STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA , fax ,

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel. Šrobárova 48, PRAHA , fax , V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady podle 39g až 39l a 39p tohoto zákona doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle 25 odst. 2 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, považuje za doručenou patnáctým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: Držitel rozhodnutí o registraci GlaxoSmithKline, s.r.o. IČ: Na Pankráci 17/1685, Praha 4, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika F-CAU / Strana 1 (celkem 14)

2 Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE IČ: Čermákova 1951, Kladno, Česká republika Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Zdravotní pojišťovna MÉDIA IČ: Karlovo náměstí 10, Praha 2, Česká republika Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika SP. ZN. VYŘIZUJE/LINKA DATUM SUKLS8875/2010 MUDr. Juraj Slabý ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, jako orgán příslušný k rozhodnutí podle ustanovení 15 odst. 7 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o: Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne společností GlaxoSmithKline, s.r.o., Na Pankráci 17/1685, Praha 4, Česká republika, po provedeném správním řízení v části věci týkající se stanovení maximální ceny a základní úhrady léčivému přípravku: Název přípravku Doplněk názvu Kód SUKL 75 MG POR TBL FLM 28X75MG I MG POR TBL FLM 28X75MG II F-CAU / Strana 2 (celkem 14)

3 držitele rozhodnutí o registraci: GlaxoSmithKline, s.r.o., Na Pankráci 17/1685, Praha 4, Česká republika 1. stanovuje v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. c), 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ) maximální cenu ve výši: Název přípravku Doplněk názvu Kód SUKL 75 MG 75 MG Maximální cena (Kč) / balení POR TBL FLM 28X75MG I ,32 POR TBL FLM 28X75MG II ,32 2. zařazuje ho v souladu s ustanovením 39c odst.1 do referenční skupiny č.13/1 - léčiva k terapii nebo k profylaxi tromboembolických onemocnění antagonisté vazby ADP na receptor, perorální, a v souladu s ustanovením 15 odst. 7 písm. a), 39b, 39c odst. 8, 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: Název přípravku Doplněk názvu Kód SUKL Úhrada (Kč) / balení POR TBL FLM 75 MG 75 MG 28X75MG I ,66 POR TBL FLM 28X75MG II ,66 a v souladu s ustanovením 15 odst. 7 písm. b), 39b odst. 5, 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění mu stanovuje tyto podmínky základní úhrady ze zdravotního pojištění: P: Klopidogrel předepisuje internista, neurolog, kardiolog a angiolog - 1) u alergie a prokazatelné intolerance kyseliny acetylsalicylové či při necitlivosti na kyselinu acetylsalicylovou prokázanou agregometricky v indikaci snížení rizika kardiovaskulárních příhod u nemocných po ischemické mozkové příhodě (včetně TIA), u nemocných s ischemickou chorobou srdeční či s ischemickou chorobou dolních končetin 2) v prevenci recidivy mozkové příhody u nemocných po ischemické mozkové příhodě (včetně TIA), která se objevila při léčbě kyselinou acetylsalicylovou 3) v prevenci opakující se trombózy v arterio-venózní spojce u hemodialyzovaných nemocných při léčbě kyselinou acetylsalicylovou 4) po intravaskulárních intervencích s vysokým rizikem trombózy (implantace stentu, rotablace, endarterektomie, přímá koronární angioplastika a angioplastika magistrálních tepen) obvykle v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou po dobu jednoho měsíce či u tzv. potahovaných stentů uvolňujících sirolimus či paclitaxel po dobu 9 měsíců Správní řízení vedené pod sp.zn.sukls8875/2010 pokračuje v části věci týkající se stanovení úhrady tohoto léčivého přípravku v indikaci prevence recidivy koronární příhody u nemocných s akutním koronárním syndromem bez elevace ST (nestabilní angina pectoris či infarkt myokardu bez elevace ST). Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné od prvního dne měsíce následujícího po měsíci, ve kterém rozhodnutí nabude právní moci. Ústav takto rozhodl v souladu s ustanovením 148 odst. 1 písm. b) správního řádu ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS8875/2010, s těmito účastníky řízení: F-CAU / Strana 3 (celkem 14)

