DIPLOMOVÁ PRÁCE UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE

Transkript

1 UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE DIPLOMOVÁ PRÁCE Studium vlastností tablet ze směsného suchého pojiva složeného z mannitolu a sorbitolu Hradec Králové 2010 Petra Henychová

2 Prohlášení Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. Poděkování Na tomto místě bych ráda poděkovala paní PharmDr. Jitce Mužíkové, PhD. Za odborné vedení a příjemnou spolupráci při vypracování této diplomové práce. V Hradci Králové Petra Henychová

3 OBSAH OBSAH 3 1. ÚVOD 5 2. TEORETICKÁ ČÁST Charakteristika tablet jako lékové formy Výroba tablet granulace, lisování a jeho průběh Přímé lisování Výhody a nevýhody Suchá pojiva dělení a zástupci Sorbitol Mannitol Směsná suchá pojiva Vlastnosti směsných pomocných látek Zástupci směsných suchých pojiv Compressol S Mazadla funkce, zástupci, jejich vliv na parametry tablet Stearan hořečnatý Stearylfumarát sodný CÍL PRÁCE EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST Použité suroviny Použité přístroje a zařízení Postup práce Příprava tabletovin Příprava tablet Měření destrukční síly a výpočet pevnosti tablet v tahu Měření doby rozpadu tablet TABULKY A GRAFY DISKUZE ZÁVĚR 84

4 8. LITERATURA ABSTRAKT 90

5 1. ÚVOD 1. ÚVOD Cukerné alkoholy, neboli polyoly jsou alkoholy mono- a disacharidů. V poslední době roste zájem o jejich použití ve farmaceutických formulacích žvýkacích, ale i běžných tablet. Důvodem je jejich sladká chuť, nízký obsah kalorií a nekariogenní efekt. Pozitivní je také možnost jejich užívání diabetiky. Cukerných alkoholů je celá řada, mezi nejdéle používané patří sorbitol a mannitol. Tyto látky jsou navzájem izomerní, obě vyvolávají v ústech chladivý pocit díky negativnímu teplu rozpouštění. Hlavní rozdíly jsou v jejich rozpustnosti ve vodě a v hygroskopičnosti. Sorbitol je na rozdíl od mannitolu snadno rozpustný ve vodě a je vysoce hygroskopický. Obě látky nelze bez předchozí fyzikální modifikace kvalitně lisovat. V případě sorbitolu se používají pro přímé lisování sprejově sušené formy, mannitol se granuluje. 1 V poslední době se rozvíjí využívání směsných suchých pojiv, kdy se spojuje do jednoho produktu více látek. Cílem je získání kvalitnějšího produktu, v němž se vzájemně potlačí negativní vlastnosti individuálních složek. Takto vznikla i látka studovaná v této práci, Compressol S, což je směsné suché pojivo složené z mannitolu a sorbitolu. Zkombinovaly se tak nejlepší vlastnosti obou látek, což je nehygroskopičnost mannitolu a lepší lisovatelnost sorbitolu. Přesný poměr složek výrobce bohužel neudává. 2 Tato práce se zabývá studiem vlastností tablet z uvedeného suchého pojiva a srovnává je s vlastnostmi tablet získaných z fyzikálních směsí vzniklých jednoduchým smísením mannitolu a sorbitolu pro přímé lisování v různých poměrech. 5

6 2. TEORETICKÁ ČÁST 2. TEORETICKÁ ČÁST 2.1. Charakteristika tablet jako lékové formy 3,4 Tablety (Tabulettae, Compressi) jsou tuhé, pevné, tvarově určité výlisky z práškovitých nebo granulovaných léčivých a pomocných látek (tabletoviny). Je to disperzní systém plynné fáze (vzduchu) ve fázi tuhé, ve kterém obsah vzduchu (pórovitost) může být velmi malý. 3 Získávají se slisováním stejných objemů částic nebo jiným vhodným výrobním postupem, jako je vytlačování (extruze), formování nebo lyofilizace. Jsou určeny k perorálnímu podání. Některé tablety se polykají celé, některé po rozžvýkání, některé se před podáním rozpouštějí nebo dispergují ve vodě a některé se ponechají v ústech, kde se z nich uvolňuje léčivá látka. 4 Podle místa uvolnění léčiva v gastrointestinálním traktu se rozlišují tablety s liberací v dutině ústní, v žaludku a v tenkém střevě. Tablety mohou mít různý tvar, nejčastěji jsou ploché (tvar nízkého válce s rovnými nebo zkosenými hranami), čočkovité (tvar nízkého válce s čočkovitými vypouklými základnami) anebo jiných tvarů, např. čtverce, trojúhelníky, kosočtverce aj. 3 Mohou mít rýhy k usnadnění jejich rozdělení a mohou být označeny nápisem nebo značkami. 4 Podle Českého lékopisu 2009 se rozlišuje několik druhů tablet pro perorální podání: 4 Neobalené tablety (Tabulettae non obductae) - jednovrstevné tablety vzniklé prostým lisováním částic a vícevrstevné tablety skládající se ze soustředných nebo souběžných vrstev získaných postupným lisováním částic různého složení. Obalené tablety (Tabulettae obductae) tvořené jádry pokrytými jednou nebo více vrstvami směsí různých látek, jako jsou přírodní nebo syntetické pryskyřice, gumy, želatina, neaktivní a nerozpustná plniva, cukry, změkčovadla, polyoly, vosky, oprávněnou autoritou schválená barviva, někdy chuťové a aromatické přísady a léčivé látky. 6

7 2. TEORETICKÁ ČÁST Šumivé tablety (Tabulettae effervescentes) neobalené tablety, zpravidla obsahující kyselé látky a uhličitany nebo hydrogenuhličitany, které za přítomnosti vody prudce reagují za vzniku oxidu uhličitého. Jsou určené k rozpouštění nebo dispergaci ve vodě před podáním. Tablety pro přípravu roztoku (Tabulettae pro solutione) neobalené nebo filmem potažené tablety, které jsou určeny k rozpouštění ve vodě před podáním. Vzniklý roztok může slabě opalizovat v závislosti na vlastnostech pomocných látek použitých při výrobě tablet. Dispergovatelné tablety (Tabulettae pro dispersione) neobalené nebo filmem potažené tablety určené před podáním k dispergaci ve vodě za vzniku homogenní disperze. Perorální tablety dispergovatelné v ústech (Tabulettae perorales pro dispersione) neobalené tablety, které se po vložení do úst rychle dispergují ještě před jejich spolknutím. Tablety s řízeným uvolňováním (Tabulettae cum liberatione modificata) obalené nebo neobalené tablety připravené pomocí vybraných pomocných látek nebo vybraných postupů, nebo kombinací obou tak, aby se dosáhlo vhodné rychlosti, místa nebo času uvolňování léčivé látky. Zahrnují tablety s prodlouženým uvolňováním, tablety se zpožděným uvolňováním a tablety s pulzním uvolňováním. Enterosolventní tablety (Tabulettae enterosolventes) tablety se zpožděným uvolňováním, odolné vůči žaludeční tekutině a uvolňující léčivou látku ve střevní tekutině. Obvykle se připravují z granulí nebo částic již potažených enterosolventním obalem, nebo v určitých případech potahem tablet enterosolventním obalem. Orální tablety (Tabulettae orales) obvykle neobalené tablety. Jejich složení napomáhá k pomalému uvolňování a místnímu účinku léčivé látky nebo k uvolňování a vstřebávání léčivé látky v definované části úst. Perorální lyofilizáty (Lyophilisata peroralia) pevné přípravky určené buď pro podání do úst, nebo k dispergování nebo rozpouštění ve vodě před podáním. 7

