UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE DIPLOMOVÁ PRÁCE

Transkript

1

2 UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE DIPLOMOVÁ PRÁCE Studium vlastností tablet z přímo lisovatelného isomaltu 2009 Veronika Pavlasová

3 Prohlášení Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem, které jsem vypracovala samostatně. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. Poděkování Ráda bych poděkovala paní PharmDr. Jitce Mužíkové, Ph.D. za odborné vedení, ochotu, péči a cennou pomoc při vypracování této diplomové práce. V Hradci Králové dne

4 OBSAH 1. ÚVOD TEORETICKÁ ČÁST LÉKOVÁ FORMA TABLETY VÝROBA TABLET TECHNOLOGIE PŘÍMÉHO LISOVÁNÍ VÝHODY A NEVÝHODY PŘÍMÉHO LISOVÁNÍ POMOCNÉ LÁTKY SUCHÁ POJIVA VLASTNOSTII, DĚLENÍ, ZÁSTUPCI Moţnosti zlepšení lisovacích vlastností suchých pojiv Cukerné alkoholy Isomalt MAZADLA FUNKCE, DĚLENÍ, ZÁSTUPCI Stearan hořečnatý Stearylfumarát sodný Vliv přídavku mazadel na vlastnosti přímo lisovatelných tablet CÍL PRÁCE EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST POUŢITÉ SUROVINY POUŢITÉ STROJE A ZAŘÍZENÍ POSTUP PRÁCE PŘÍPRAVA TABLETOVIN PŘÍPRAVA TABLET MĚŘENÍ DESTRUKČNÍ SÍLY, VÝPOČET PEVNOSTI TABLET V TAHU A HODNOT LSR MĚŘENÍ DOBY ROZPADU TABLET TABULKY A GRAFY DISKUZE ZÁVĚR LITERATURA SOUHRN..92

5 1. ÚVOD V poslední době roste zájem o pouţití cukerných alkoholů ve farmaceutických formulacích. Toto je zapříčiněno jejich sladivostí, niţším obsahem kalorií a nekariogenním charakterem. Navíc mohou být uţívány i diabetiky. Cukerné alkoholy mohou být plnivy v normálních, ale také ţvýkacích tabletách. Po vhodné úpravě částic, např. granulací nebo sprejovým sušením mohou plnit funkci suchých pojiv v přímo lisovatelných tabletách. Mezi takto pouţívané cukerné alkoholy patří sorbitol, mannitol, xylitol, laktitol, isomalt. Tato práce se zabývá studiem vlastností přímo lisovaných tablet ze dvou typů aglomerovaného isomaltu, který se pouţívá jako plnivo do tablet a tobolek. Isomalt je směs hydrogenovaných monosacharidů a disacharidů a jeho hlavními sloţkami jsou disacharidické alkoholy 1-O-α-Dglucopyranosyl-D-mannitol dihydrát a 6-O-α-D-glucopyranosyl-D-sorbitol. Isomalt má asi poloviční sladivost neţ sacharosa, nízké negativní teplo rozpouštění a je malým zdrojem energie, neboť není absorbován v tenkém střevě, ale fermentován v tlustém střevě. 1 Upravený aglomerovaný produkt isomaltu má výbornou sypnost, vysoký diluční potenciál, a nízkou hygroskopicitu. 15 V této práci je studována pevnost a doba rozpadu výlisků ze dvou typů aglomerovaného isomaltu v závislosti na lisovací síle, přídavku dvou typů mazadel ve dvou koncentracích a dvou typů modelových léčivých látek v jedné koncentraci

6 2. TEORETICKÁ ČÁST 2.1. LÉKOVÁ FORMA TABLETY 2,3 Tablety jsou tuhé, pevné, tvarově určité výlisky z práškovitých nebo granulovaných léčiv a pomocných látek (tabletoviny), disperzní systém plynné fáze (vzduchu) ve fázi tuhé, ve kterém obsah vzduchu (pórovitost) můţe být velmi malý. Jsou to přípravky s obsahem jedné dávky léčivé látky nebo látek a pomocných látek nebo bez nich. Pomocnými látkami jsou plniva, pojiva, vlhčiva, mazadla, rozvolňovadla, kluzné látky, látky modifikující chování tablety v trávicím traktu a barviva, chuťové a aromatické přísady. Obvykle se získávají slisováním stejných objemů částic. Synonymum: Tabulettae, Compressi. Latinské a odvozené české označení vychází ze slova tabuletta, coţ je destička a vztahuje se ke tvaru lékové formy, název compressi znamená slisovat, souvisí tedy s technologií výroby. Tablety mohou mít různý tvar, obvykle jsou ploché nebo čočkovité. Ploché mají tvar nízkého válce s rovnými nebo zkosenými hranami. Často jsou opatřeny půlicí rýhou, coţ usnadňuje dávkování, některé mají z identifikačních důvodů nápis či značku. Vyrábějí se v průměrech 5-20mm. Čočkovité tablety mají tvar nízkého válce s vypouklými základnami. Jsou vyráběny v rozměrech 5-15mm. Většinou slouţí jako meziprodukty pro výrobu obduket. Existují i tablety jiných tvarů, např.čtverce, kosočtverce, trojúhelníky aj. Tvar určuje razidlo. Tablety mohou být obalené. Jsou určeny k perorálnímu podání, některé tablety se polykají celé, jiné se ţvýkají, před podáním se některé rozpouštějí nebo dispergují ve vodě a některé se ponechají v ústech, kde se z nich uvolňuje léčivá látka. Dělení tablet podle Českého lékopisu 2005, Doplňku 2007, článku Tabulettae: 2 Neobalené tablety Tabulettae non obductae Jsou to jednovrstevné tablety vzniklé prostým lisováním částic a vícevrstevné tablety skládající se ze souběţných nebo soustředných vrstev vzniklých postupným lisováním částic různého - 2 -

7 sloţení. Pouţité pomocné látky nejsou vysloveně určeny k řízení uvolňování léčivé látky v trávicích tekutinách. Mají obecné znaky tablet. Na lomu pozorovaném pod lupou je pozorována stejnoměrná nebo vrstevnatá struktura, nejsou pozorovány ţádné známky obalení. Obalené tablety Tabulettae obductae Jsou tablety tvořené jádry pokrytými jednou nebo více vrstvami ze směsi různých látek, jako jsou přírodní nebo syntetické pryskyřice, gumy, ţelatina, neaktivní a nerozpustná plniva, cukry, změkčovadla, vosky, oprávněnou autoritou schválená barviva, někdy chuťové a aromatické přísady, léčivé látky. Látky určené k obalování jsou obvykle nanášeny ve formě roztoků nebo disperzí, za podmínek umoţňujících odpaření rozpouštědla. Je-li obalovou vrstvou velmi tenká vrstva polymeru, jedná se o filmem potaţené tablety. Mají hladký povrch, která je často zbarven a můţe být leštěný. Šumivé tablety Tabulettae effervescentes Jsou to neobalené tablety obsahující kyselé látky a uhličitany nebo hydrogenuhličitany, které za přítomnosti vody prudce reagují za vzniku oxidu uhličitého. Jsou určeny k rozpouštění nebo dispergaci ve vodě před podáním. Tablety pro přípravu roztoku Tabulettae pro solutione Jsou to neobalené nebo filmem potaţené tablety. Jsou určeny k rozpuštění ve vodě před podáním. Vzniklý roztok můţe slabě opalizovat v závislosti na vlastnostech pomocných látek pouţitých při výrobě tablet. Tablety pro přípravu disperze Tabulettae pro dispersione Jsou neobalené nebo filmem potaţené tablety učené před podáním k dispergaci ve vodě za vzniku homogenní suspenze. Perorální tablety dispergované v ústech Tabulettae perorales pro dispersione Jsou to neobalené tablety, které se po vloţení do úst rychle dispergují ještě před jejich spolknutím. Tablety s řízeným uvolňováním Tabulettae cum liberatione modificata - 3 -