4 Držitel rozhodnutí o registraci GlaxoSmithKline, s.r.o. IČ: Na Pankráci 17/1685, Praha 4, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE IČ: Čermákova 1951, Kladno, Česká republika Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika F-CAU / Strana 4 (celkem 14)

5 Zdravotní pojišťovna MÉDIA IČ: Karlovo náměstí 10, Praha 2, Česká republika Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika Odůvodnění: Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti: GlaxoSmithKline, s.r.o., Na Pankráci 17/1685, Praha 4, Česká republika o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Název přípravku Doplněk názvu Kód SUKL 75 MG POR TBL FLM 28X75MG I MG POR TBL FLM 28X75MG II Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn.sukls8875/2010. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 30 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. Žadatel navrhoval v žádosti stanovit léčivému přípravku 75 MG maximální cenu v této výši: Název léčivého přípravku Doplněk názvu SUKL kód 75 MG POR TBL FLM 28X75MG I MG POR TBL FLM 28X75MG II Maximální cena (Kč) / balení 663,19 663,19 Žadatel dále navrhoval stanovit předmětnému léčivému přípravku základní úhradu ve výši: Název léčivého přípravku Doplněk názvu SUKL kód 75 MG POR TBL FLM 28X75MG I MG POR TBL FLM 28X75MG II Úhrada (Kč) / balení 437,08 437,08 F-CAU / Strana 5 (celkem 14)

6 a tyto podmínky základní úhrady: P: Klopidogrel předepisuje internista, neurolog, kardiolog a angiolog - 1) u alergie a prokazatelné intolerance kyseliny acetylsalicylové či při necitlivosti na kyselinu acetylsalicylovou prokázanou agregometricky v indikaci snížení rizika kardiovaskulárních příhod u nemocných po ischemické mozkové příhodě (včetně TIA), u nemocných s ischemickou chorobou srdeční či s ischemickou chorobou dolních končetin 2) v prevenci recidivy mozkové příhody u nemocných po ischemické mozkové příhodě (včetně TIA), která se objevila při léčbě kyselinou acetylsalicylovou 3) v prevenci opakující se trombózy v arterio-venózní spojce u hemodialyzovaných nemocných při léčbě kyselinou acetylsalicylovou 4) po intravaskulárních intervencích s vysokým rizikem trombózy (implantace stentu, rotablace, endarterektomie, přímá koronární angioplastika a angioplastika magistrálních tepen) obvykle v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou po dobu jednoho měsíce či u tzv. potahovaných stentů uvolňujících sirolimus či paclitaxel po dobu 9 měsíců Žadatel navrhoval v žádosti stanovit léčivému přípravku 75 MG také jednu další zvýšenou úhradu v indikaci prevence recidivy koronární příhody u pacientů s akutním koronárním syndromem bez elevace ST segmentu ve výši: Název léčivého přípravku Doplněk názvu SUKL kód 75 MG POR TBL FLM 28X75MG I MG POR TBL FLM 28X75MG II Jedna další zvýšená úhrada (Kč) / balení 854,00 854,00 a tyto podmínky jedné další zvýšené úhrady: V P: Klopidogrel předepisuje internista a kardiolog v prevenci recidivy koronární příhody u nemocných s akutním koronárním syndromem bez elevace ST (nestabilní angina pectoris či infarkt myokardu bez elevace ST) po dobu 12 měsíců Ústav vyzval vsouladu s ustanovením 50 odst. 2 správního řádu účastníky tohoto správního řízení výzvou ze dne k součinnosti při opatřování podkladů pro rozhodnutí spočívající v předložení analýzy dopadu na prostředky zdravotního pojištění a analýzy nákladové efektivity klopidogrelu v uvedené indikaci a poskytl jim pro tento účel lhůtu 5 dnů od doručení této výzvy. Žádný z účastníků řízení na tuto výzvu ve stanovené lhůtě nereagoval. Ústav konstatuje, že návrh žadatele na stanovení jedné další zvýšené úhrady léčivého přípravku 75 MG v indikaci prevence recidivy koronární příhody u pacientů s akutním koronárním syndromem bez elevace ST segmentu je v současné době stále posuzován (nákladová efektivita), zatímco návrhy žadatele na stanovení maximální ceny a základní úhrady předmětného léčivého přípravku již byly posouzeny, jak je uvedeno níže. Ústav proto vydává rozhodnutí, sp.zn.sukls8875/2010, kterým rozhodl včásti věci týkající se stanovení maximální ceny a základní úhrady předmětného léčivého přípravku v indikacích: 1) snížení rizika kardiovaskulárních příhod u nemocných po ischemické mozkové příhodě (včetně TIA), u nemocných s ischemickou chorobou srdeční či s ischemickou chorobou dolních končetin u alergie a prokazatelné intolerance kyseliny acetylsalicylové či při necitlivosti na kyselinu acetylsalicylovou prokázanou agregometricky 2) prevence recidivy mozkové příhody u nemocných po ischemické mozkové příhodě (včetně TIA), která se objevila při léčbě kyselinou acetylsalicylovou F-CAU / Strana 6 (celkem 14)