8 2. TEORETICKÁ ČÁST Tablety musí jako každá léková forma splňovat požadovaná jakostní kritéria. Mechanická odolnost pomáhá tabletám snést namáhání při balení a transportu. Pórovitost tablety umožňuje vniknutí trávících tekutin do výlisku. Tablety musí být současně dostatečně stálé a odolné proti vnějším vlivům, zejména proti vzdušné vlhkosti. 3 Musí dle Českého lékopisu vyhovovat zkouškám na stejnoměrnost dávkových jednotek, obsahovou stejnoměrnost, hmotnostní stejnoměrnost, zkoušce disoluce a rozpadavosti. Ke stanovení mechanické odolnosti patří zkoušky oděru a pevnosti. 4 Složení tablet i technologický postup je třeba volit tak, aby všechny požadované vlastnosti byly v maximální možné míře splněny. 3 Tablety jsou velmi často používanou lékovou formou. Svému rozšíření vděčí zejména díky dokonale zvládnuté mechanizované a automatizované technologii, přesnosti dávkování, vysokému aplikačnímu komfortu, dlouhodobé stálosti, dobré biologické dostupnosti a možnosti řízeného uvolňování léčiv. 3 Určitou nevýhodou je, že nástup účinku je ve srovnání s perorálními roztoky, suspenzemi nebo emulzemi poněkud opožděn. Léčivo se stává biologicky dostupným až po rozpadu tablety na zrna granulátu a primární částice léčivých látek, které se podle svých vlastností absorbují v žaludku, častěji ovšem až v tenkém střevě. Rozpad a rozpouštění závisí na velikosti částic, vlastnostech pomocných látek a na faktorech spojených s procesem tvarování tablet Výroba tablet 3 Výroba tablet začíná přípravou tabletoviny. Uskutečňuje se buď smícháním léčivých a pomocných látek v předepsaném poměru, nebo smícháním granulátu s extragranulárními pomocnými látkami. Zpracovává-li se směs účinných a pomocných látek bez předcházející granulace, jde o přímé lisování. Léčiva, která se vyznačují tak dobrou lisovatelností, že je lze bez jakýchkoli přísad formovat do tablet se vyskytují jen velmi zřídka. Bez přísad farmaceutických pomocných látek nelze dosáhnout ani požadované vlastnosti tablet, např. jejich rozpadavost a rozpouštění. 8

9 2. TEORETICKÁ ČÁST Podle funkce se základní pomocné látky, které se uplatňují v technologii tablet, rozdělují na: Plniva - fyziologicky inertní, dobře snášené látky, doplňující objem léčiva na technologicky potřebnou hmotnost tablety, zlepšující vnitřní strukturu výlisků (laktosa, škrob) Pojiva používají se buď suchá na zlepšení plastické deformovatelnosti tabletoviny (mikrokrystalická celulosa) nebo na přípravu lepivých roztoků při vlhké granulaci (želatina, škrobový hydrogel, celulosové ethery) Látky ovlivňující uvolňování léčivé látky rozvolňovadla, látky podporující rozpad a rozpouštění (škrob, škrobové deriváty, NaHCO 3 ) nebo látky, které uvolňování léčiva prodlužují (karbomery) Kluzné látky a mazadla snižují tření v násypce tabletovacího lisu, zlepšují skluz tabletoviny do matrice (mastek) a brání ulpívání tablety na stěnách matrice a razidel (stearan hořečnatý) Rozhodující operací je formování tablet v tabletovacích lisech. Vlastním nástrojem lisování jsou matrice a razidla (trny). Matrice a trny mají rozhodující význam pro hladký a úspěšný průběh tabletování, proto se musí pečlivě udržovat, čistit a mazat. Po určitém čase se jejich povrch musí znovu vyleštit. Existují dva základní typy tabletovacích lisů výstředníkový a rotorový. Lisy se liší svojí stavbou, výkonností, ale také fyzikálními vlastnostmi tablet, jejich vnitřní strukturou, povrchovou tvrdostí a pórovitostí. Hlavní charakteristiky tabletovacích lisů: Výstředníkový lis - Je složen z pevné matrice a pohyblivé násypky, ke zhušťování dochází pomocí horního razidla. Tlak je vyvozován výstředníkem a pracovní fáze (plnění, lisování, vysouvání) následují za sebou. - Mechanická odolnost výlisku: tablety jsou na straně dolního razidla tvrdší, mají sklon k víčkování - Výkonnost: tablet za hodinu 9

10 2. TEORETICKÁ ČÁST - Maximální průměr výlisku: 12 mm - Ekonomická charakteristika: levnější při nákupu, menší náklady na obsluhu a údržbu, ale malá výrobnost Rotorový lis - Jde o rotující stůl s 6-30 matricemi a pevnou násypkou. Zhušťování je na obou razidlech stejné, je zde možnost mít 1-3 plnící a lisovací místa. - Mechanická odolnost výlisku: tvrdost je na obou stranách tablety stejná, je zde menší tendence k víčkování - Výkonnost: tablet za hodinu - Maximální průměr výlisku: 20 mm - Ekonomická charakteristika: dražší, provozní náklady vyšší, zato podstatně vyšší výrobnost Granulace 5,6 Granulace je postup, při kterém se z tabletoviny vytváří větší shluky tzv. granule. Jde o soubory hrubších, tuhých, suchých agregátů práškových částic dostatečně odolných proti mechanickému namáhání. Jsou to poloprodukty pro výrobu tablet. 5 Hlavními důvody pro granulaci jsou: zlepšení tokových vlastností, zlepšení lisovacích vlastností, docílení homogenní směsi a redukce prachu. 6 Granulační metody se obvykle rozdělují na granulaci suchou a vlhkou. Suchá granulace 5 Suchá granulace je postup, při kterém se vytvoří přechodně větší shluky (agregáty) a ty se potom rozdrobněním (desagregací) rozdělí na granulátová zrna. Přechodné agregáty jsou buď velké tablety (brikety odtud i briketování jako alternativní název suché granulace), nebo jinak tvarované (např. válcovité) výlisky. Suchá granulace je zrnění bez použití rozpouštědla a tepla na sušení. Z toho vyplývají její přednosti. Je vhodná pro látky citlivé na vlhkost. Na druhé straně při potřebných vyšších lisovacích 10