8 Jsou obalené nebo neobalené tablety připravené pomocí vhodných pomocných látek nebo vybraných postupů pouţitých samostatně nebo v kombinaci tak, aby se dosáhlo vhodné rychlosti, místa nebo času uvolňování účinné látky. Zahrnují tablety s prodlouţeným uvolňováním, tablety se zpoţděným uvolňováním a tablety s pulzním uvolňováním. Enterosolventní tablety Tabulettae enterosolventes Je to druh tablet s řízeným uvolňováním, odolných vůči ţaludeční tekutině a uvolňujících léčivou látku ve střevní tekutině. Obvykle se připravují ze zrněných prášků nebo částic jiţ potaţených acidorezistentním obalem, nebo v jiných případech pokrytím tablet acidorezistentním obalem. Orální tablety Tabulettae orales Obvykle jsou neobalené tablety. Jsou určeny k pomalému uvolňování a místnímu účinku léčivé látky nebo k uvolňování a vstřebávání léčivé látky v určité části úst. Tablety musí vyhovovat zkouškám předepsanými platným lékopisem. a) zkouška na obsahovou stejnoměrnost stanovuje obsahy léčivé látky v předepsaném počtu tablet a určuje zda jednotlivé obsahy jsou v povolených mezích. Je důleţitá u tablet s malým obsahem léčivé látky ( méně neţ 2 mg nebo méně neţ 2 %) b) zkouška na hmotnostní stejnoměrnost předepsaný počet tablet se zváţí, zjistí se jejich průměrná hmotnost, stanoví se odchylky jednotlivých hmotností od průměrné hmotnosti tablet a určí se, zda-li jsou odchylky v povolených mezích c) zkouška disoluce v předem daném čase a v předem dané kapalině se stanoví mnoţství uvolněné léčivé látky. Pouţije se přístroj míchadlový, průtokový nebo košíčkový. Pokud se stanovuje disoluce, neprovádí se zkouška rozpadavosti. d) zkouška rozpadavosti stanoví se doba rozpadu tablety v předepsané kapalině. Vyhovuje, nastane-li rozpad v předepsané době. Tím je zajištěno, ţe se tableta rozpadne v tělní tekutině a po vstřebání bude přístupné léčivo. e) zkouška pevnosti tablet za definovaných podmínek se stanovuje odolnost tablet proti rozdrcení a měří se síla potřebná k rozdrcení tablety - 4 -

9 f) stanovení oděru neobalených tablet mechanickým namáháním za definovaných podmínek (poškození odíráním, nárazy, pády, kdy dojde k narušení povrchu nebo lámání tablet) se stanoví poškození tablet, nebo-li oděr. Tablety jsou nejpouţívanější lékovou formou. Vděčí za to svým výhodám: dokonale je zvládnuta technologie výroby je mechanizovaná a automatizovaná velmi rychlá výroba, za hodinu lze na rotační tabletovačce vyrobit aţ milión tablet do tablety lze transformovat prakticky všechna tuhá léčiva velmi přesné dávkování vhodná forma technologického postupu moţnost maskování nepříjemné chuti a zápachu léčiva vysoký aplikační komfort, pacient je rád přijímá a zvládne přijímat sám dlouhá stabilita, minimum vlhkosti účelné balení usnadňuje skladování a přenosnost velmi dobrá biologická dostupnost lze pouţít pro výrobu léků s řízeným uvolňováním léčiva Mezi nevýhody patří: pomalejší nástup účinku oproti perorálním roztokům, suspenzím nebo emulzím léčivo je biologicky dostupné aţ po rozpadu tablety na zrna granulátu a částice léčiv, které se absorbují buď v ţaludku nebo tenkém střevě rozpad závisí na velikosti částic, vlastnostech pomocných látek a procesu tvarování tablet nelze je aplikovat při poruše zaţívacího traktu, aplikace malým dětem nebo starým osobám je spojena s určitými obtíţemi 2.2. VÝROBA TABLET 3 Prvním krokem při výrobě tablet je příprava tabletoviny, coţ je směs vzniklá smícháním léčiv a pomocných látek v předepsaném mnoţství nebo směs granulátu - 5 -

10 s extragranulárními pomocnými látkami rozvolňovadly a kluznými látkami. Výroba tedy probíhá buď z granulátu získaného suchou nebo vlhkou granulací nebo přímým lisováním, coţ je postup ekonomický a produktivní, protoţe odpadá pracná výroba granulátů. Vzhledem k vlastnostem léčiv jej lze uplatnit v omezeném počtu případů. Typy pomocných látek, které se vyuţívají při výrobě tablet se rozdělují na: plniva, fyziologicky inertní, dobře snášené látky, doplňující objem léčiva na technologicky potřebnou hmotnost tablety, zlepšují vnitřní strukturu výlisků (laktóza, škrob), pojiva, která se pouţívají suchá na zlepšení plastické deformovatelnosti tabletoviny v přímém lisování (mikrokrystalická celulóza) nebo roztoky polymerů (ţelatina, škrobový hydrogel, celulózové étery), látky ovlivňující uvolňování léčiva, rozvolňovadla, látky podporující rozpad a rozpouštění; buď ve vodě bobtnají (škrob, škrobové deriváty), nebo reagují s kyselým prostředím ţaludku (NaHCO 3 ) a tak rozrušují tabletu; látky prodluţující uvolňování léčiva (karbomer) látky udrţující minimální obsah vlhkosti tabletoviny nutný pro dobou lisovatelnost (škrob, glycerol, sorbitol), adsorbenty, umoţňují zpracování určitého mnoţství kapalného léčiva, odstraňuje problém vzniku eutonik (koloidní CO 2 ), kluzné látky, zvyšují sypnost tabletoviny do matrice (mastek), mazadla, sniţují tření v násypce tabletovacího lisu a brání ulpívání tablety na stěnách matrice (stearan hořečnatý). Základním procesem je formování tablet lisováním. Lisování je schopnost volně nasypaného materiálu zhušťovat se působením tlaku do různě tvarovaných výlisků. Při působení lisovací síly lze lisovatelnost vysvětlit plastickou deformací, zvýšenou adhezí styčných ploch a vzájemným vklíněním částic. Jsou známy 2 typy lisů výstředníkový, kde je matrice pevná, násypka pohyblivá a zhušťování probíhá horním trnem, a rotorový, kde je rotující stůl s matricemi, pevná násypka a zhušťování probíhá horním i dolním lisovacím trnem. Lisovatelnost lze ovlivnit několika faktory: - 6 -

