OBSAH. Chladový řetězec Bratislava,

Transkript

1 Chladový řetězec Bratislava, OBSAH 1. Legislativa a úvod do problematiky chladového řetězce 2. Specifika zacházení s termolabilními léčivy 3. Monitoring mikroklimatických podmínek 4. Praktické zkušenosti s použitím různých metod sledování teploty 5. Kvalifikace chladového řetězce a teplotní mapování 6. Metrologie měřidel v distribuci a skladování 7. Řešení teplotních odchylek v praxi 8. Reklamace a chladový řetězec 1

2 1. Legislativa a úvod do problematiky Hlava VII., článek 80 a 84 směrnice 2001/83/ES - povinnosti distributora, pravidla SDP: 2013/C343/01 Zákon č. 62/2011 Z.z., o liekoch a zdravotníckych pomôckach vyhláška č. 128/2012 Z.z., o požiadavkách na správnu výrobnú prax a požiadavkách na správnu veľkodistribučnú prax 2. Specifika zacházení s termolabilními léčivy Termolabilita/termostabilita - Odolnost proti mrazu (změny struktury, vysrážení AL solí) - Odolnost proti vysokým teplotám (změny struktury bílkovinných složek) - Vazba na dobu použitelnosti - Kumulativní efekt teplotních odchylek Nedostatečné nebo chybějící údaje o termostabilitě - Omezené údaje v SmPC - Údaje v SmPC určené pro zdravotnické pracovníky - Opakované zchlazování Různé teplotní režimy léčivých přípravků - +2 st.c až +8 st.c nebo +8 st.c až +15 st.c - do +25 st.c nebo do +30 st.c - nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání - Podmínky pro skladování a pro přepravu 2

3 2. Specifika zacházení s termolabilními léčivy Externí vlivy - Letní a zimní období - Last mile - Vhodné obaly omezující tepelnou výměny - Kondenzace vodních par na styku teplot Dostatečné technické vybavení - Přesnost měřících metod - Odchylky měřidel - Reprezentativnost naměřených teplot (bodové měření, setrvačnost) 3. Monitoring mikroklimatických podmínek Jaké veličiny budeme měřit (teplota, vlhkost)? Jaký a jak velký prostor potřebujeme měřit (počet a umístění čidel)? Lokální nebo vzdálený přístup? Kolik licencí k nahlížení potřebujeme? On-line systém nebo data po stažení? Signalizace překročení mezí v místě nebo na dálku? Jak má být systém parametrizovatelný? Budeme měřit teplotu vzduchu nebo materiálu? 3

4 3. Monitoring mikroklimatických podmínek Kam budeme ukládat data a kdo k nim má mít přístup? Kolik hodnot a jak často budeme ukládat? Bezdrátový systém nebo ethernet? Jak bude systém zajištěn proti výpadkům proudu? Jak bude systém zajištěn proti selhání? Kolik lidí a jak často bude se systémem pracovat? Kolik jsme ochotni zaplatit a kolik stojí servis a údržba? Jaké reference má poskytovatel systému? Zajistí nám dodavatel (re)kalibraci systému? 4. Praktické zkušenosti, sledování teploty Sledování teploty při skladování termolabilních léčiv Proč sledujeme teplotu? Vhodné zařízení pro skladování (chladnička, komora, chlazený sklad) Počet chladících komor, dostatečný výkon chlazení Tloušťka izolace, technické parametry zařízení Rezervní systémy chlazení, autonomní řízení Teplotní hystereze a životnost chlazení Teplotní setrvačnost, dveřní vypínač ventilátoru Havarijní regulátor u chladniček Dostatečný prostor kolem uloženého materiálu 4

5 4. Praktické zkušenosti, sledování teploty Sledování teploty při skladování termolabilních léčiv Validace zařízení pro skladování termolabilních léčiv (DQ,IQ,OQ,PQ) Teplotní mapování (podle vašeho zadání) Rozmístění čidel podle výsledků teplotního mapování nebo na základě zkušeností a rozvržení prostoru v místě uložení zboží Teplotu v chladničce nelze spolehlivě určit 1 čidlem Chladničky se liší citlivostí regulátoru Vzít v úvahu účel a míru využití zařízení (četnost otevírání) Důležité je vědět, co potřebuji a proč. 4. Praktické zkušenosti, sledování teploty Monitorovací systém Cloudové řešení na serveru poskytovatele služby On-premise řešení Integrace dalších objektů do monitorovacího systému Integrace monitoringu přepravních podmínek (GSM) Hot-line v případě závady systému Možnost přechodu na jiný monitorovací systém 5

