyl je opioidní analgetikum působící převážně na opioidní µ-receptor. Pediatrická populace Bezpečnost transdermální náplasti s obsahem fentanylu byla hodnocena ve třech otevřených klinických studiích s 289 pediatrickými pacienty s chronickou bolestí, ve věku 2 až 18 let, z nichž 66 dětí bylo ve věku 2 až 6 let. V těchto studiích byla dávka mg perorálního morfinu za den nahrazena transdermální náplastí s obsahem fentanylu 12 µg/h. Úvodní dávka 25 µg/h a vyšší byla použita u 181 pacientů, kteří předtím užívali denní dávky opioidů odpovídající nejméně 45 mg perorálního morfinu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Dospělí Transdermální náplast s obsahem fentanylu zajišťuje kontinuální systémové dodávání fentanylu během 72hodinových aplikačních period. Fentanyl je uvolňován relativně konstantní rychlostí. Koncentrační gradient mezi matrix a nižší koncentrací v kůži vede k uvolňování léčiva. Po první aplikaci přípravku Dolforin narůstají postupně sérové koncentrace fentanylu. Rovnovážného stavu je obvykle dosaženo mezi 12. a 24. hodinou a ten již zůstává relativně konstantní po uvedenou 72hodinovou aplikační periodu. Dosažené sérové koncentrace fentanylu jsou proporcionálně závislé na velikosti transdermální náplasti. Při druhé 72hodinové aplikaci je dosaženo rovnovážného stavu sérové koncentrace, který je v průběhu následných aplikací náplasti téže velikosti dále udržován. Farmakokinetický model naznačil, že sérové koncentrace fentanylu se mohou zvýšit o 14% (rozmezí 0-26%), pokud je nová náplast aplikována po 24 hodinách než při doporučené 72 hodinové aplikaci. Distribuce Vazba fentanylu na plasmatické bílkoviny je přibližně 84%. Biotransformace ( 12/(

13 Fentanyl patří k léčivům s vysokou clearance a je rychle a extenzivně metabolizován převážně CYP3A4 v játrech. Hlavní metabolit, norfentanyl, není aktivní. Nezdá se, že by v kůži docházelo k metabolismu transdermálně dodaného fentanylu. To bylo zjištěno esejí lidských keratinocytů a v klinických studiích, kde 92% dávky fentanylu dodaného systémem bylo analyzováno jako nezměněný fentanyl, který se objevil v systémové cirkulaci. Eliminace Po odstranění transdermální náplasti s obsahem fentanylu se sérové koncentrace postupně snižují, klesají přibližně o 50% za 17 hodin (rozmezí 13-22) po 24hodinové aplikaci. Po 72hodinové aplikaci je průměrný poločas hodin. Pokračující absorpce fentanylu z kůže vede k pomalejšímu mizení léku ze séra než můžeme vidět po i.v. infuzi, kde je zdánlivý poločas přibližně 7 hodin (v rozmezí 3-12). Fentanyl je metabolizovaný převážně v játrech. Během 72 hodin po i.v. podání fentanylu se přibližně 75% fentanylu vylučuje močí převážně ve formě metabolitů, méně než 10% se vylučuje v nezměněné formě. Přibližně 9 % dávky je vylučováno ve stolici, vesměs jako metabolity. Střední hodnoty pro nevázané frakce fentanylu v plazmě se pohybují v rozmezí %. Zvláštní populace Starší osoby Údaje z intravenózních studií s fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou mít sníženou clearance a prodloužený poločas a mohou být na lék mnohem citlivější než mladší pacienti. Ve studiích, které byly provedeny s transdermálními náplastmi s obsahem fentynylu u zdravých starších subjektů, se farmakokinetika fentanylu významně nelišila od zdravých mladých subjektů, ačkoli maximální sérové koncentrace měly tendenci k nižším hodnotám a průměrné hodnoty poločasu byly prodlouženy přibližně na 34 hodin. U starších pacientů je třeba pečlivě sledovat příznaky toxicity fentanylu a v případě potřeby by jim měla být snížena dávka (viz bod 4.2, Dávkování a způsob podání). Pediatričtí pacienti Při úpravě dávky dle tělesné hmotnosti je důležité, že clearance (l/h/kg) u pediatrických pacientů byla o 82 % vyšší u dětí ve věku 2-5 let a o 25 % vyšší u dětí ve věku 6-10 let v porovnání s dětmi ve věku let, které vykazují pravděpodobně shodnou clearance s dospělými. Tato skutečnost byla zohledněna při stanovení doporučeného dávkování u pediatrických pacientů. Porucha funkce jater Ve studii provedené u pacientů s cirhozou jater byla hodnocena farmakokinetika po jednorázovém podání transdermální náplasti s obsahem fentanylu 50 µg/h. Ačkoli u těchto pacientů nedošlo ke změně Tmax a T1/2, byly průměrné hodnoty Cmax a AUC v plasmě zvýšeny o 35% resp. 73%. U pacientů s poruchou funkce jater je třeba pečlivě sledovat projevy toxicity fentanylu a v případě potřeby dávky transdermální náplasti s obsahem fentynylu snížit (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Porucha funkce ledvin Údaje získané ze studie, kde byl podávaný i.v. fentanyl pacientům podrobujícím se transplantaci ledvin naznačují, že u této skupiny pacientů může být snížena clearance fentanylu. Pokud jsou pacienti s poruchou funkce ledvin léčeni transdermální náplastí s obsahem fentanylu, je třeba pečlivě sledovat projevy toxicity fentanylu a v případě potřeby dávkování snížit (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti ( 13/(