11 krystalickým tvarem příznivý je pravidelný tvar krystalů a látka kubické soustavy, látky soustav jednoklonné a kosočtverečné působí potíţe, velikostí částic a zrn tabletovina s malým zrnem tvoří pevnější tablety, které se však pomaleji rozpadají, optimální velikost zrn je průměrně 0,25-0,30 mm, pórovitostí granulát pórovitý s velkým obsahem vzduchu se hůře lisuje, teplotou tání látky s niţší teplotou tání se jiţ při nízkých tlacích plasticky deformují a lepí na matrici a trny, proto se k tabletovinám tajícím pod 75 C přidávají plniva, která jejich teplotu tání zvyšují a obsahem vlhkosti pro lisovatelnost je určitý obsah vlhkosti nezbytný, regulátorem vlhkosti je např.škrob. Lisování tablet lze rozdělit na čtyři stádia: 1. počáteční stadium tabletovina je volně nasypána do matrice a horní trn je v kontaktu s povrchem tabletoviny, 2. stadium zhutnění stadium změn prostorového uspořádání částic v počátcích působení lisovací síly. Částice tuhé látky se lépe uspořádávají, překonávají tření mezi sebou, vyplňuje se interpartikulární prostor a zmenšuje se vzdálenost mezi nimi. U velmi dobře lisovatelných systémů (kohezivních) můţe uţ toto stadium vést ke vzniku soudrţných výlisků. U ostatních soustav kohezivní vlastnosti léčiv i pomocných látek nedostačují k vytvoření výlisků s potřebnou pevností, 3. stadium elastické (vratné) deformace po vyplnění interpartikulárních prostor uţ částice nemohou ustupovat dále působící síle, mohou se zmenšovat jen interpartikulární prostory, výlisek se nadále zhušťuje. Atomy, molekuly a ionty uspořádané normálně tak, ţe jsou jejich přitaţlivé a odpudivé síly v rovnováze, získávají potenciální energii aţ do určité hodnoty napětí, po tzv.hranici elasticity. Přerušení působící síly má za následek návrat částic do původní polohy. U homogenních izotropních tuhých látek je toto stadium vyjádřeno Hookovým zákonem σ = E. ε, kde ζ = napětí, E = konstanta úměrnosti, materiálová konstanta, tzv. Youngův modul (N.m -2 ), ε = relativní délka prodlouţení, kde závislost zatíţení a odlehčení materiálu je lineární, - 7 -

12 4. stadium plastické deformace charakterizují nevratné trvalé změny a fixace tvaru tablety. Nastává po překonání hranice elasticity (meze toku), kdyţ atomy, ionty a molekuly opouštějí svá původní uspořádání. Plastická deformace bývá doprovázena i drcením částic a vznikem nových mezipovrchů. Dodaná práce se spotřebovává na vyvolání změn krystalické mříţky, na vytvoření nových mezipovrchů rozdrcených částic a projevuje se i zvýšením teploty. Uvedená stadia procesu lisování jsou teoretická, protoţe materiály, které se lisují, nejsou jednotné, často jsou to směsi několika léčiv a pomocných látek. Různorodost materiálu způsobuje, ţe se jednotlivé částice při působení tlaku chovají různě. Některé se nedeformují vůbec, jiné jen elasticky, další se drtí, vytvářejí nové mezipovrchy a deformují se i plasticky. Odchylky vznikají i tím, ţe na materiál nepůsobí jen síla přenášená trny, ale i interpartikulární tření částic a tření na stěně matrice. Výrobu tablet lze realizovat několika technologickými metodami či jejich kombinací: 1. přímým lisováním 2. tabletováním granulátu» suchou cestou» mokrou cestou A ) Granulační metody: 4 Jejich cílem je příprava homogenní směsi léčivé látky (látek) s pomocnými látkami, tzv.granulátu. Granulát z lat.granum = zrno, je soubor pevných, hrubších, suchých shluků částic dostatečně odolných proti mechanickému namáhání. Hlavní význam má jako poloprodukt pro výrobu tablet. Pro granulaci existuje několik důvodů: 5 zlepšení tokových vlastností směsi, které nastává zhuštěním primárních částic čím jsou částice větší, tím se sypou snadněji zlepšení lisovatelnosti tabletovací směsi, dává pevnost tabletám - 8 -

13 brání segregaci fixace léčiva na pomocné látky je předpokladem vzniku homogenní směsi, kde jsou částice na sebe přilepeny a nemůţou se oddělit stejnorodost obsahu léčiva v kaţdé jednotlivé tabletě redukuje prašnost Základní granulační metody se dělí na suchou s vlhkou granulaci. SUCHÁ GRANULACE Je to postup, při kterém se přechodně vytvoří větší shluky (agregáty) a ty se potom rozdrobní na granulátová zrna. Přechodné agregáty jsou buď velké tablety (brikety) nebo jinak tvarované výlisky. Suchá granulace probíhá bez pouţití vlhčiva a tepla na sušení, proto je metodou vhodnou pro léčiva citlivá na vlhkost. Na druhé straně, protoţe probíhá při vyšších lisovacích tlacích, je málo vhodná pro léčiva, která se inaktivují teplem (enzymy). Předpokladem suché granulace je dostatečná kohezivnost (plastická deformace) práškovité směsi. Výlisky se dobře rozpadají a rozpouštějí, lehce přijímají vodu, protoţe částice nespojují pojiva. Suchá granulace se skládá z několika kroků: 5 1. smísení léčiv a pomocných látek mazadel, rozvolňovadel atd., 2. lisování práškovité směsi na válcových kompaktorech agregáty se získají tlakem, buď jako pás zhuštěného prachu nebo jednotlivé brikety, 3. strouhání na granulát, 4. sítování poţadované velikosti zrn, 5. lisování tablety Výhody suché granulace: 6 umoţňuje mechanickou manipulaci bez ztráty kvality tabletovací směsi eliminuje problémy způsobené teplem a vlhkostí zlepšuje sypnost částic se zvyšujícím se rozměrem částic sniţuje elastickou deformaci pro většinu sloţek, lisovací tlak musí dosáhnout plastické deformace usnadňuje uvolňování léčiva Nevýhody:

14 moţné sníţení lisovací schopnosti v materiálu během lisování válcovým kompaktorem rozrušení částic a segregace během konečného míchání a manipulace omezení v barevné rozmanitosti Tato metoda je málo vyuţívaná, i přes to, ţe je provozně jednoduchá a výhodná, nepřináší tak dobré výsledky jako granulace za vlhka, a proto se uplatňuje hlavně u těch léčiv, která jsou nestálá a vlhkou granulaci nesnášejí (např.kyselina acetylsalicylová). VLHKÁ GRANULACE V porovnání se suchou je její pouţitelnost mnohem širší a univerzálnější, protoţe přidáním kapalné fáze do tuhé práškovité směsi se podstatně zlepší její deformovatelnost a usnadní aglomerace jednotlivých částic do shluků. Kapalnou fází mohou být vlhčiva nebo roztoky polymerů. Léčiva podávaná ve větších dávkách získají granulací potřebné tokové vlastnosti. Na tuto změnu jejich sypnosti postačí podstatně menší mnoţství pomocných látek v porovnání s tabletovinou pro přímé lisování. Za vlhka se dosáhne pravidelného rozdělení všech částí tabletoviny, zejména léčiv pouţívaných v malých dávkách, barevných léčiv a barviv, to má příznivý efekt na homogenitu obsahu v kaţdé tabletě. Přestoţe tato metoda představuje určité riziko porušení stálosti látek citlivých na vlhko a zvýšenou teplotu, lze tento problém řešit pouţitím nevodných roztoků pojiv (např.roztoků v lihu). Vlhká granulace probíhá v několika krocích: 5 1. rozdrobnění, smísení prachových částic léčiva a pomocných látek, 2. vlhčení roztokem pojiva - pouţívají se rozpouštědla, zpravidla líh různé koncentrace nebo roztoky polymerů, jako je škrobový hydrogel, roztok ţelatiny, často roztoky celulózových eterů metylcelulóza, hydroxymetylcelulóza a následně promísení se směsí dokud nevznikne zvlhčená granulovina, 3. vlastní granulace, tvarování zrn poţadovaného tvaru a velikosti zpravidla přes granulační síto, 4. sušení vlhkého granulátu, odstranění rozpouštědla, které se provádí např.ve fluidní sušárně. Sušení trvá poměrně dlouhou dobu ( minut), coţ granulaci výrazně prodluţuje, 5. prosévání granulátu přes síto s menšími oky neţ byly pouţity při vlastní granulaci, dává zrnům relativně jednotnou velikost, 6. mísení s mazadly, kluznými látkami, popř.rozvolňovadly 7. lisování tablety