11 2. TEORETICKÁ ČÁST tlacích a vynaložené energii je málo vhodná pro léčiva, která se inaktivují teplem (např. enzymy). Výlisky se dobře rozpadají a rozpouštějí, lehce přijímají vodu, protože částice nespojují pojiva. Odpadá energeticky náročné sušení. Předpokladem suché granulace je dostatečná kohezivnost (plastická deformovatelnost) práškové směsi. Granulace za sucha, i když je provozně jednoduchá a výhodná, nepřináší tak dobré výsledky jako granulace za vlhka, a proto se uplatňuje ve výrobě hlavně u těch léčivých látek, které jsou nestálé a vlhkou granulaci nesnášejí (např. kyselina acetylsalicylová). Hlavním představitelem strojů pro suchou granulaci jsou válcové kompaktory. Agregáty se tu získávají tlakem mezi dvěma válci, přičemž podle jejich povrchové úpravy se získá pás slisovaného prášku nebo jednotlivé brikety. Lisování prášku se řídí nastaveným tlakem mezi válci a rychlostí vstupu materiálu. Na těchto parametrech závisí rychlost zhušťování. Musí se přizpůsobit vlastnostem materiálu. Limitujícím faktorem je vznik tepla, které se odstraňuje vnitřním chlazením válců. To se sice pro špatnou vodivost zpracovávaného materiálu v jeho teplotě neprojeví, ale je důležité k zabránění lepení materiálu na povrch válce. Rychlost zhušťování se musí nastavit tak, aby materiál netál a aby se ani tepelnou zátěží neměnil. Vlhká granulace 5 V porovnání se suchou granulací je použitelnost vlhké granulace širší, univerzálnější, protože přidáváním kapalné fáze do tuhé práškové směsi se podstatně zlepší její deformovatelnost a usnadní její aglomerace. Kapalnou fází mohou být vlhčiva (zpravidla voda a líh různé koncentrace) nebo roztoky polymerů, jako je škrobový hydrogel (5-15%), roztok želatiny (1-3%), povidonu (3-5%) a velmi často roztoky celulosových etherů (methylcelulosa a hydroxymethylcelulosa) v koncentraci 1-5%. 11

12 2. TEORETICKÁ ČÁST Léčiva, podávaná ve větších dávkách, získají granulací potřebné tokové vlastnosti. Na tuto změnu jejich sypnosti postačí podstatně menší množství pomocných látek v porovnání s tabletovinou na přímé lisování. Za vlhka se dosáhne velmi pravidelné rozdělení všech částí tabletoviny, zejména léčivých látek používaných v malých dávkách, barevných léčiv a barviv. To má příznivý vliv na stejnoměrnost obsahu v každé připravené tabletě. Nevýhodou mokré granulace je sušení materiálu, které následuje po jeho zhuštění a pro které se musí přenést do jiného zařízení, např. do fluidní sušárny. Sušení je dlouho trvajícím procesem, a tak ke granulaci trvající např. 10 minut přibude 30 až 100 minut trvající sušení. Řešením je použití granulátorů pracujících za sníženého tlaku a zvýšené teploty na odpaření rozpouštědla nebo v připojení fluidní sušárny ke granulátoru pracujícímu na principu hnětení a mísení. Tyto granulátory se hodí více pro granulaci s nevodnými roztoky pojiv. U vodných roztoků je negativním faktorem jejich vysoké výparné teplo, tedy značná spotřeba tepla. Při špatné tepelné vodivosti granulátu a tím ztíženým převodem tepla sušení trvá dlouho a zvýšená teplota s přetrvávající přítomností vody je rizikem pro léčivé látky málo odolávající hydrolytickému rozkladu. I když vlhká granulace představuje určité riziko porušení stálosti látek citlivých na vlhkost a zvýšenou teplotu, je tento problém řešitelný použitím nevodných roztoků pojiv (např. roztoků v lihu). Při vlhké granulaci bylo vyvinuto několik alternativních postupů a metod. V současnosti převládá granulace hnětením (mísením) a ve fluidní vrstvě. Zařízení na vlhkou granulaci založená na mísení a hnětení se skládají z mísy z nerezového materiálu a míchadel. Hlavní míchadlo materiál hněte s přidávaným vlhčivem, druhé, vysokootáčkové, rozděluje hnětenou hmotu na granulátová zrna. Celý proces je rychlý, prášková směs se předmísí asi za 2 minuty, hnětení, vlhčení a vytváření zrn vyžaduje podle vlastnosti 2-15 minut, asi za 30 sekund se mísa výpustným otvorem vyprázdní. Zařízení může tvořit jeden blok nebo může mít víko s míchadly od mísy oddělitelné. Ve druhé skupině strojů pro vlhkou granulaci se využívá fluidní vrstva. V principu jde o udržování vloženého materiálu ve vznosu vháněným vzduchem. 12

13 2. TEORETICKÁ ČÁST Základní součástí zařízení je pracovní komora, nádrž na materiál, který se má granulovat. Ta je v dolní části uzavřena jalovým dnem. Expanzní prostor této nádoby je uzavřen filtry. Pracovní komora má prostor na vyprazdňování a tím na jeho transport k dalšímu zařízení, např. tabletovačce. Některé materiály se vháněným vzduchem dostávají do fluidního prostoru obtížně. Jeho vytvoření se usnadní, je-li pracovní komora opatřena hřebenovým míchadlem. To přispívá i k rozrušení případných shluků a tím ke granulometrické stejnoměrnosti granulátu. K přívodu potřebného vlhčiva slouží trysky. K zařízení ještě patří ventilátory na vhánění vzduchu, výměník na ohřev vzduchu, popř. i zařízení chladiče. Lisování a jeho průběh 3 Při lisování tablet se využívá schopnost volně nasypaných práškovitých částic látek zhušťovat se působením tlaku do pevného výlisku určitého tvaru. Lisovatelnost je složitá vlastnost sypkého materiálu, kterou lze vysvětlit plastickou deformací, zvýšenou adhezí styčných ploch a vzájemným vklíněním částic. Všechny tyto pochody probíhají v materiálu při působení lisovací síly. Lisovatelnost tabletování ovlivňuje především: Tvar krystalů : Příznivý je pravidelný tvar krystalů. Dobře lisovatelné látky patří do kubické soustavy, zatímco látky, které působí potíže, krystalují hlavně v soustavě jednoklonné a kosočtverečné. Velikost částic a zrn: Tabletovina s malým zrnem má pro vytvoření pevných tablet lepší předpoklady, vzniklé tablety se však pomalu rozpadají. Optimální průměrná velikost zrn je 0,25 až 0,30 mm, obsah prachu nemá převýšit 5 až 10%. Pórovitost : Granulát značně pórovitý, s velkým obsahem vzduchu, se lisuje obtížně. Teplota tání: Materiály s nižší teplotou tání se již při relativně nízkých tlacích plasticky deformují a lepí na matrice a trny. K tabletovinám tajícím pod 75 C se přidávají plniva, která jejich teplotu tání zvyšují. Vlhkost: Určitý obsah vlhkosti v tabletovině je nezbytným předpokladem lisovatelnosti. Významným regulátorem vlhkosti tabletoviny je škrob. 13

14 2. TEORETICKÁ ČÁST Lisování lze rozdělit na čtyři stadia: Počáteční stadium - tabletovina je volně nasypána do matrice Stadium zhutnění - stadium změn prostorového uspořádání částic v počátku působení lisovací síly - částice tuhé látky jsou lépe prostorově uspořádány, vyplňuje se interpartikulární prostor, zmenšuje se vzdálenost mezi nimi - u velmi dobře lisovatelných (kohezních) systémů může už toto stadium vést ke vzniku soudržných výlisků (ne dost pevných) Stadium elastické (vratné deformace) - částice už nemohou ustupovat dále působící síle, mohou se zmenšovat jen intrapartikulární prostory, výlisek se dále zhušťuje, vzniká v něm napětí úměrné lisovatelnosti dané látky - atomy, ionty a molekuly získávají potenciální energii, až do určité hodnoty napětí, po tzv. hranici elasticity - přerušení působení síly má za následek návrat částic do původní polohy - u homogenních izotropních tuhých látek je stadium elastických deformací vyjádřeno Hookovým zákonem; konstanta úměrnosti je materiálová konstanta, tzv. Youngův modul (N.m -2 ); zatížení je úměrné odlehčení Stadium plastické deformace - dochází k trvalým (ireverzibilním) změnám a fixaci tvaru tablety - nastává po překonání hranice elasticity (meze toku), když atomy, ionty a molekuly opouštějí svoje původní uspořádání - bývá často doprovázeno i drcením částic, vytvářením nových mezipovrchů - dodaná práce se spotřebovává na vyvolání změn krystalové mřížky, na vytvoření nových mezipovrchů rozdrcených částic a projevuje se i zvýšením teploty Uvedená stadia procesu lisování jsou teoretická, protože farmaceutické materiály, které se lisují, nejsou jednotné, často jsou to směsi několika léčivých a pomocných 14