14 Fentanyl, podobně jako ostatní opioidní analgetika, vykazuje in vitro mutagenní účinek v testu na savčí buněčné kultuře pouze v cytotoxických koncentracích a při metabolické aktivaci. Fentanyl nevykazuje mutagenní účinek při testech in vivo u hlodavců a na bakteriální kultuře. Ve dvouleté studii kancerogenity na potkanech nebyl fentanyl při subkutánním podání do 33 µg/kg/ den u samců nebo 100 µg/kg/den u samic spojen se zvýšeným výskytem tumorů. Celková expozice (AUC 0-24) v této studii byla < 40 % té, kterou můžeme očekávat při klinickém použití transdermální náplasti s obsahem fentanylu s nejvyšší silou, 100 µg/h, vzhledem k maximálním plasmatickým koncentracím tolerovaným potkany. Byly hodnoceny účinky fentanylu na fetální vývoj u potkanů a králíků. Některé testy na samicích laboratorních potkanů prokázaly snížení fertility a embryonální mortalitu a přechodné zpoždění vývoje. Tyto nálezy byly přičítány maternální toxicitě, nikoli přímému účinku léčiva na embryonální vývoj. Tyto změny byly sledovány při plasmatické koncentraci v ustáleném stavu ekvivalentní (Css, potkan/css, člověk = 1,1) a při denní expozici mírně vyšší (AUC 0-24, potkan/ AUC 0-24, člověk = 1,5) než je ta, získaná při podání náplasti 100 µg/h. Nebyly pozorovány žádné účinky při podání králíkům, kde byly plasmatické koncentrace v ustáleném stavu 6,6x vyšší než plasmatické koncentrace v ustáleném stavu u člověka. Denní poměr expozice (AUC 4-24, králík/ AUC 0-24 člověk = 1,1) byl ekvivalentní tomu, sledovanému při klinickém podání náplasti 100 µg/h. Teratogenní účinky nebyly prokázány. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Adhezivní vrstva: adhezivní akrylátový kopolymer , adhezivní akrylátový kopolymer , laurylalkohol Vrstva uvolňující léčivou látku: silikonizovaná pegoterátová fólie Krycí vrstva: polyesterová laminátová fólie, černý inkoust 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu. 6.5 Druh obalu a velikost balení Každá transdermální náplast je balena v zataveném sáčku polyester/hliník/polypropylen nebo v sáčku papír/polyethylentereftalátová fólie /hliník/polyakrylonitril.. Velikosti balení: Balení s 5 transdermálními náplastmi. Balení s 10 transdermálními náplastmi. Balení s 20 transdermálními náplastmi. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním ( 14/(

15 Prosím, postupujte dle bodu 4.2, kde najdete instrukce týkající se použití náplasti. Nejsou k dispozici údaje týkající se bezpečnosti a farmakokinetické údaje pro jiná místa aplikace. Použité transdermální náplasti je třeba složit lepicí vrstvou dovnitř, aby byla adhezívní část zakrytá a uložit do originálního sáčku a poté bezpečně znehodnotit, aby byly mimo dosah dětí. Po manipulaci s náplastí /aplikaci nebo odstraňování si umyjte ruce vodou. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Gedeon Richter Plc. Gyömrői út Budapešť, Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A) Dolforin 25 µg/h: 65/040/08-C Dolforin 50 µg/h: 65/041/08-C Dolforin 75 µg/h: 65/042/08-C Dolforin 100 µg/h: 65/043/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU květen 2014 ( /(