15 Výhody vlhké granulace: 6 fyzikální vlastnosti léčiva nejsou důleţité zlepšuje sypné vlastnosti práškovité směsi zvětšováním velikosti částic do homogenní směsi mohou být zpracovány rozmanité materiály lisovatelnost a zhutňování jsou zlepšeny výběrem vhodného pojiva a obsahem vlhkosti zrn, čímţ se dosáhne rovnoměrného obsahu v kaţdé tabletě rozpad je ovlivněn výběrem pojiv redukována prašnost Nevýhody: několika stupňová metoda, nutné kontrolovat a validovat všechny kroky dlouhý výrobní čas, hlavně díky sušení směsi vysoká cena výrobního zařízení a procesu problémy vyvstávají s teplem a léčivy citlivými na vlhkost B) Přímé lisování O této metodě bude pojednáno v následující kapitole TECHNOLOGIE PŘÍMÉHO LISOVÁNÍ 3, 7 Přímé lisování je metoda výroby tablet bez procesu předchozí tvorby granulátů. Jedná se o zpracování práškových směsí léčivých a pomocných látek. Je to postup velmi ekonomický a produktivní, ale vzhledem k vlastnostem léčiv lze jej vyuţít pouze v omezených případech. Před rokem 1950 byla většina tablet vyráběna přes granulaci tabletovacích směsí, která měla zlepšit sypnost a lisovatelnost. V dalších letech byly zaváděny nové, efektivnější pomocné látky a modernější technologie výroby, coţ vedlo k tomu, ţe se granulace stala méně ţádanou a objevily se nové a jednodušší technologické postupy, jako např.přímé lisování. Tato metoda existovala jiţ před šedesátými léty 20.století, ale bylo známo pouze několik, především jednoduchých krystalických látek s vhodnými vlastnostmi (NaCl, NaBr, KBr), které mohly být

16 lisovány bez přidání další pomocné látky. Začátkem 60.let 20.století byly objeveny dvě nové látky navrţené pro přímé lisování sprejově sušená laktóza a mikrokrystalická celulóza, které způsobily revoluci v přímém lisování VÝHODY A NEVÝHODY PŘÍMÉHO LISOVÁNÍ 7 Výhody: jednoduchost a ekonomičnost procesu je sníţen počet výrobních prostor, přístrojů, výrobní náklady jsou nízké s niţší spotřebou surovin a celkově sníţením dílčích výrobních kroků se redukuje i výrobní čas, rozpad na jednotlivé částice je uvolněna kaţdá primární částice snadněji neţ u granulačních agregátů. Zvětšený povrch můţe vést k rychlejšímu uvolňování léčivé látky, eliminace tepla a vlhkosti je nejvýznamnější výhodou. Výroba probíhá bez potřeby tepla a vlhkosti a tím se zvýší stabilita léčiv, která jsou citlivá na vlhko a teplo, stabilita souvisí s výše jmenovanou přítomností vlhkosti a tepla. Nevýhody, omezení pouţití přímého lisování: segregace po mísení dochází k segregaci směsi. Lze to omezit pouţitím léčiv a pomocných látek podobné hustoty a velikosti, přísnější výběr léčivé a pomocné látky ve vlhké granulaci jsou částice aglomerovány pojivem, na rozdíl od přímého lisování. Je potřeba přísnějšího výběru látek, především fyzikálních vlastností jako rozdílná hustota a velikost částic mezi léčivými a pomocnými látkami, aby nedocházelo k segregaci směsi, problémy s mísením mísením vzniká statický náboj, protoţe ve směsi není dostatečný obsah vlhkosti, můţe to vést k nedokonalému smísení,

17 problémy s lisovatelností a sypností tablety s vysokou dávkou léčiva, která má horší lisovatelnost a tokové vlastnosti, touto metodou nelze vyrobit. V některých případech lze lisovatelnost zlepšit dodáním vhodné pomocné látky, nízká sypná hustota tablety lisované z materiálů s nízkou sypnou hustotou by byly příliš tenké, proto takto lisovány být nemohou, omezení v barevnosti tablet POMOCNÉ LÁTKY 7,8,9 Obecně vzato, proces přímého lisování zahrnuje před vlastním lisováním mísení léčivé látky (látek) s látkami pomocnými. Na rozdíl od vlhké granulace zde nedochází k aglomeraci částic roztokem pojiva, které dokáţe překrýt mnohé nedostatky ve vlastnostech látek. V této metodě je na místě přísnější výběr pomocných látek. Důleţité je zodpovědně přistupovat především k fyzikálním vlastnostem, jako rozpustnost, velikost a tvar částic, sypná hustota, např.díky rozdílům ve velikosti a v hustotě částic léčivých a pomocných látek můţe směs snadno podléhat segregaci, coţ bývá nejčastějším problémem. Vhodné pomocné látky jsou tedy posuzovány podle vlastností prášků, ale také podle charakteristiky směsi, která by měla vykazovat dobrou sypnost a lisovatelnost, nízkou citlivost na vlhkost, dalším faktorem jsou např.dostupnost a cena pomocné látky. V minulých letech nebyly na trh zavedeny ţádné nové pomocné látky, dochází však v obměnám látek stávajících. Vzhledem k tomu, ţe v dnešní době dochází ke zvyšujícímu se počtu nových léčivých látek s různými fyzikálně-chemickými a stabilitními vlastnostmi, je zde i zvyšující se potřeba objevu i nových látek pomocných, které by dosáhly vhodných poţadovaných vlastností. Moţné cesty ke vzniku nových látek jsou zpravidla tři: 1. nové chemické sloučeniny jako pomocné látky, 2. nové třídy stávajících látek a 3. nově vzniklé kombinace existujících pomocných látek. Většina léčiv nemá potřebné vlastnosti, aby se dala lisovat bez jakýchkoli pomocných látek. Běţně uţívaná léčiva, jako např.paracetamol, kyseliny acetylsalicylová nebo askorbová,

18 mohou být lisovány pouze za přítomnosti mazadel a často i rozvolňovadel, bez jejichţ přítomnosti nelze dosáhnout poţadované kvality, rozpadavosti i uvolnění léčivé látky. Pomocné látky v přímém lisování se dělí do základních skupin: 3 1. suchá pojiva-plniva jedna látka plní obě tyto funkce (např.laktóza, mikrokrystalická celulóza), doplňují objem léčiva na technologicky potřebnou hmotnost tablety a zároveň zvyšují pojivové vlastnosti, 2. kluzné látky a mazadla kluzné látky zvyšují sypnost a sniţují tření v násypce tabletovacího lisu a mazadla brání ulpívání tablet na stěny matrice a na lisovacích trnech, také jedna látka můţe plnit obě tyto funkce, např.stearan hořečnatý. Pro přímé lisování jsou nevýznamnější vlastnosti suchých pojiv SUCHÁ POJIVA, VLASTNOSTI, DĚLENÍ, ZÁSTUPCI 8 Jsou to látky, které tvoří velkou část objemu a hmotnosti tablety, zlepšují vnitřní strukturu výlisků a pouţívají se na zlepšení plastické deformovatelnosti tabletoviny. Jsou na ně kladeny základní poţadavky: vysoká lisovatelnost má zajistit pevnost výlisku pro skončení působení lisovacího tlaku. Pouze pár pomocných látek můţe být přímo lisováno bez elastické deformace. Většina pojiv podléhá fyzikální modifikaci pro zlepšení lisovacích vlastností, dobrá sypnost k zajištění homogenní a rychlé sypnosti do lisovací matrice, dobré mísící schopnosti jako prevence vzniku segregace, nízká citlivost na přítomnost mazadel, dobrá stabilita schopnost zůstat fyzikálně a chemicky nezměněné a zůstat plně aktivní a efektivní během skladování. Některá pojiva jsou stabilní jen tehdy, jsou-li uchovávána za daných podmínek. V závislosti na hygroskopicitě, většina cukerných produktů a polyolů, s výjimkou laktózy, nemůţe být skladována při vysoké vlhkosti, inertnost pojiva by neměla zrychlit chemickou a fyzikální degradaci léčiv nebo