15 2. TEORETICKÁ ČÁST látek. Různorodost materiálu způsobuje, že jednotlivé částice se při působení tlaku chovají různě. Některé se vůbec nedeformují, jen se v prostoru účelně uspořádají, jiné se deformují jen elasticky, další se drtí, vytvářejí nové mezipovrchy a deformují se i plasticky. Odchylky od teoretického průběhu lisování vznikají i tím, že na materiál nepůsobí jen síla přenášená razidly, ale i interpartikulární tření částic i tření na stěně matrice, a proto namáhání lisovaného materiálu je v různých částech sloupce odlišné. Práci lisování vyjadřuje závislost mezi dráhou horního razidla a lisovacím tlakem. Rychlost lisování má vliv na průběh všech fází lisování a ve většině případů také na pevnost výlisků. Obecně platí, že čím větší význam má deformace v mechanismu zpevnění tuhé látky, tím více bude její lisovatelnost ovlivněna rychlostí lisování. Rychlost zpevnění výlisku se řídí rychlostí pohybu razidla, která se vypočítá ze změn jeho polohy za jednotku času. Zhuštění hotového výlisku není uvnitř celého prachového sloupce stejné. Vyskytují se zde místa značného zhuštění způsobená vysokým tlakem na povrchu v blízkosti pohybujících se razidel a místa menšího zhuštění uvnitř výlisku. Vzhledem k tomu, že pevnost tablety závisí na pórovitosti, která souvisí s použitým lisovacím tlakem, jsou některé části tablety méně pevné než ostatní. Pokud dojde k porušení tablety, projeví se to nejprve v jejím nejslabším místě těsně pod povrchem odloučením tenké vrstvy tablety- víčka. Jev se označuje jako víčkování a jeho základní příčinou je rozdílná pórovitost uvnitř výlisku. Pokud póry obsahují větší množství vzduchu při zvýšeném tlaku, dochází k víčkování a porušení struktury výlisku. Rozdíl tlaku mezi horním a spodním razidlem, který je výsledkem tření v matrici, je možné redukovat přidáním mazacích látek. Tak poměr mezi lisovacím tlakem horního a dolního razidla umožňuje měřit mazací účinek pomocných látek Přímé lisování 6,7,8 Pokud má hlavní složka formulace potřebný stupeň sypnosti a lisovatelnosti, je granulace zbytečná a využívá se přípravy tablet přímým lisováním. 7 15

16 2. TEORETICKÁ ČÁST Termín přímé lisování vymezuje proces, kterým jsou lisovány tablety přímo z práškové směsi aktivní látky a vhodných pomocných látek. Není zahrnuta žádná předúprava práškové směsi, jako tomu je u vlhké nebo suché granulace. 8 Nejvýznamnějším znakem přímého lisování je jeho jednoduchost a tedy i ekonomičnost, neboť jsou menší požadavky na vybavení a je redukován i počet kroků ve výrobě oproti granulaci. 7 U výroby přímým lisováním jsou složky smíchány dohromady a slisovány. Klíčovou složkou je zde pojivo. To musí mít vlastnosti, které jsou nezbytné k výrobě vyhovujících tablet, a musí si také tyto vlastnosti zachovávat, když je smíseno s ostatními složkami formulace, především s léčivou látkou. Téměř pravidelně se přidává i mazadlo, pokud je to nutné, použije se také rozvolňovadlo nebo kluzná látka Výhody a nevýhody přímého lisování 6,7,8,9 Mezi hlavní výhody přímého lisování patří: 8,9 méně jednotlivých kroků a z toho plynoucí další výhody: méně vybavení, menší spotřeba energií (především díky vynechání sušící fáze), menší prostorová náročnost, menší časová náročnost, menší potřeba pracovních sil, a díky tomu menší celkové náklady použitelnost pro látky citlivé na vlhkost nebo teplo, protože jsou vynechány vlhčící a sušící kroky a díky vynechání těchto narušujících vlivů zůstává zachována stabilita aktivních látek využití pro labilní aktivní látky, které se nedají zpracovat vlhkou granulací nižší možnost mikrobiální kontaminace Mezi hlavní nevýhody přímého lisování patří: 6,7,8 vlastnosti každé částice každé složky zůstávají v postatě nezměněny (oproti vlhké granulaci, kde jsou menší změny fyzikálních vlastností složek překryty granulací možnost segregace jednotlivých složek (způsobená především rozdíly ve velikosti částic), která může vést k problémům týkajících se rozdílů v hmotnosti tablet a obsahové stejnoměrnosti nedochází k takové redukci prachu jako například u vlhké granulace 16

17 2. TEORETICKÁ ČÁST vyšší cena pojiv pro přímé lisování Suchá pojiva-dělení a zástupci 7,8,9,10,11,12 Suchá pojiva jsou specifické pomocné látky, které plní funkci plniva i pojiva zároveň. Mají dodat tabletě vhodnou hmotnost, pevnost a objem a učinit ji vhodnější k podání a transportu na požadované místo absorpce v organismu. 10 Hrají tedy nejvýznamnější roli v určení celkového charakteru tablety. Důležité jsou jejich tokové vlastnosti, ale ovlivňují také pevnost, rozpad a rozpouštěcí charakteristiky konečného výlisku. 11 Většinou jsou to běžné látky, u nichž jsou modifikovány fyzikální vlastnosti, což je velice důležité pro jejich sypnost a lisovatelnost. 9 Výběr optimálního suchého pojiva ovlivňuje mnoho faktorů. Tyto faktory vychází ze základních vlastností prášků (velikost a tvar částic, sypná hustota, rozpustnost) a vedou k charakteristikám potřebným pro přípravu výlisků (sypnost, lisovatelnost) a dál k faktorům ovlivňujícím stabilitu (vlhkost), cenu a dostupnost. 9 Hlavní faktory ovlivňující výběr suchého pojiva jsou: 7,8,9,12 Lisovatelnost Dobrá lisovatelnost je nezbytná k produkci tablet s dostatečnou mechanickou pevností. Tokové vlastnosti Dobrá sypnost je požadována za účelem homogenního a rychlého plnění matrice tabletovinou, což zajistí jednotnou hmotnost tablet a tím i obsahovou stejnoměrnost. Během krátké klidové doby (ms), by se mělo požadované množství tabletoviny přesunout do matrice s reprodukovatelností ± 5%. Tvar a velikost částic Podobná velikost částic suchého pojiva a léčivé látky je nezbytná k dosažení stejnoměrného mísení a zabránění segregace. Je nepravděpodobné, že by byla měněna velikost částic léčiva, tak aby odpovídala velikosti částic pojiva. Některá pojiva ale jsou dostupná v různých velikostech částic. 17