7 3) prevence opakující se trombózy varterio-venózní spojce u hemodialyzovaných nemocných při léčbě kyselinou acetylsalicylovou 4) po intravaskulárních intervencích s vysokým rizikem trombózy (implantace stentu, rotablace, endarterektomie, přímá koronární angioplastika a angioplastika magistrálních tepen) obvykle v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou po dobu jednoho měsíce či u tzv. potahovaných stentů uvolňujících sirolimus či paclitaxel Uvedený postup je v souladu s ustanovením 148 odst. 1 písm. b) správního řádu, podle kterého jestliže to umožňuje povaha věci a jestliže je to účelné může správní orgán vydat rozhodnutí v části věci, jímž zpravidla rozhodne o právních poměrech jen některých účastníků nebo rozhodne jen o některých právech anebo povinnostech, o kterých se v řízení rozhoduje. Povaha věci umožňuje v tomto správním řízení rozhodnout v části věci, neboť předmět řízení je právně i fakticky dělitelný. Podmínka účelnosti dle 148 odst. 1 písm. b) správního řádu je také splněna, neboť uvedený postup Ústavu (rozhodnutí v části věci) povede k urychlení tohoto správního řízení a zabraňuje vzniku nedůvodných rozdílů mezi držitelem rozhodnutí o registraci tohoto léčivého přípravku a držiteli registračního rozhodnutí dalších léčivých přípravků s obsahem klopidogrelu, které byly v souladu s 140 odst. 1 správního řádu připojeny k revizi referenční skupiny č.13/1. Ústav v tomto rozhodnutí nerozhodl v otázce stanovení (jedné další zvýšené úhrady) léčivého přípravku 75 MG v indikaci prevence recidivy koronární příhody u pacientů s akutním koronárním syndromem bez elevace ST segmentu. Správní řízení vedené pod sp.zn.sukls8875/2010 proto pokračuje v části věci týkající se stanovení (jedné další zvýšené) úhrady léčivého přípravku 75 MG v uvedené indikaci, o které Ústav rozhodne po zhodnocení návrhu žadatele na přiznání této úhrady. Při rozhodování o předmětném léčivém přípravku Ústav vycházel mj. z těchto podkladů: 1, SPC léčivých přípravků z referenční skupiny č.13/1, 2, Doporučené postupy sekundární prevence recidivy po akutní cévní mozkové příhodě od České neurologické společnosti, 3, AHA/ASAC: Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. Stroke, 2006, 37: , Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008 The European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee, Cerebrovasc Dis 2008;25: , Gent M, Blakely JA, Easton JD, Ellis DJ, Hachinski VC, Harbison JW, Panak E, Roberts RS, Sicurella J, Turpie AG, The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke, Lancet. 1989;1: , Hass WK, Easton JD, Adams HP Jr, Pryse-Phillips W, Molony BA,Anderson S, Kamm B. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in highrisk patients:ticlopidine Aspirin Stroke Study Group. N Engl J Med. 1989;321: , Gorelick PB, Richardson D, Kelly M, Ruland S, Hung E, Harris Y, Kittner S, Leurgans S, for the African American Antiplatelet Stroke Prevention Study Investigators. Aspirin and ticlopidine for prevention of recurrent stroke in black patients: a randomized trial. JAMA. 2003, 289: , Hankey G., Thienopyridine derivatives (ticlopidine, clopidogrel) versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients, , Cosmi B., Rubboli A., Ticlopidine versus oral anticoagulation for coronary stenting, , Machraoui A., Efficacy and Safety of Ticlopidine Monotherapy Versus Ticlopidine and Aspirin After Coronary Artery Stenting: Follow-up Results of a Randomized Study, J Invasive Cardiol 13(6): , , Doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu akutních koronárních syndromů bez elevací ST úseků na EKG od České kardiologické společnosti, F-CAU / Strana 7 (celkem 14)