19 ostatních pomocných látek, kompatibilita se všemi sloţkami přípravku, neovlivnění biologické dostupnosti léčiva, je-li potřeba, usnadňují rozpad tablety a uvolnění léčivé látky, konstantní kvalita fyzikálních a fyzikálně-mechanických vlastností, přijatelné cena. kombinovat. Ţádné suché pojivo nesplňuje všechny tyto poţadavky, proto je vhodné suchá pojiva Suchá pojiva lze dělit podle několika kriterií: 1 1. podle způsobu aplikace tablet pojiva pro rozpustné tablety, tablety s řízeným uvolňováním, ţvýkací tablety aj. 2. dle jejich chemického sloţení. Problém nastává u látek, které mají sice podobné sloţení, ale přesto jsou jejich lisovací vlastnosti odlišné. 3. Fyzikálně-mechanická klasifikace pojiv je zaloţena na chování částic v závislosti na rychlosti lisování. Je známo, ţe přídavek mazadla k přímo lisovatelné směsi můţe sníţit pevnost tablety. Tato vlastnost se nazývá citlivost na přítomnost mazadla. Stupeň citlivosti lisování zase určuje sniţující se pevnost tablet jako závislost na zvyšující se lisovací síle. Van der Voort Maarschalk a Bolhuis 10 stanovili tři třídy chování během lisování 1. křehké materiály, které se lámou jiţ při niţších lisovacích tlacích, 2. materiály s nízkým sklonem k lámavosti, které se lámou aţ po první fázi lisování a 3. třída deformovatelné materiály, kde deformace převaţuje nad fragmentací. Výhodou této klasifikace je, ţe přímo určuje citlivost na mazadlo určité pomocné látky. 4. podle rozpustnosti ve vodě, coţ je dělení nejvíce pouţívané. SUCHÁ POJIVA ROZPUSTNÁ VE VODĚ: 1,7 Laktóza Je to disacharid sloţený z jednotky glukózy a galaktózy. Vyrábí se z kravského mléka, je sloţkou všech forem mléka savců. Existuje ve dvou izomerních formách α- a β-laktóza, ve

20 formě krystalické či amorfní. Krystalická laktóza zahrnuje dvě formy, jak monohydrát, tak formu bezvodou, ale β-forma existuje pouze jako bezvodá. Krystalický monohydrát α-laktózy je běţně pouţívaným plnivem, má dobré tokové vlastnosti, ale horší lisovatelnost, obvykle je uţíván v přípravcích vzniklých granulací neţ přímým lisováním, protoţe její pojivové vlastnosti je právě moţno zlepšit konverzí monohydrátu do agregátů vlhkou granulací. Prvním pojivem objeveným pro přímé lisování byla sprejově sušená laktóza. Měla hlavní dopad pro technologii výroby tablet přímým lisováním a dodnes je stále pouţívána. Vyrábí se sprejovým sušením vodného roztoku laktózy. Je sloţena z velkých krystalů monohydrátu α-laktózy (kolem 80%) a drţena pohromadě amorfní laktózou (asi 20%). Díky sférickým tvarům částic má vynikající sypnost. V tabletách tvoří většinou hlavní pomocnou látku, má schopnost tvořit pevné tablety, pevnost tablet je jen málo ovlivněna přítomností mazadel a má nízký diluční potenciál. Další formou je bezvodá laktóza. Primárně je to bezvodá β-forma, α- tvoří menšinu. Má dobré sypné vlastnosti, tvoří nejpevnější tablety vzhledem k ostatním laktózovým produktům. α-isomer je méně rozpustný neţ β-forma, prodluţuje dobu rozpadu tablet, coţ se stává hlavním omezením při jeho pouţití. Sacharóza Je to neredukující disacharid získaný z přírodních zdrojů a sloţený z jednotky fruktózy a glukózy. Protoţe je více hygroskopická neţ laktóza, je v pevných lékových formách méně vyuţívána. Lisovatelnost čisté formy je poněkud nízká, ale pro přímé lisování ji lze vhodně modifikovat. Tak vzniklo několik typů modifikovaných cukrů, v závislosti na původu mohou obsahovat maltodextrin Di-Pac nebo invertní cukr, kukuřičný škrob spolu s mazadlem Nu-Tab. Dextróza Samotná dextróza se v přímém lisování nepouţívá, ale produkt obsahující jako hlavní sloţku dextrózu a vzniklý sprejovým sušením je v této metodě vyuţíván. Je znám pod názvem Dextrát. Vyskytuje se ve dvou formách, jako monohydrát nebo forma bezvodá. Maltodextrin Maltodextrin se pro lisování dodává pod názvem Maltrin, je to sypný, dobře lisovatelný maltodextrin, poskytuje pevné tablety, vykazuje vysokou citlivost na přítomnost mazadel, je rozpustný a má nízké hygroskopické vlastnosti

21 Sorbitol, mannitol, laktitol, xylitol a isomalt tyto polyoly jsou popsány v kapitole CUKERNÉ ALKOHOLY a ISOMALT NEROZPUSTNÁ SUCHÁ POJIVA: Škrob Je široce pouţívanou pomocnou látkou, ale ne ve své přírodní podobě, protoţe tak postrádá potřebné tokové vlastnosti a lisovatelnost. Proto bylo vyrobeno několik modifikací. Předbobtnalý škrob, známý jako STARCH 1500, obsahuje 80% nemodifikovaného škrobu, 5% volné amylózy a 15% amylopektinu, je nejvhodnější modifikací pro přímé lisování, tablety z něj vyrobené vykazují niţší pevnost. Není však vyuţíván primárně jako plnivo, ale jako rozvolňovadlo. Celulóza a její deriváty Celulóza je hojně uţívanou látkou, vyrábí se z bavlny nebo ze dřeva. Skládá se z jednotek glukózy vzájemně spojenými β-1.4-glykosidickými vazbami. Od roku 1964, kdy byla představena jako pojivo pro přímé lisování mikrokrystalická celulóza (MCC), se stala látkou velkého významu. Je sloţena z agregátů mikrokrystalů a vyrábí se z dřevní celulózy kyselou hydrolýzou. Během lisování se částice MCC plasticky deformují a vytváří se mezi nimi vodíkové vazby, coţ způsobuje vysokou pevnost tablet z ní vyrobených. Má vynikající lisovatelnost, vysoký diluční potenciál, nízkou sypnost a nepotřebuje přídavek mazadla, protoţe má nízký koeficient tření. MCC je mírně hygroskopická a její tabletovací vlastnosti jsou závislé na obsahu vlhkosti, voda je schopná narušovat vodíkové vazby. Je dodávána pod obchodními názvy Avicel, Mikrocel Práškovitá celulóza poskytuje pevné tablety, ale sypnost a diluční potenciál jsou nízké. Stejně jako MCC nepotřebuje přídavek mazadla, který by vedl ke sníţení pevnosti tablety. Anorganické vápenaté soli Fosforečnan vápenatý nejuţívanější je jeho dihydrát, pod názvy Di-Tab, Emcompress, který má dobrou sypnost a pojivové vlastnosti. Přídavek mazadla nemá vliv na pevnost. Při relativní vlhkosti do 80% není hygroskopický a díky jeho hydrofilnímu původu jsou tablety rychle penetrovány vodou, tablety se ale nerozpadají, protoţe jsou většinou nerozpustné ve vodě. Proto je nutný přídavek rozvolňovadla. Tato látka je ale rozpustná v kyselém prostředí, např. v ţaludeční šťávě