18 2. TEORETICKÁ ČÁST Obsah vlhkosti Vlhkost může mít vliv na lisovatelnost, v některých případech může způsobit degradaci léčivé látky. Sypná hustota Sypná hustota ovlivňuje sypnost, lisovatelnost, mísení. Lisovatelnost s léčivou látkou Množství léčivé látky, které může být uspokojivě lisováno do tablet s přímo lisovatelným suchým pojivem, může být definováno tzv. žřeďovacím potenciálem. Ten by mělo mít pojivo dostatečně vysoký, tak aby konečná léková forma měla přijatelnou hmotnost. Zřeďovací potenciál je ovlivněn lisovatelností léčivé látky. Rozpustnost Důležitá je rychlost rozpouštění, vliv ph v GIT. Stabilita konečných tablet Pojivo by nemělo způsobovat nebo urychlovat rozklad léčivé látky nebo ostatních pomocných látek, nemělo by zasahovat do biologické dostupnosti léčiva a mělo by být slučitelné se všemi ostatními složkami formulace. Fyziologická přijatelnost Důležitý je osmotický tlak, chuť pokud se jedná o žvýkací tablety. Cena a dostupnost Schválení regulační autoritou Málo látek v jejich běžné formě má sypnost a lisovatelnost potřebnou k tvorbě přijatelných tablet, proto jsou téměř všechny z klasických suchých pojiv modifikovány. Změny pak mají za následek, že konečné produkty se více podobají spíše mikrogranulím než jednotlivým krystalickým částicím. 11 Nejvýznamnější modifikace suchých pojiv jsou: 8 - mletí a /nebo sítování - krystalizační techniky - sprejové sušení - granulace/aglomerace - dehydratace 18

19 2. TEORETICKÁ ČÁST Pojiva mohou být rozdělena podle jejich rozpustnosti ve vodě. - rozpustná ve vodě : cukry a jejich deriváty a cukerné alkoholy - nerozpustná ve vodě: škrob a jeho deriváty, celulóza a její deriváty a anorganické látky Zástupci suchých pojiv: Laktosa 7,8,10,11 - disacharid (galaktosa, dextrosa), složka mléka, široce užívané pojivo - cenově dostupná, jemná chuť, nízká hygroskopičnost, dobrá stabilita a rozpustnost - existuje ve dvou izomerních formách (α- a β-) a může být buď krystalická nebo amorfní α-laktosa monohydrát -dobré tokové vlastnosti, horší lisovatelnost, velmi tvrdé krystaly, nehygroskopická, často kombinována s mikrokrystalickou celulosou α-laktosa bezvodá - získá se dehydratací monohydrátu α-laktosy - hlavní nevýhodou je pomalý rozpad tablet - Pharmatosa DCL 30 β-laktosa bezvodá - složená z aglomerátů velmi jemných krystalů, má výborné lisovací vlastnosti, díky nízkému obsahu vlhkosti je vhodným pojivem pro léčiva citlivá na vlhkost, má velmi dobrou rozpustnost - Pharmatosa DCL 21 Sprejově sušená laktosa - obsahuje směs monohydrátu laktosy a sférické aglomeráty menších krystalů - má výborné tokové vlastnosti i lisovatelnost, tvoří pevnější tablety - Fast-Flo, FlowLac, Pharmatosa DCL 11 Aglomerovaná laktosa - granulovaná forma α-laktosy monohydrátu s lepší lisovatelností 19

20 2. TEORETICKÁ ČÁST - Tabletossa, Pharmatosa DCL 15 Sacharosa a její deriváty 7,8,11 Sacharosa - neredukující cukr, získávaný z rostlinných zdrojů - samotná má špatnou lisovatelnost, ale jsou dostupné modifikované formy - užívaná jako plnivo ve žvýkacích tabletách, jako pojivo u vlhké granulace Di-Pac - aglomerovaný produkt, skládající se z malých krystalů sacharosy(97%) spojených vysoce modifikovaným dextrinem(3%) - pro sladkou chuť je vhodný k výrobě žvýkacích tablet, tvoří pevnější výlisky než sacharosa samotná - při vyšší vlhkosti tvrdne a zhoršuje se jeho sypnost Nu-Tab - skládá se ze 4% invertního cukru (směs levulosy a dextrosy), 0,1-0,2% kukuřičného škrobu a stearanu hořečnatého - díky větším částicím má dobrou sypnost, je primárně používán k výrobě žvýkacích tablet Dextrosa 7,8,11 - bílá, ve vodě rozpustná, hygroskopická, pro sladkou chuť se používá do žvýkacích tablet - čistá krystalická dextrosa je nelisovatelná, používá se fyzikálně modifikovaná, obsahující asi 90% dextrosy, 5% maltosy a jiných vyšších polysacharidů - Emdex Maltosa 8 - Advantosa 100 sprejově sušená maltosa s dobrou sypností Sorbitol - podrobně je látka popsána v kapitole Mannitol - podrobně je látka popsána v kapitole Lactitol 7 - mikrokrystalické agregáty, dobře rozpustný ve vodě 20

21 2. TEORETICKÁ ČÁST - Finlac Xylitol 7 - mikrokrystalické agregáty nebo předgranulovaný buď s polydextrosou nebo s karboxymethylcelulosou, dobře rozpustný ve vodě - Xylitab Maltodextrin 9 - dobře rozpustný, má velmi nízkou hygroskopičnost - Maltrin - volně sypaný aglomerovaný maltodextrin Celulosa a její deriváty 7,8,10 Mikrokrystalická celulosa - poprvé představena v roce čištěná, částečně depolymerizovaná celulosa, připravená reakcí α-celulosy s minerálními kyselinami - bílý krystalický prášek bez chuti a zápachu složený z porézních částic aglomerovaného produktu - tvoří velmi pevné tablety, sypnost některých typů je nízká a je nezbytné přidání kluzné látky - při vyšších lisovacích rychlostech má sklony k víčkování - dostupná pod firemními názvy Avicel, Emcocel, Vivacel, Práškovaná celulosa - vzniká čistěním a redukcí α-celulosy - Solca Floc - pojivové a rozvolňovací vlastnosti, Elcema Silifikovaná mikrokrystalická celulosa - směs MCC a 2% koloidního oxidu křemičitého s vylepšenou sypností a pojivovými vlastnostmi - Prosolv Škrob 7,8,10 - polysacharid, složený z amylosy a amylopektinu - v základním stavu nemá potřebnou sypnost ani pojivové vlastnosti Starch částečně hydrolyzovaný kukuřičný škrob 21

22 2. TEORETICKÁ ČÁST - skládá se z 5% amylosy, 15% amylopektinu a 80% nemodifikovaného škrobu - má dobré pojivové vlastnosti, vyžaduje vyšší tlaky k produkci pevnějších tablet; samomazací schopnost; horší sypnost v porovnání s ostatními - hlavní použití je spíše jako rozvolňovadlo Lycatab PGS - kompletně hydrolyzovaný škrob Anorganické vápenaté soli 7,8,9 Fosforečnan vápenatý - existuje jako dihydrát nebo jako bezvodý - dobrá sypnost a pojivové vlastnosti, nehygroskopický - Emcompress dihydrát- složený s agregátů malých částic fosforečnanu vápenatého - Di Tab, A Tab Fosforečnan trivápenatý - Tri Tab Síran vápenatý - Delaflo, Compactrol Uhličitan vápenatý - zpracovává se s jinými pojivy pro přímé lisování - terapeuticky se užívá jako antacidum Sorbitol 1,7,8,9,13,14,15 Sorbitol se běžně vyskytuje ve zralých plodech mnoha stromů a rostlin a poprvé byl izolován v roce 1872 z plodů jasanu. Je to polyol s přibližně 60% sladivostí sacharosy a je široce užívanou látkou nejen ve farmaceutických formulacích, ale je také značně rozšířený v kosmetice a potravních produktech, kde se používá jako náhradní sladidlo