8 12, Karetová D., Farmakologická léčba ischemické choroby končetin, 2003, 13, Kala P., Intervenční metody v léčbě ischemické choroby srdeční, 2003, Aspirin as Effective as Ticlopidine in African American Platelet Stroke Prevention Study, National Institute of Neurological Disorders and Stroke 15, V souladu s ustanovením 36 odst. 3 správního řádu poskytl Ústav účastníkům řízení možnost seznámit se s podklady pro rozhodnutí a usnesením ze dne , č.j.sukl159692/2010 jim pro tento účel stanovil lhůtu v délce 5 dnů od doručení sdělení o ukončení zjišťování podkladů pro rozhodnutí. Žádný z účatsníků řízení se k podkladům pro rozhodnutí nevyjádřil. Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost posoudil, a rozhodl v souladu s ustanovením 148 odst. 1 písm. b) správního řádu v části věci týkající se stanovení maximální ceny a výše a podmínek základní úhrady předmětného léčivého přípravku ve výše uvedených indikacích. Stanovení maximální ceny Podle zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ) byla pro níže uvedený přípravek stanovena maximální cena výrobce v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. c). Maximální cena byla stanovena na základě maximální ceny výrobce nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku dostupného v České republice obsahujícího stejnou léčivou látku o stejné síle a velikosti balení jako posuzovaný léčivý přípravek. Při stanovení maximální ceny zjišťoval Ústav v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb. ceny posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše stanovených vyhláškou č. 92/2008 Sb. Jelikož nebylo nalezeno dostatečné množství cen (aspoň 3) posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše, zjišťoval Ústav v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb. ceny posuzovaného přípravku v ostatních zemích EU mimo ČR. Jelikož ceny v zahraničních databázích v členských státech Evropské unie nebyly zjištěny v dostatečném počtu (aspoň 3), byla následně maximální cena stanovena v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. c) zákona č. 48/1997 Sb. na základě maximální ceny výrobce nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku. Kód SÚKL Název LP Maximální cena Clopidogrel GSK 75mg 491,32 Kč Por tbl flm 28x75mg Kód SÚKL Název LP Maximální cena Clopidogrel GSK 75mg 491,32 Kč Por tbl flm 28x75mg Nejbližším terapeuticky porovnatelným přípravkem je přípravek Kód SÚKL Název LP Maximální cena Egitromb 75mg 491,32 Kč Por tbl flm 28x75mg Ústav nejprve hledal nejbližší terapeuticky porovnatelný přípravek obsahující stejnou léčivou látku ve stejné síle a velikosti balení (s odchylkou ± 10% jednotky lékové formy) a jeho cenu v ČR a ostatních zemích EU. Jelikož takový přípravek byl nalezen v ČR (jedná se o přípravek EGITROMB 75MG POR TBL FLM 28X75MG-kód SÚKL ), je pro stanovení maximální ceny posuzovaného přípravku rozhodující cena nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku v ČR. Při přepočtu byly zohledněna odlišná velikost balení. F-CAU / Strana 8 (celkem 14)