22 Fosforečnan trivápenatý (pod názvem Tri-Tab ), síran a uhličitan vápenatý jsou další anorganické látky s moţným vyuţitím v přímém lisování. SUCHÁ POJIVA SMĚSNÁ: V některých případech je moţno vyuţít kombinaci pomocných látek, mnoho nových pojiv vzniklo kombinací látek, jako laktózy v kombinaci se škrobem nebo celulózou. Jedno z nejstarších pojiv, sprejově sušená laktóza, je také směsnou pomocnou látkou, protoţe je vyráběna ze dvou rozdílních materiálů monohydrátu α-laktózy, který je suspendován v roztoku laktózy. Kombinace přináší benefity kaţdé se sloţek, navíc se odstraní i neţádoucí efekt, jako třeba špatná sypnost, vznik málo či extrémně pevných tablet. Takovéto pojivo s kombinací jednotlivých výhodných vlastností má v přímém lisování lepší vlastnosti neţ jednotlivé pomocné látky. Příklady směsných pojiv: Ludipress LCE je sloţen z 96,5% monohydrátu α-laktózy jako plniva a 3,5% povidonu jako pojiva. Je rozpustný ve vodě, vhodný pro výrobu ţvýkacích, šumivých tablet a tablet s postupným uvolňováním. Má dobré lisovací a sypné vlastnosti, protoţe je sloţen z hladkých částic. Přídavek povidonu k laktóze vede k větší pevnosti tablet. MicroceLac 100 je spreyově sušená látka obsahující 75% monohydrátu α-laktózy a 25% MCC, naproti tomu Cellactosa 80 obsahuje 25% práškové celulózy a má horší sypnost. Obě látky mají dobré pojivové vlastnosti. StarLac se skládá z 85% monohydrátu α-laktózy a 15% kukuřičného škrobu vyrobeného sprejovým sušením. Má dobrou sypnost a v porovnání se samotnou laktózou má vyšší plastickou deformovatelnost. UNI-PURE LD je kukuřičný škrob smísený s maltodextrinem s výrazně nízkou sypnou hustotou a dobrou plastickou deformovatelností. Primárně je pouţíván ke zvýšení pevnosti tablet

23 Moţnosti zlepšení lisovacích vlastností suchých pojiv 8 Je známo mnoho pomocných látek, které mohou být přímo lisovány, ale jen pár z nich můţe být lisováno bez jakékoli fyzikální modifikace. Během posledních let přibylo mnoho plniv-pojiv s výhodnějšími fyzikálně-mechanickými vlastnostmi určenými pro přímé lisování. Za těmito vylepšeními stojí vyuţití různých technik. Mezi nejdůleţitější modifikace patří: 1. Mletí a/nebo sítování Mnoho přímo lisovatelných materiálů je připravováno krystalizací. Velikost a tvar krystalu je vybírán po prosévání nebo v některých případech po mletí. Důvod pro tyto modifikace je primárně zlepšení tokových vlastností a ovlivňování lisovatelnosti. Pro přímé lisování mohou být pouţity pouze částice s nemletými velkými krystaly majícími nejméně 25% hmotnosti částic větších neţ 125 μm, protoţe mají lepší tokové a lisovací vlastnosti. 2. Speciální krystalizační techniky Podmínky krystalizace určují vlastnosti přímo lisovatelných materiálů. Řízená krystalizace dává pomocným látkám a léčivům lepší tokové vlastnosti. U polymorfních látek je lisovatelnost rozdílná vzhledem k různým vnitřním strukturám těchto forem. Krystalická struktura má vysoký stupeň symetrie a je více náchylná k deformacím při lisování. Neuspořádaná struktura vzniklá po rekrystalizaci vykazuje lepší lisovatelnost neţ pravidelná struktura. 3. Sprejové sušení Sprejové sušení zahrnuje atomizaci vodného roztoku nebo suspenze do spreje, kontakt mezi sprejem a sušící komorou vyústí ve vypařování vlhkosti a obměně na sušený produkt. Díky sférickému tvaru kapalných částic je sprejově sušený materiál po odpaření vody tvořen porézními aglomeráty pevných částic. Je řízena velikost částic, ochlazení roztoku a vysoký stupeň krystalizace dávají vznik pevným látkám s nepravidelnou strukturou. Tato metoda vede ke zvýšení sypnosti a zlepšení pojivových vlastností. 4. Granulace, aglomerace a potahování Granulace a aglomerace způsobují přeměnu malých, špatně sypných prášků na lépe sypnou a lisovatelnou formu. Granulace vede ke vzniku pravidelných částic s relativně vysokou sypnou

24 hustotou a pevností, na druhou stranu aglomerace dává vznik nepravidelných porózních částic s nízkou sypnou hustotou a pevností. Jestliţe mají primární částice vlastní pojivové vlastnosti, není přídavek jiného pojiva potřebný. Například, aglomerovaná laktóza je připravena bez přídavku pojiva. Kdyby funkci pojiva látka neměla, pojivo se přidá ve fázi granulace. Přítomnost malých částeček v aglomerátu zlepší lisovatelnost. Granulace práškové celulózy nebo škrobu zlepšuje sypné vlastnosti, ale pro pojivo zvyšuje citlivost na přítomnost mazadla. U kyseliny askorbové granulace nebo potahování lisovatelnost velmi zvýší. 5. Předbobtnání Lisovatelný škrob je vyráběn parciální hydrolýzou kukuřičného škrobu. Volný amylopektin zlepšuje pojivové vlastnosti a volná amylóza dává produktu lepší schopnost rozpadu. 6. Dehydratace Se zvyšující se termální a chemickou dehydratací pevných látek se zvýší pojivové vlastnosti monohydrátu α-laktózy. Vzniklý bezvodý produkt nevykazuje pouze lepší lisovatelnost, ale také lepší tokové vlastnosti. Změny v pojivových vlastnostech během dehydratace byly pozorovány i u jiných látek, např. monohydrátu dextrózy, monohydrátu kyseliny citrónové atd. 7. Hybridizace Základním principem je působení práškových směsí. Při mísení jemného a hrubého prášku dochází k adhezi jemného prášku na povrch prášku hrubého díky vzniku elektrostatického náboje mezi nimi. Druhý krok, hybridizace, rozptýlí prášky a dodá jim mechanickou/termální energii k upevnění a potaţení jemných částic na částice hrubší. Léčivá látka je rozptýlena na povrch hrubých částic, dojde k procesu sušení a léčivá látka adheruje jako neporušená na povrch částic daného pojiva a nemůţe dojít k jejímu odtrţení od nosiče. Ačkoli tato metoda pro přímé lisování zatím nebývá vyuţívána, tak do budoucna má velký potenciál Cukerné alkoholy 1,7,11 Cukerné alkoholy, neboli polyoly, jsou alkoholy mono- a disacharidů. Do této skupiny látek patří např. sorbitol, mannitol, laktitol, xylitol a isomalt