6 4. Praktické zkušenosti, sledování teploty Sledování teploty při skladování termolabilních léčiv On-line kontinuální monitoring teploty 4. Praktické zkušenosti, sledování teploty Sledování teploty při skladování termolabilních léčiv On-line kontinuální monitoring teploty 6

7 4. Praktické zkušenosti, přeprava Procesy na straně dodavatele Metody dokladování teploty: A) Vizuální kontrola - Orientační indikátory: freeze-tagy, barevné indikátory (změna barvy při překročení teplotních limitů) - Přesná měřidla: digitální záznamníky (TT4, TT4-USB,Dataloggery), záznamník s tiskem/bez tisku, on-line GPS/GSM řešení - On-line řešení ve spojení se sledováním polohy vozidel B) Validovaným způsobem - Validace automobilů a přepravních boxů (OQ,PQ) - Zimní a letní validace - Vlastní zdroje nebo outsourcing - Dodržení a kontrola podmínek, za kterých byla validace provedena C) Audit GDP u dodavatele - Možnost odhalení rizik, která nejsou vidět z výpisů a dat 4. Praktické zkušenosti, rizika Teplotní monitory 7

8 4. Praktické zkušenosti, rizika Teplotní monitory 4. Praktické zkušenosti, rizika Teplotní monitory 8

9 4. Praktické zkušenosti, rizika Teplotní indikátory a freeze-tagy Barevné přechody Postupná změna symbolu Uvnitř kartonů se zbožím Jen vybraný sortiment Fungují Exspirace 4. Praktické zkušenosti, rizika Teplotní indikátory a freeze-tagy 9

10 4. Praktické zkušenosti, rizika Validovaný způsob přepravy Vložený teplotní monitor Garantovaný čas dodržení teploty Na dlouhé vzdálenosti Chlazené a zmrazené vložky Spousta odpadu 4. Praktické zkušenosti Rizika plynoucí z použitých metod Porucha zařízení (přestane měřit, nelze stáhnout data) Falešně pozitivní indikace (freezetagy) Nesprávně nastavené alarmové meze Nesprávně zvolený datalogger Nevhodně zastavené měření Měřidlo není zapnuto (datalogger) Umístění indikátoru (uvnitř, na povrchu) Nesprávně vložená náplň u validovaných boxů Nesprávně nastavený čas na měřidlech Zásahy do validovaných zařízení Eliminovat lidský faktor, zjednodušit, automatizovat záznamy 10

11 4. Praktické zkušenosti-operace Příjem a vykládka/nakládka zboží Zabránění vystavení nepříznivým povětrnostním vlivům Stavební připravenost (rampa, zastřešená rampa, gate pro kamiony, vykládka z menších vozů, vzdálenost rampy od skladu) Metoda vykládky (kartonová, paletová, procesní opatření při vykládce) Použitá technika, kamerové záznamy Přednostní přejímka termolabilních LP Bezprahové chladící komory Orientační kontrola povrchové teploty v místě pro příjem Dohodněte se s dodavateli při přátelském auditu Písemné instrukce Velikost automobilu 4. Praktické zkušenosti-operace Příjem a vykládka/nakládka zboží 11

12 4. Praktické zkušenosti-operace Skladování a manipulace A) Teplotní monitoring Vhodný výběr a instalace (co potřebujeme, co umí jeho dodavatel) DQ a IQ monitorovacího systému Umístění a počet měřících bodů (metodika, zkušenost) Monitoring v místě a vzdáleným přístupem...kvalita datové sítě Vlastní infrastruktura nebo outsourcing Servisní smlouva na teplotní monitoring, správa zařízení Alarmový systém pro případ překročení alarmových a havarijních mezí Pravidelná kontrola funkce monitorovacího systému Jištění systému a záloha, ochrana dat, možnost práce s daty Servisní a metrologické výkony (plánované i neplánované), metodika kalibrací, zachování integrity během servisních činností Náklady do budoucna Ukončení spolupráce (data) Záloha připojení, rezerva 4. Praktické zkušenosti-operace B) Mimořádné události při skladování Výpadky el. energie (plánované a neplánované) Poruchy el. infrastruktury objektu přístup k jejím prvkům Poruchy vlastních chladících zařízení Arktické a tropické dny: extrémní zátěž na agregáty (chladivo) CAPAs: Záložní zdroje s automatickým startem a komunikátorem Vhodné umístění záložních zdrojů (vlhkost/krádeže/hluk/přístup) Více chladících zařízení (rozložení rizika v případě poruchy) Servisní prohlídky před zimou nebo létem Elektrorevize v objektu (jističe, rozvody) Záložní (evakuační) postupy (sklad/automobil/partneři) Mimořádná opatření testovat, hodnotit, zlepšovat, jinak nefungují. 12