23 2. TEORETICKÁ ČÁST V technologii léčiv je využíván jako suché pojivo, zvlášť významné ve žvýkacích tabletách, díky jeho příjemné, sladké a chladivé chuti. U kapslí je využíván jako plastifikátor želatiny. V kapalných přípravcích se používá jako přísada do formulací bez cukru, u sirupů zabraňuje krystalizaci okolo víčka. Terapeuticky působí jako osmotické laxativum. 13 Průmyslově je připravován vysokotlakou katalytickou hydrogenací nebo elektrolytickou redukcí glukosy a kukuřičného sirupu. Pokud je jako zdroj použit řepný nebo třtinový cukr, dojde před hydrogenací nejprve k hydrolýze na dextrosu a fruktosu. 13 V závislosti na krystalizačních a čistících podmínkách jsou vyráběny různé formy sorbitolu. 1 Sorbitol se vyskytuje jako bílý nebo téměř bezbarvý krystalický prášek bez zápachu. Byly identifikovány čtyři krystalické (α-,β-,γ-,δ-) a jedna amorfní forma, které se mírně liší svými fyzikálními vlastnostmi. 13 Z chemického hlediska, jde o izomer mannitolu. Hygroskopičnost a vyšší rozpustnost sorbitolu ve vodě představuje nejvýznamnější rozdíly mezi těmito dvěma látkami. 1 Chemický název: 1,2,3,4,5,6-hexanhexol, sorbit, D-glucitol Empirický vzorec: C 6 H 14 O 6 Molekulová hmotnost: 182,17 ph: 4,5-7,0 (10% w/v vodný roztok) Bod varu: C nevodná forma 97,7 C gamma forma 93 C metastabilní forma Sypná hustota: 0,448 g/cm 3 Setřesná hustota: 0,400 g/cm 3 Pravá hustota: 1,507 g/cm 3 Rozpustnost ve vodě: 1g v 0,5g vody při 25 C Sorbitol je relativně chemicky inertní a slučitelný s většinou pomocných látek. Je stabilní na vzduchu, nehořlavý, neagresivní a netěkavý. Ačkoli je odolný vůči 23

24 2. TEORETICKÁ ČÁST fermentaci většiny mikroorganismů, do roztoků by měly být přidány konzervanty. Roztoky pro injekce mohou být sterilizovány autoklávováním. 13 Sorbitol je velmi hygroskopická látka a pokud má být použit pro přímé lisování, měli bychom se vyhnout vlhkosti větší než 60% při 25 C, měl by být skladován ve vzduchotěsných obalech na suchém místě. 13 Jeho hygroskopičnost také omezuje jeho použití u některých tablet, jelikož větší množství sorbitolu nemůžeme použít u hygroskopických léčiv, nebo léčiv, která jsou snadno znehodnocena v přítomnosti vlhkosti. 1 Vystavení vysokým vlhkostem provází zhoršení sypných vlastností a lepení na povrch lisovacích trnů. Pokud by sorbitol absorboval dostatek vody, mohlo by to způsobit až jeho rozpuštění. 7,9 Z gastrointestinálního traktu je sorbitol absorbován pomaleji než sacharosa a v játrech je metabolizován na fruktosu a glukosu. Díky jeho laxativnímu působení by množství přijatého sorbitolu u dospělého nemělo překračovat 20 g/den. Sorbitol je snadno rozkládán orálními mikroorganismy, má jen malý vliv na ph zubního plaku a díky tomu je obecně považován za nekariogenní. 13 V 60. letech byly všechny komerčně dostupné sorbitoly směsi nejméně dvou různých krystalických forem (např. β- a δ- nebo α- a β-). Cílem bylo ale vyvinout proces, kterým by byl získán γ-sorbitol s vysokým stupněm krystaličnosti. Toho bylo dosaženo v roce γ-sorbitol je nejstabilnější formou a vykazuje nejlepší lisovací vlastnosti, zároveň má delší dobu rozpadu a rozpouštění. Lisovatelnost je závislá na struktuře částic vytvořených výrobním procesem. Je připravován buď ochlazováním taveniny a jejím naočkováním sorbitolovými krystaly jako například Neosorb 60, nebo sprejovým sušením roztoku sorbitolu 1, kdy příkladem může být Sorbitab SD 250. Můžeme se setkat i s dalšími firemními názvy sorbitolu jako jsou Sorbitol Instant, Sorbogem, Sorbidex P. 7,8 Za účelem zhodnotit jak rozdíly, jako je struktura částic, distribuce velikosti částic a sypná a setřesná hustota, ovlivňují tabletování, byla provedena studie, kde byly porovnávány dva typy sorbitolu. Sorbitol získaný sprejovým sušením a druhý, připravený krystalizací z taveniny. Oba typy byly γ- sorbitol a vyhovovaly lékopisným požadavkům

25 2. TEORETICKÁ ČÁST Protože oba typy byly připraveny rozdílnými metodami, vykazovaly rozdíly v chování, stejně jako v určitých parametrech používaných k charakterizaci. Pod mikroskopem se sprejově sušený sorbitol projevuje jako aglomeráty nepravidelných částic s hrubým povrchem, zatímco sorbitol získaný z taveniny vypadá jako více či méně zaoblené částice s hladkými povrchy a má i větší distribuci velikosti částic. Sypná a setřesná hustota jsou vyšší u sorbitolu získaného krystalizací. 15 Dále byly vyvozeny následující závěry: 15 - sprejově sušený sorbitol tvoří pevnější tablety, zvláště při nízkých lisovacích silách, což je výhodné s ohledem na zatěžování tabletovacích lisů a trnů - pevnější tablety tvořené sprejově sušeným sorbitolem jsou žádoucí, neboť většina sorbitolových tablet je určena ke žvýkání nebo cucání - pro tabletování je žádoucí menší distribuce velikosti částic sprejově sušeného sorbitolu - křehkost je nižší u sprejově sušeného sorbitolu, zvláště při nižších lisovacích tlacích - sypná hustota je vyšší u sorbitolu získaného z taveniny, což je výhoda pokud jsou používány vysokorychlostní tabletovací lisy - oba typy sorbitolu vykazují plastickou deformaci při vysokých tlacích - použitím stejného množství sprejově sušeného sorbitolu namísto sorbitolu získaného z taveniny, tableta získá přibližně 10% objemu navíc Během skladování se mohou tablety ze sorbitolu stát pevnějšími. Tento efekt je způsoben rozpouštěním a rekrystalizací, zesílením mřížek uvnitř tablety. Předejít rekrystalizaci a zvýšení pevnosti tablet může pomoci přídavek předbobtnalého škrobu Mannitol 1,16,17 Jde o hexahydrický cukerný alkohol, isomer sorbitolu, který se běžně vyskytuje v tělech rostlin i živočichů. Je široce využíván ve farmacii i potravních produktech. Ve farmacii slouží především jako plnivo, kde má zvláštní význam, protože není hygroskopický a může být tedy kombinován s látkami citlivými na vlhkost. Díky jeho negativnímu teplu rozpouštění, sladké a příjemné chuti v ústech se používá při výrobě 25