25 Mohou být získávány z přírodních zdrojů, ale obvykle jsou vyráběny hydrogenací matečných sacharidů. V dnešní době stále roste jejich význam, především pro jejich výhodné vlastnosti. Jsou jimi sladká chuť, nízký obsah kalorií a prakticky po nich nedochází ke kazivosti zubů. Většina polyolů můţe být uţívána diabetiky aniţ by se jim zvyšovala hladina krevního cukru, měnila hladina inzulinu a kyseliny mléčné na rozdíl při pouţití běţných cukrů jako sacharóza, glukóza a laktóza. Ve farmacii jsou hojně vyuţívány ve výrobě tablet po určité fyzikální modifikaci jako plniva při přímém lisování. Často se dávají do ţvýkacích tablet. a) Sorbitol Jedná se o nejběţnější polyol při výrobě tablet, je to izomer mannitolu. Je bílou krystalickou látkou, snadno rozpustnou ve vodě, má záporné rozpouštěcí teplo, které vytváří v ústech chladivý efekt, coţ umoţňuje vhodné pouţití sorbitolu pro výrobu ţvýkacích a sublinguálních tablet. Existuje ve čtyřech krystalických formách α, β, γ a δ a jedné formě amorfní bezvodé. γ forma sorbitolu byla objevena jako nejvhodnější pro přímé lisování. Je vysoce hygroskopický a ve velmi vysoké vlhkosti absorbuje veškerou vodu, coţ vede aţ k rozpadu tablet citlivých na vlhkost. S časem dochází k rekrystalizaci sorbitolu a tvrdnutí tablet. Pro přímé lisování jsou k dispozici sprejově sušené varianty sorbitolu, příkladem firemních produktů jsou Sorbitab a Neosorb. b) Mannitol Je izomer sorbitolu, bílý krystalický prášek sladké chuti, také vykazuje záporné rozpouštěcí teplo, coţ i jemu přináší chladivou chuť a umoţňuje pouţitelnost ve ţvýkacích, sublinguálních tabletách a pastilkách. Oproti sorbitolu není hygroskopický a má desetinovou rozpustnost ve vodě, proto ho lze pouţít do tablet citlivých na vlhkost. Vyskytuje se v několika polymorfních formách a jedné modifikované formě, které mají při lisování rozdílné vlastnosti. Modifikovaný mannitol se v přímém lisování neuţívá pro jeho špatné sypné a pojivové vlastnosti, upravuje se vlhkou granulací α formy. Příkladem firemního produktu této látky je např. Mannogem c) Laktitol Přímo lisovatelné plnivo vyráběné katalytickou hydrogenací laktózy. V potravinách je velmi často uţíván jako náhrada sacharózy. V přímém lisování se pouţívá granulovaný laktitol (Finlac DC, LactyTab ), který je sloţen z mikrokrystalických aglomerátů a je vyráběn vlhkou granulací. Má dobré tokové vlastnosti,

26 tablety lisované při vyšších silách mají vysokou pevnost v tahu bez známek zlomu, coţ vypovídá o tom, ţe granulovaný laktitol má vyšší stlačitelnost neţ jiné pomocné látky cukerného původu a také mu lze připisovat poţadavek na sníţenou citlivost na přítomnost mazadel. Je snadno rozpustný ve vodě, přídavek rozvolňovadla a různých koncentrací stearanu hořečnatého jako mazadla mají bezvýznamný vliv na dobu rozpadu tablety. d) Xylitol Je nejsladší cukerný alkohol a pro jeho vysoce záporné rozpouštěcí teplo je velmi vhodnou pomocnou látkou do ţvýkacích tablet. Garr a Rubinstein 12 objevili základní vlastnosti xylitolového prášku pro přímé lisování radiální pevnost v tahu a elastická deformace jsou nezávislé na lisovací rychlosti. U xylitolových tablet pevnost v tahu lineárně vzrůstá s lisovací silou, ve vyšších silách klesá jako následek elastické deformace. Aglomerovaný xylitol je znám pod firemním označením Xylitab. Xylitab 100 je granulován se 3% polydextrózy, Xylitab 200 s 1,5% sodné soli karboxymethylcelulózy a Xylitab 300 s xylitolovým roztokem. Xylitab 100 a 200 mají dobré tokové vlastnosti, Xylitab 300 je pouţíván ve směsích s ostatními plnivy. Aby se předešlo zaseknutí lisovací matrice a tzv.víčkování tablety, přidávají se koncentrace 0,5% stearanu hořečnatého a 0,5% kyseliny stearové jako mazadel. e) Isomalt O isomaltu bude diplomová práce podrobně pojednávat v kapitole Isomalt. Tabulka č.1 Vlastnosti některých polyolů ve srovnání se sacharózou rozpustnost ve vodě (g ve 100ml) rozpouštěcí teplo (J/g) sladivost (sacharóza=100) sorbitol manitol laktitol xylitol sacharóza Isomalt 1,13 Isomalt je směs hydrogenovaných mono- a disacharidů, přičemţ hlavní sloţkou jsou alkoholy disacharidů obsahujících 98,0% aţ 102,0% 1-O-α-D-glukopyranosyl-D-manitol

27 dihydrátu (GPM) a 6-O-α-glukopyranosyl-D-sorbitolu (GPS), obsah ani jedné ze dvou sloţek není menší neţ 3,0%, počítáno na bezvodou látku. 22 Na rozdíl od ostatních polyolů, isomalt jako jediný je odvozený ze sacharózy. Bílý nebo téměř bílý prášek nebo granule, rozpustný ve vodě a nerozpustný v etanolu. Má sladkou chuť, ale jeho sladivost je o polovinu niţší neţ sladivost sacharózy. Další jeho přednosti jsou podobné ostatním polyolům : nezvyšuje hladinu krevní glukózy, inzulínu ani kyseliny mléčné, takţe můţe být uţíván i diabetiky, má nízkou energetickou hodnotu, protoţe není absorbován v tenkém střevě, ale je fermentován bakteriemi ve střevě tlustém. Oproti sacharóze je méně hygroskopický, ale s lepšími organoleptickými vlastnostmi. Díky stabilním glykosidickým vazbám je isomalt rezistentní vůči chemickým degradacím. Lze ho zahřívat bez ztráty sladivosti či zničení. Díky této vlastnosti se vyuţívá tam, kde je potřeba produkty vařit, péct či obecně vystavovat vyšším teplotám. Nemá chladivý efekt, a je tudíţ vyuţíván jako přísada do bonbónů, čokolád, pečených produktů a téţ ţvýkaček Je látkou dostupnou v několika druzích s různými velikostmi částic a ve dvou stupních rozpustnosti způsobených změnami ve velikosti molekuly. Díky všem těmto vlastnostem je isomalt velmi vhodnou pomocnou látkou pro výrobu tablet, pro přímé lisování. Vlastnosti různých forem isomaltu byly studovány Ndindayinem a dalšími autory. 11 Zhodnocení Heckelovy analýzy ukázalo, ţe isomalt vykazuje plastické chování a v lisovací matrici podstupuje elastickou deformaci. To znamená, ţe deformace je podobná sorbitolu a mannitolu, ale odlišná od deformací dalších polyolů, jakými jsou xylitol a laktitol, které jsou křehkými materiály. Vlivem nízké hygroskopicity jsou tablety lisované z isomaltu více stabilní neţ tablety ze sorbitolu či sacharózy. Bylo objeveno několik forem isomaltu, aglomerovaných produktů sloţených z malých primárních částic, navrţených jako plniva-pojiva pro přímé lisování. Mají excelentní tokové vlastnosti, nelepí se na trny matrice a vykazují velmi dobrou lisovatelnost. Ndindayino a další autoři 14 ukázali, ţe vlastnosti