13 4. Praktické zkušenosti-operace 4. Praktické zkušenosti C) Expedice a přeprava Příprava automobilu na nakládku Nakládka do temperovaných vozů (zima, léto) Lidský faktor a regulátor teploty Cesta zboží z kontrolovaných prostor do automobilu Podchlazení zboží jako reakce na předchozí vyhřívání prostoru pozor v zimě Technický stav náhradních vozů - dlouho nepoužívané Poruchy vlastního chladících zařízení v automobilech - aktivní a pasivní systémy Poruchy záznamových zařízení, chyby v ovládání, Záložní měřidla Dopravní nehody a krádeže vozidel CAPAs: Co mám zdokumentováno a podloženo záznamy, tomu věřím Kontrola teplotní homogenity vozidla před uvedením do provozu Stručná písemná instrukce k vozidlu pro personál (karta vozidla) Checklist pro pravidelnou kontrolu technického stavu měřidel, čidel, vozu Křížová kontrola přepravních podmínek před a po rozvozu (skladník x řidič) Školení, testy a spolujízdy hodnocení SDP Pravidelný servis chlazení vozidel, záznamy o metrologických výkonech - elektronicky Záznamy a jejich pravidelná kontrola s vlivem na hodnocení zaměstnanců 13

14 4. Praktické zkušenosti 4. Praktické zkušenosti-přeprava Coldtainer typ FDN/MS, model F0720, objem 720 l, autonomní, chladivo R404a Pomalá dynamika zchlazení, rychlý nárůst po odpojení od zdroje 14

15 4. Praktické zkušenosti-přeprava 4. Praktické zkušenosti-přeprava 15

16 4. Praktické zkušenosti-přeprava 1. Kontinuální monitoring s výstupem na tiskárnu 2. Kontinuální monitoring on-line (dispečink) 3. Kontinuální monitoring s možností stažení dat 4. Validace přepravních podmínek 5. Validace obalů pro přepravu léčivých přípravků Při volbě metody je nutné posuzovat: Přání a potřeby zákazníka Cenu zvoleného způsobu monitoringu Účel vzdálenost, četnost, dopravní prostředek, klimatické podmínky Procesní a personální nároky na zvolený způsob monitoringu 4. Praktické zkušenosti-přeprava 16

17 4. Praktické zkušenosti-přeprava C) Last mile Cesta zboží z automobilu do lékárny/distribučního skladu/ordinace Dopravní omezení, pěší zóny Tropické nebo arktické podmínky CAPAs: Vyřízení povolení k vjezdu do center měst a pěších zón Výběr obalů na základě posouzení tohoto rizika Termoizolační obaly nebo chladící vložky do obalů příprava a postup pro balení Zkrátit cestu ke dveřím na minimum Optimalizovat termín a čas závozu (pravidelnost, ohlásit se předem) 5. Kvalifikace chl. řetězce a teplotní mapování Volume 4 Good manufacturing practice Guidelines: 4/index_en.htm Annex 15 Qualification and validation Výklad principů GMP stanovených ve směrnici 91/356/EEC ve znění 2003/94/EC a 91/412/EEC (veterinární) 2003/94/EC stanoví zásady a pokyny pro GMP, LP pro humánní použití VYR-32 doplněk 15 verze 1 17