26 2. TEORETICKÁ ČÁST žvýkacích tablet. Je používán i do lyofilizovaných přípravků, kde slouží jako nosič a zlepšuje vzhled lyofilizátu v lahvičce. Pro toto užití je dostupná apyrogenní forma. Je také využíván k zabránění houstnutí vodných antacidových suspenzí hydroxidu hlinitého. 16 Mannitol je extrahován ze zaschlé mízy jasanu i jiných zdrojů pomocí horkého alkoholu nebo jiných selektivních rozpouštědel. Komerčně je získáván katalytickou nebo elektrolytickou redukcí monosacharidů- mannosy a glukosy. 16 Často je získáván se sorbitolem, od kterého je potom izolován. Jeho výhodou oproti sorbitolu je jeho nízká hygroskopičnost, nevýhodou naopak vyšší cena. 1 Vyskytuje se jako bílý krystalický prášek bez zápachu nebo jako volně sypné granule, se sladkou chutí přibližně odpovídající glukose. Mikroskopicky se jeví jako kosočtverečné jehlice. 16 Byly charakterizovány čtyři polymorfní formy- α-,β-, δ- a neidentifikovaná forma, které se liší i svou schopností tvořit tablety. 1 Chemický název: D- mannitol; mannit Empirický vzorec: C 6 H 14 O 6 Molekulová hmotnost: 182,17 pk a : 13,5 při 18 C Bod tání: C Sypná hustota: 0,430 g/cm 3 pro prášek; 0,7 g/cm 3 pro granule Setřesná hustota: 0,734 g/cm 3 pro prášek; 0,8 g/cm 3 pro granule Pravá hustota: 1,514 g/cm 3 Rozpustnost ve vodě: 1g v 5,5g vody při 20 C Mannitol je stabilní v suchém prostředí i ve vodných roztocích, které mohou být sterilizovány jak filtrací tak autoklávováním. Měl by být skladován v dobře uzavřených nádobách na suchém a chladném místě. 16 Terapeuticky se mannitol podává parenterálně jako osmotické diuretikum, jako diagnostikum pro ledvinné funkce a doplňková léčba akutního ledvinného selhání. Může být použit jako prostředek ke snížení intrakraniálního a intraokulárního tlaku. 26

27 2. TEORETICKÁ ČÁST Mannitol není významně absorbován z gastrointestinálního traktu a působí jako osmotické laxativum a jeho denní dávka by tedy neměla překročit 20 g. 16 Díky jeho špatným tokovým a pojivovým vlastnostem, je pro přímé lisování používán až po modifikaci a zlepšení tabletovacích charakteristik. Přímo lisovatelný mannitol byl připraven sprejovým srážením jeho taveniny, což bylo možné díky jeho vyjímečně vysoké tepelné stabilitě. Nejlepší lisovatelnost byla zjištěna u α- formy, na což má vliv tvar částic a nejlisovatelnější formou byl granulovaný prášek. Při lisování nebyly pozorovány žádné polymorfní přechody. 1 Při porovnání granulováné hmoty a práškového mannitolu bylo zjištěno, že póry v práškovaném mannitolu mají v průměru 1-5 µm a jejich objem se značně snižuje během vlhké granulace, kdy jsou tvořeny nové intragranulární póry. 17 U prášku dochází ke zhutňování se zvyšujícím se tlakem, kdy nejprve zmizí největší póry a dál velikost pórů klesá až k pórům indikujícím plastickou deformaci (ačkoli při nejvyšších tlacích dojde i k fragmentaci, která zvýší počet malých částic a přispěje k tomu, že se objeví i nová skupina pórů, což způsobí zvýšení pevnosti tablet ta bude ale potom téměř stejná jako u tablet lisovaných za nižších tlaků). U prášku není rozdíl v objemu pórů při různých lisovacích tlacích. Specifický povrch tablet se zvyšuje s rostoucím lisovacím tlakem, což indikuje mírnou fragmentaci. 17 Oproti tomu u granulované hmoty dochází k deformaci celkového objemu pórů. Největší póry mizí s rostoucím tlakem díky fragmentaci granulí. (Póry nejsou ovlivněny nejnižšími tlaky, zatímco při použití vyšších tlaků se posune velikost pórů k menším, a objem nejmenších pozorovatelných pórů se zvyšuje s rostoucím lisovacím tlakem, pravděpodobně díky fragmentaci.) Specifický povrch tablet se snižuje se zvyšující se lisovací silou díky plastické deformaci. U granulovaného mannitolu je tedy pozorována plastická deformace i fragmentace. 17 Pokud tedy porovnáme přímé lisování prášku s granulovanou hmotou: 17 - během lisování je pozorováno větší zhušťování granulí v porovnání s práškem - větší specifický povrch granulí signalizuje poróznější strukturu a větší deformaci během lisování než prášek, jehož částice mají jehlicovitý tvar - celková porozita a objem pórů granulí se snižuje při lisování více díky větší deformaci než u prášku 27

28 2. TEORETICKÁ ČÁST - mannitolový prášek se deformuje více plasticky (ačkoli určitá fragmentace se také uskuteční), u granulí dochází k fragmentaci i plastické deformaci - tablety lisované z granulí vykazují větší pevnost, která souvisí s dostatečně velkou plochou dostupnou k utváření vazeb a s materiálem, který podléhá fragmentaci Mannitol je dostupný pod firemními názvy Mannogem a Pearlitol Směsná suchá pojiva 8,18,19 Výroba směsného produktu ( co-processing ) je způsob provádění změn funkčnosti pomocných látek udržením příznivých vlastností popřípadě doplněním novými, zpracováním původní látky s jinou. To povoluje výrobu vysoce funkčních pomocných látek, u kterých jsou zlepšené tokové vlastnosti, lisovatelnost, obsahová stejnoměrnost, zřeďovací potenciál, citlivost k mazadlům, rozpad tablet nebo rozpouštění. 18 Hlavním cílem je získat produkt s přidanou hodnotou vztaženou k poměru funkčnost/cena. 8 Funkčnost může být ale zvýšena pouze do určité míry díky omezenému rozsahu možných modifikací. 19 Faktory, které ovlivňují pátrání po nových pomocných látkách (pojivech) jsou: 18,19 - uznání přímého lisování jako procesu volby pro výrobu tablet - rostoucí poptávka po ideálním suchém pojivu, které může nahradit dvě nebo více jiných - zvyšující se rychlostní výkonnost tabletovacích lisů, vyžadující pojiva s dobrou lisovatelností a tokovými vlastnostmi - nedostatky existujících suchých pojiv, jako jsou například citlivost k vlhkosti, špatné plnění díky aglomeraci - nedostatek pojiv vyhovujících potřebám specifické skupiny pacientů, takových jako diabetici, hypertonici, citliví na sorbitol a laktosu - rostoucí výkonnostní požadavky, co se týče rozpadu, rozpouštění a biodostupnosti - schopnost upravovat rozpustnost, permeabilitu nebo stabilitu léčiv Nové fyzikální funkce existujících pojiv a směsných pojiv souvisí s částicovým inženýrstvím, které je obsáhlým pojmem a vychází z faktu, že pevný stav látky je 28