28 přímého lisování a vyšší objem isomaltu mohou být zlepšeny tavením. Po tavení je krystalický isomalt přeměněn v amorfní formu, coţ se dokáţe rentgenovou difrakcí nebo DSC měřením. Doba rozpadu tablet lisovaných z taveného isomaltu a uvolnění léčiva z tablety jsou rychlé. Problémem ovšem je aglomerace během rekrystalizačního procesu, kdy amorfní fáze přechází do stabilní krystalické fáze za přítomnosti vzdušné vlhkosti. Proto do budoucna bude nutný výzkum, kde by byl objeven způsob, jak tento rekrystalizační proces oddálit nebo jemu předcházet. TM 15 Isomalt - galeniq Isomalt jako multifunkční pomocná látka pro výrobu pevných lékových forem, je vyráběn ve farmaceutickém průmyslu pod názvem galeniq TM. Německá společnost PALATINIT GmbH se sídlem v Mannheimu se zabývá vývojem, výrobou a prodejem sacharidů a s výrobou isomaltu začala v 90.letech 20.století. GalenIQ TM splňuje vysoké poţadavky, které dnešní farmaceutický průmysl očekává. Společnost se zaručuje nejvyššími kontrolními standardy a její výroba probíhá v souladu s normami Správné výrobní praxe. Výroba: GalenIQ TM je odvozen ze sacharózy ve dvoustupňovém výrobním procesu. V prvním kroku jsou enzymaticky přeskupeny vazby mezi glukózou a fruktózou - sacharóza je konvertována na 6-O-α-D-glukopyranosyl fruktózu = isomaltulózu, coţ je výrazně stabilní redukující sloţka. Ve druhé fázi, isomaltulóza podléhá katalytické hydrogenaci na fruktózové části a vede ke vzniku dvou stereoizomerů 1-O-α-D-glukopyranosyl-D-manitol dihydrátu a 6-O-αglukopyranosyl-D-sorbitolu v přibliţně ekvimolární směsi. Poměr mezi hlavními sloţkami lze měnit dodatečným krystalizačním procesem. Směs obsahuje přibliţně 3-5% vody, která je zabudována do molekuly 1-O-α-D-glukopyranosyl-D-manitol dihydrátu. V konečné fázi je

29 galeniq TM v Evropském lékopisu. bílý, rozpustný prášek, bez zápachu a shoduje se s monografií Isomaltu Vlastnosti galeniq TM : Rozpustnost a rozpouštěcí kinetika: GalenIQ TM je látkou rozpustnou ve vodě, stejně tak ve směsích vody a etanolu. Rozpustnost záleţí na typu látky, pohybuje se od 24g do 42g na 100g roztoku při teplotě 20 C a vzrůstá při vyšších teplotách. Propouštění aktivní sloţky můţe být upraveno různými stupni rozpustnosti. Tato moţnost dělá galeniq TM výborným plnivem a usnadňuje jeho pouţití ve farmaceutických aplikacích. Specifické stupně galeniq TM dávají moţnost vzniku pomalu rozpustných pastilek díky pomalé rozpouštěcí kinetice. Studie prokázaly, ţe pastilky se rozpouští o třetinu doby déle neţ produkty z cukru-glukózy. Tato unikátní vlastnost umoţňuje výrobu pomalu se rozpouštějících barevných pastilek, které se prokazují pomalým uvolňováním aktivní sloţky v dutině ústní. Hygroskopicita a absorpce: Má velmi nízkou hygroskopicitu. Při 25 C aţ do relativní vlhkosti 65% neabsorbuje prakticky ţádnou další vodu. Významná absorpce vody začíná aţ nad vlhkost vyšší neţ 85%. Tato vlastnost galenuiq TM umoţňuje poskytovat optimální ochranu pro aktivní substance citlivé na vlhkost, je to rozhodující výhodou oproti ostatním pomocným látkám. Produkty z něj se velmi dobře skladují. Navíc, nízká hygroskopicita spolu s protispékavostí látky

30 usnadňuje procesy jako míchání, aglomerace částic a tabletování a pomáhá sniţovat potřebu nákladných ochranných obalů tablet. Stabilita a inertnost: Díky stabilním glykosidickým vazbám, galeniq TM vykazuje excelentní stabilitu. Navíc nebyly zjištěny ţádné inkompatibility mezi ním a aktivními sloţkami. Také pro svoji chemickou strukturu je vysoce rezistentní vůči degradaci pomocí enzymů a kyselin. Na rozdíl od ostatních sacharidů, galeniq TM neobsahuje redukující skupiny. Proto nepodstupuje reakce s ostatními sloţkami obsahující amino-skupiny ( Maillardova reakce ). Nejsou pozorovány ani ţádné změny ve struktuře látky, kdyţ je materiál zahříván nad rozmezí bodu tání nebo kdyţ jsou vodné roztoky zahřívány nad bod varu. Fyziologické vlastnosti: Sladivost, chuť: GalenIQ TM má přírodní, čistou chuť podobnou cukru a jeho sladivost odpovídá % sladivosti sacharózy. V kombinaci s intenzivními sladidly dává moţnost vzniku ţádoucích sladkých vlastností. Mnoho aktivních substancí má nepříjemnou chuť a právě přirozená chuť galenuiq TM a nevyskytující se chladivý efekt pomáhá maskovat chuť aktivních sloţek, coţ je výhodné pro bukální aplikace léčivých přípravků. Metabolismus: Je většinou metabolizován bez potřeby inzulinu. Během uţívání správných dávek přípravků jej obsahujících, se hladiny krevní glukózy a inzulinu od optimální hladiny v krvi příliš nemění. Proto jeho výhody jako nízká glykemická a inzulinemická odpověď umoţňují pouţití jako pomocná látka v přípravcích vhodných pro všechny cílové skupiny pacientů, nevyjímaje diabetiky. Není snadno metabolizován v tenkém střevě, ale převáţně je rozkládán bakteriemi ve střevě tlustém. Toto vysvětluje niţší energetickou hodnotu isomaltu oproti sacharóze (2,0 kcal/g). Nekariogenita:

31 Výborné organoleptické vlastnosti a nekariogenita jej dělají dobrou volbou plniva pro mnoho bukálních lékových forem jako jsou rozpustné tablety, ţvýkačky nebo bonbony. Není vyuţíván jako substrát většiny bakterií osidlujících dutinu ústní, proto pomáhá redukovat tvorbu zubního plaku. Mnoho testů in vivo potvrdilo, ţe během uţívání produktů obsahujících galeniq TM, zůstává hodnota ph v zubním plaku nad kritickou hodnotou 5,7. Formy galeniq TM Existuje v několika formách vhodných pro jakékoli technologické aplikace. 1) galeniq TM 720 Pouţití: přímé lisování nízký stupeň rozpustnosti pro ţvýkací tablety, tablety určené k polykání, pomalu se rozpadající nebo pomalu rozpustné tablety plnivo tobolek 2) galeniq TM 721 Pouţití: přímé lisování- vysoký stupeň rozpustnosti pro rychlé rozpouštění a pro velmi rychlý rozpad tablet plnivo tobolek 3) galeniq TM 800, 810 a 801 Pouţití: vlhká granulace lisování aglomerace 4) galeniq TM 960/980 Pouţití: plnivo tobolek lisování protlačováním 5) galeniq TM 981 Pouţití: potahování bezcukerným obalem 6) galeniq TM 990 Pouţití: pastilky

32 V diplomové práci jsou studovány 2 formy pro přímé lisování: galeniq TM 720 Chemicky je to disacharidický alkohol v poměru 1:1 GPM/GPS. Je to aglomerovaný isomalt pro přímé lisování. (zvětšeno 400x) 15 galeniq TM 721 Je disacharidický alkohol v poměru 3:1 GPS/GPM doprovázený vyšší rozpustností v porovnání s galenemiq TM 720. Také je to aglomerovaný sférický isomalt vhodný pro přímé lisování. (zvětšeno 400x) 15 Tab.č.2 : Porovnání charakteristik: 16 Vlastnosti obou forem jsou velmi podobné, rozdíl mezi nimi tvoří především chemické sloţení a rozpustnost. G 720 G 721 Sloţení 1:1 GPS/GPM 3:1 GPS/GPM Rozpustnost (g/100g) Distribuce velikosti částic (μm) 90%>460 50%>260 10%>110 90%>360 50%>220 10%>80 Sypná hustota (g/cm 3 ) 0,5 0,5 Setřesná hustota (g/cm 3 ) 0,56 0,535 Obsah vlhkosti (%) 5 2,9 Sypnost (s/100g)