18 5. Kvalifikace, Validace nelze ověřit kvalitu produktu, aniž by došlo k jeho poškození nebo zničení, provádění zkoušek je v provozu nemožné nebo náročné systematicky plánované, dokumentované a reprodukovatelné zkoušky procesů a produktů cílem je prokázat spolehlivost, výkonnost a limity procesů a systémů kritických pro kvalitu produktu celý proces musí být pod kontrolou všechny operace dokumentovány, všechny materiály a vybavení je ověřeno a vhodné pro daný účel. funkční a zdokumentované před zahájením provozu. zajištění konzistentních výsledků všech procesů bez jakékoli újmy na kvalitě produktu. 5. Kvalifikace, Validace - postup VMP (Řídící plán validací) START KONEC URS (Požadavky uživatele) Initial Risk Assessment (GxP) FS (Funkční specifikace) DQ (Kvalifikace návrhu) IQ (Instalační kvalifikace) OQ (Operační kvalifikace) PQ (Procesní kvalifikace) ANO GxP critical User Requirement Specification (URS) Functional Specification (FS) NE Schválení/ Uvedení do provozu Performance Qualification (PQ) Operational Qualification (OQ) Design Qualification (DQ) Odsouhlasení, průběžná kontrola realizace Installation Qualification(IQ) 18

19 5. VALIDATION MASTER PLAN A. OBECNÁ ČÁST 1. Validační koncepce (zásady, podle kterých se validuje) 2. Seznam validovaných zařízení/systémů s termíny validací 3. Organizace validačních činností (validační tým, odpovědnost za tvorbu a aktualizaci VMP, dokumentaci, plánování a harmonogram validací, provedení kvalifikací, realizaci CAPA) B. TYPY PROVÁDĚNÝCH KVALIFIKACÍ - DQ,IQ,OQ,PQ C. STRUKTURA DOKUMENTACE 1. Úvodní informace o kvalifikaci (Cíl, Identifikace zařízení, Rozsah, Odpovědnosti a validační tým) 2. Protokol kvalifikace (seznam jednotlivých kroků a metodika jejich provedení, kritéria přijatelnosti) 3. Výsledek a vyhodnocení kvalifikace (vyhodnocení Splnění/nesplnění kritérií dle protokolu, CAPA) 4. Schválení/ zamítnutí uvedení zařízení do provozu 5. Funkční specifikace detailní popis, jak má zařízení fungovat technické vyjádření požadavků uživatele (URS) jaké vlastnosti jsou od systému/zařízení požadovány uživatelem Popis funkčností zařízení, interakce s dalšími systémy a zařízeními, role a oprávnění, jak má vypadat a fungovat uživatelské rozhraní, jaké vstupy a výstupy očekává uživatel, reporting a výkon systému/zařízení Účel: dosažení týmové shody před dalšími nákladnějšími kroky informace pro dodavatele, co mají vyvinout/sestavit/dodat informace pro kontrolu, co má u dodaného zařízení kontrolovat informace pro objednatele, co dostane 19

20 5. KVALIFIKACE NÁVRHU (DQ) Cíl: Prokázat a dokumentovat, že navrhované zařízení bude po instalaci do konkrétních prostor splňovat požadavky GxP a požadavky vyplývající z dokumentace společnosti a bude pracovat v souladu s nimi. Verifikace toho, že zařízení/prostory jsou pro tento účel vhodné. Dobře vytvořená zadávací dokumentace k projektu Dejte si ji jako přílohu smlouvy o dílo 5. INSTALAČNÍ KVALIFIKACE (IQ) CÍL: Verifikace úspěšně provedené instalace zařízení/software instalovaného na místě podle schváleného designu kvalifikace. Splnění technických požadavků výrobce, požadavků objednatele na instalaci, nutných pro bezvadnou a očekávanou funkci zařízení Instalace je kompletní a všechny komponenty systému odpovídají designu 20

21 5. OPERAČNÍ KVALIFIKACE (OQ) CÍL: Zdokumentované a reprodukovatelné ověření, že zařízení a systémy mohou účinně fungovat v souladu s požadavky (fungují tak, jak požadujeme) zařízení pracuje správně, systém pracuje bez chyb, odzkoušení všech požadovaných funkcí bezpečnost zařízení; zařízení je chráněno proti neúmyslným nebo úmyslným zásahům, kritické komponenty systému (měřidla) jsou kalibrovaná (v případě, kdy kalibrace předchází instalaci), Stress testy, disaster testy, open-door testy teplotní mapa v zařízení, které má sloužit pro skladování nebo přepravu léčivých přípravků je homogenní v celém prostoru a byla splněna kritéria přijatelnosti před uvedením do provozu 5. PROCESNÍ KVALIFIKACE (PQ) CÍL: Zdokumentované a reprodukovatelné ověření toho, že zařízení a systémy mohou účinně fungovat v běžném provozu podle schválených SOP a splňují kritéria pro produkt za běžného nebo simulovaného provozu, nebo po nezbytné opravě, která mohla ovlivnit teplotní mapu s částečně zaplněným zařízením, simulace zboží Finální ověření splnění požadavků na zařízení/systém Definice kritérií výkonnosti a zkušebních postupů Volba kritických parametrů Stanovení zkušebních intervalů Definice nápravných opatření, když systém nesplňuje stanovená kritéria 21