29 2. TEORETICKÁ ČÁST představovaný třemi úrovněmi molekulární, částicovou a objemovou. Molekulární zahrnuje uspořádání jednotlivých molekul v krystalické mřížce a zabývá se polymorfními, pseudopolymorfními a amorfními formami. Obsahem částicové úrovně jsou vlastnosti jako tvar, velikost, distribuce velikosti částic, morfologie povrchu, specifický povrch a porozita. Objemová úroveň je složena ze souboru částic a takových vlastností jako kohezivní/adhezivní síla, tokové schopnosti, zdánlivá hustota, lisovatelnost a zřeďovací potenciál, které jsou rozhodujícími faktory při výkonnosti pojiva. Všechny úrovně jsou vzájemně závislé a změny v jedné rovině se odráží v ostatních. Vliv na funkčnost pojiva mají především vlastnosti částic. 18,19 Výroba směsného produktu zahrnuje interakci dvou nebo více látek (zpravidla se jedná o dvě suchá pojiva, ale není tomu tak vždy) na subčásticové úrovni se zaměřením na poskytnutí součinnosti funkčních zlepšení, stejně tak jako zakrytí nežádoucích vlastností jednotlivých složek, z čehož plyne, že poskytuje produkty se zlepšenými vlastnostmi v porovnání s původními látkami ať už samotnými nebo fyzikálními směsmi. Příprava směsného produktu zahrnuje včlenění jednoho do částicové struktury jiného s použitím procesu jako je například sprejové sušení. 18 Proces vyvíjení směsných pojiv zahrnuje následující kroky: 19 - identifikace pojiv, která mají být smísena a pečlivé prostudování jejich materiálových charakteristik; určení funkčních požadavků - zvolení poměru, ve kterém budou pojiva smísena - zhodnocení velikosti částic požadované pro smísení - výběr vhodného postupu sušení např. sprejového - optimalizace procesu Výroba směsného produktu je zajímavým prostředkem pro provádění změn fyzikálně-mechanických vlastností pojiv a obecně je spojeno s materiály podléhajícími plastické deformaci a fragmentaci. Použití této kombinace zabrání akumulaci nadměrné elastické energie během lisování, která má za následek malé množství relaxace a sníženou tendenci k víčkování a vrstvení

30 2. TEORETICKÁ ČÁST Vlastnosti směsných pomocných látek 18,19,20 Smísení dvou pojiv má za následek pouze fyzikální změny bez jakékoli chemické přeměny a poskytuje zlepšené fyzikálně-mechanické vlastnosti, především: 18,19 Zlepšené tokové vlastnosti - jsou zajištěny kontrolovanou optimální velikostí částic a distribucí velikosti částic, je snížena závislost na přidání kluzných látek - díky impregnaci částic pojiva do základní hmoty jiného pojiva se redukují hrubé povrchy a vytvoří se téměř optimální distribuce velikosti částic, což přispívá i k menším rozdílům při plnění matrice Zlepšená lisovatelnost - dojde ke zlepšení ve vztahu lisovací tlak pevnost Lepší zřeďovací potenciál - výhodnější k udržení dobré lisovatelnosti i pokud jsou smísena se špatně lisovatelnou látkou Snížená citlivost k mazadlům - většina směsných produktů se skládá z poměrně velkého množství křehkého materiálu a menšího množství plastického materiálu; plastický materiál poskytne dobré pojivové vlastnosti vytvořením velkého povrchu pro zpevnění; křehký materiál poskytne nízkou citlivost k mazadlům předejitím utváření souvislé vrstvy mazadla formováním nových povrchů při lisování Další výhody -dovolují vývoj na míru navržených pojiv s uchováním funkčních a odstraněním nežádoucích vlastností - poskytnou jedno pojivo s mnohočetnými funkcemi - nabízí zlepšení organoleptických vlastností ( např. u žvýkacích tablet) - působí jako stálý zdroj pro vývoj generik se zlepšenými vlastnostmi - snižují cenu produktu díky zlepšené funkčnosti a menším požadavkům na testy v porovnání s jednotlivými látkami Hlavní nevýhodou směsných pojiv je, že poměr ve směsi je stálý a při vyvíjení nové formulace nemusí být vhodnou volbou pro dané léčivo nebo dávku v tabletě. 30

31 2. TEORETICKÁ ČÁST Výběr závisí na optimalizaci všech parametrů tablety a zvážení funkčnosti každé látky v tabletě a jejich vzájemných interakcích. Stinnou stránkou je nedostatečné přijetí většiny směsných produktů v lékopisech Zástupci směsných suchých pojiv 8,18,20 Ludipress 8,20 - směsný produkt, který se skládá z 93,4% α- laktosy monohydrátu, 3,2% polyvinylpyrrolidonu a 3,4% krospovidonu; obsahuje tedy plnivo, pojivo a rozvolňovadlo - je to volně sypný prášek, produkovaný potahováním částic laktosy polyvinylpyrrolidonem a krospovidonem - sférické částice jsou tvořeny z množství malých krystalů s hladkými povrchy; velikost částic je µm - vysoká sypnost - ačkoli obsahuje rozvolňovadlo, rozpad tablet trvá déle než např. u α- laktosy monohydrátu, nevodné β- laktosy, nebo sprejově sušené laktosy; délka rozpadu je připisována přitomnosti polyvinylpyrrolidonu - při nízkých lisovacích silách poskytuje pevnější tablety, ale je potřebné přidání kluzné látky a rozvolňovadla Cellactosa 20 - směsný produkt vznikající smísením a aglomerací 75% α- laktosy monohydrátu s 25% práškované celulosy - díky pravidelnému tvaru částic a příznivé distribuci velikosti částic má výbornou sypnost - dobrá lisovatelnost může být připsána součinnému vlivu upevňování fragmentací laktosy, spojené s doprovodnou plastickou deformací celulosy - pevnost tablet se nezmenší se zvyšující se lisovací rychlostí - dobré rozvolňovací vlastnosti jsou způsobeny přítomností celulosových vláken v makroporézních částicích 31

32 2. TEORETICKÁ ČÁST - absorpce vlhkosti je menší než u samotné mikrokrystalické celulosy, protože celulosa je překryta laktosou Pharmatosa DCL 40 8,20 - složena z 95% bezvodé laktosy a 5% bezvodého lactitolu - má velice dobré tokové vlastnosti díky sférickému tvaru a příznivé distribuci velikosti částic - vysoký zřeďovací potenciál, lepší než jiné komerčně dostupné produkty na bázi laktosy, díky lepším vazebným vlastnostem - absorpce vlhkosti je velmi nízká Prosolv 8 - skládá se z 98% mikrokrystalické celulosy a 2% koloidního oxidu křemičitého - vykazuje lepší sypnost a lisovatelnost oproti fyzikální směsi mikrokrystalické celulosy a koloidního oxidu křemičitého - v přítomnosti stearanu hořečnatého (0,5%) si tablety udržovaly svou pevnost na rozdíl od běžné celulosy - silicifikace ovlivňuje absorpci vlhkosti a deformaci částic během lisování - vykazuje nepatrný růst v pevnosti tablet a značné zvýšení doby rozpadu v porovnání s Avicelem StarLac 8,18 - směsné pojivo složené z 85% monohydrátu laktosy a 15% kukuřičného škrobu produkované sprejovým sušením - dobrá sypnost díky sprejovému sušení, ucházející pevnost díky obsahu laktosy, rychlý rozpad v závislosti na škrobu MicroceLac 18-75% α-laktosy monohydrátu a 25% mikrokrystalické celulosy - umožňuje formulaci vysokodávkových malých tablet se špatně sypným léčivem Avicel CE mikrokrystalická celulosa a guar guma - snížené ucpávání zubů, jemnější pocit v ústech, zlepšená celková chutnost Avicel RC-581, RC-591, CL mikrokrystalická celulosa a sodná sůl karboxymethylcelulosy 32