22 5. TEPLOTNÍ MAPOVÁNÍ - SPECIFIKA Počet a rozmístění měřících bodů (ČSN EN 60068, DKD-R 5-7 Guideline for Calibration of Climatic Chambers) Vazba teplotní mapy na interní monitorovací systém (IMS) IMS se podle výsledků měření přemístí do kritických míst Délka měření dle technických specifikací chlazení, do steady state Měřidla kalibrovaná akreditovanou laboratoří kalibrace součástí zprávy Open-door testy, Disaster testy podle protokolu Vliv pohybu osob (pokles teploty) Průběh teplot po výpadku chlazení Vliv okolní teploty Teplotní průběh uvnitř obalu Zanořená čidla 5. KVALIFIKACE A VALIDACE SHRNUTÍ Validace a teplotní mapování podle vašich požadavků Pokud po nás auditor něco chce, ptejme se PROČ URS, FS a DQ pomáhají předcházet nedorozumění Změření simulovaných situací pomáhá při zvládání těch reálných Vše je možné, pokud je to validované, dostatečně dokumentované a reprodukovatelné 22

23 6. METROLOGIE Metrolog u nás pracuje na oddělení kvality Validation master plan, metrologický plán na 2 roky Kalibrace, validace metod, kvalifikace nových zařízení Propouštění zařízení po opravě do použití Metrologie jako součást inspekcí kvality v terénu Školení pro metrologa Interpretace výsledků kalibrace Zpracování instrukcí pro provoz chladících vozů 7. Řešení teplotních odchylek v praxi Odchylky od předepsaných podmínek uchovávání (např. +2 st.c až +8 st.c) MAH garantuje bezpečnost a účinnost LP pouze při dodržení podmínek uchovávání Výrobce data o teplotní stabilitě neposkytuje často Teplotní odchylky jsou kumulativní Tekuté vodné léčivé přípravky nesmějí zmrznout Pozor na odchylky měřidel při posuzování teplotních odchylek O teplotních odchylkách a jejich posouzení se musí vést záznamy Podklady pro posuzování teplotních odchylek: Údaje o teplotní stabilitě léčivých přípravků od MAH (písemně podložené) Kapitola 6.3. a 6.4. SPC u některých přípravků ty však slouží většinou pro zdravotníky Konzultace vlivu konkrétních teplotních excesů na kvalitu přípravků s MAH stanovisko má pouze informativní charakter a nezbavuje distributora odpovědnosti CAPA: Zavést postup pro vyšetřování odchylek (QP) a jejich řešení, odstranění příčin U jednotlivých přípravků teplotní odchylky neopakovat Úprava procesů tak, aby k teplotním odchylkám nedocházelo Absence dat znamená likvidaci 23

24 7. Řešení teplotních odchylek v praxi Požadavky na údaje o podmínkách uchovávání uváděné na obalu/pil/v SPC (REG-83) *** V textu SPC a PIL se uvede: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 8. Reklamace a chladový řetězec Řešení v rámci informačního systému Kvalitativní i kvantitativní 39, odst.č.6 vyhl. 229/2008 Sb. Doložení a posouzení splnění podmínek předem Chladový řetězec, podmínky uložení, kalibrační list, prohlášení QP nebo lékárníka Rozdílné požadavky na dokladování teplot v lékárně, u lékaře a v distribuci Ověření, zda zákazník přípravek odebral skutečně od nás Specifické požadavky MAH pro dokladování reklamací - dotazníky Biohazard obaly pro příjem reklamací od zákazníků Doba vyřízení reklamace u MAH vs. očekávání zákazníka Vratka dodavateli nebo likvidace, výjimečně zpět do distribuce 24

25 8. Reklamace a chladový řetězec Na závěr Legislativa je důležitá, stejně jako zdravý rozum Dělejme věci tak, aby sloužily svému účelu Pro svá rozhodnutí potřebujeme podklady Mysleme na rizika dopředu, prevence je levnější Opatření je třeba testovat, jinak budou nefunkční Systematizace zvyšuje přehlednost (GDP) Lidský faktor lze pouze minimalizovat 25

26 DĚKUJI ZA POZORNOST 26