9 Maximální cena léčivého přípravku 75 MG, kód SÚKL , navrhovaná žadatelem (663,19 Kč) je vyšší než maximální cena stanovena Ústavem, a pro výši maximální ceny je rozhodné stanovisko Ústavu (491,32 Kč). Zařazení přípravku do referenční skupiny, terapeutická zaměnitelnost Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití předmětného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav konstatuje, že posuzovaný léčivý přípravek svými vlastnostmi odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (referenční skupina č.13/1 léčiva k terapii nebo k profylaxi tromboembolických onemocnění antagonisté vazby ADP na receptor, perorální), tak jak je stanovena vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin ve znění pozdějších předpisů, a proto ho zařazuje do této referenční skupiny. Léčivé přípravky z referenční skupiny č.13/1 (s obsahem ticlopidinu / klopidogrelu) patří mezi léčiva určená k terapii nebo profylaxi tromboembolických onemocnění. Ticlopidin a klopidogrel (thienopyridiny) aplikované perorálně působí jako antagonisté vazby ADP na receptor. Léčivé přípravky s obsahem ticlopidinu jsou registrovány v těchto indikacích: - snížení rizika první i opakované cévní mozkové příhody u pacientů s alespoň jednou z následujících příhod v anamnéze: dokončená ischemická cévní mozková příhoda, tzv. minor stroke, reverzibilní ischemický neurologický deficit (RIND), transientní ischemická ataka (TIA) včetně přechodné monookulární slepoty (TMB) - prevence ischemických příhod většího rozsahu, zvláště koronárních, u pacientů s ischemickou chorobou dolních končetin ve stádiu intermitentních klaudikací - prevence opakující se arteriální a žilní trombózy při chronické hemodialýze - prevence subakutních reokluzí po implantaci koronárních stentů Účinnost ticlopidinu ve výše uvedených indikacích je podložena výsledky randomizovaných klinických studií (studie CATS, TASS, AAASPS, STIMS). Vzhledem k výskytu závažných nežádoucích účinků u přibližně 1% pacientů (neutropenie, agranulocytóza) by mělo být užívání ticlopidinu omezeno na pacienty s intolerancí kyseliny acetylsalicylové nebo na případy, kdy je léčba kyselinou acetylsalicylovou neúčinná. Léčivé přípravky s obsahem klopidogrelu jsou registrovány v těchto indikacích: - prevence aterotrombotických příhod u pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 dny), po ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo s prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin - prevence aterotrombotických příhod u pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu/ prevence aterotrombotických příhod u pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-q infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou Účinnost klopidogrelu ve výše uvedených indikacích je podložena výsledky randomizovaných klinických studií (studie CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT). Léčivé přípravky s obsahem ticlopidinu a klopidogrelu jsou registrovány/používány v klinické praxi také v těchto indikacích (současně platné podmínky úhrady): - prevence opakující se trombózy varterio-venózní spojce u hemodialyzovaných nemocných při léčbě kyselinou acetylsalicylovou - po intravaskulárních intervencích s vysokým rizikem trombózy (implantace stentu, rotablace, endarterektomie, přímá koronární angioplastika a angioplastika magistrálních tepen) obvykle v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou po dobu jednoho měsíce či u tzv. potahovaných stentů uvolňujících sirolimus či paclitaxel po dobu 6 měsíců F-CAU / Strana 9 (celkem 14)

10 Klopidogrel je u pacientů s tzv. potahovanými stenty uvolňujícími sirolimus či paclitaxel hrazen až po dobu po dobu 9 měsíců, v souladu s guidelines Evropské kardiologické společnosti pro provádění PCI 17, s aktualizovanými ACC/AHA/SCAI guidelines 18 i stanoviskem Circulatory System Devices Advisory Panel. 19 Mezi kontraindikace terapie ticlopidinem a klopidogrelem patří: - hypersenzitivita na léčivou látku nebo jinou složku přípravku - hemoragické diatézy, stavy spojené se zvýšeným rizikem krvácení: akutní gastrointestinální vředy, akutní fáze cerebrovaskulárních příhod - hematologická onemocnění s prodlouženou dobou krvácení - závažné selhání ledvin nebo jater - leukopenie, trombocytopenie nebo agranulocytóza v anamnéze - těhotenství a laktace Bezpečnost léčby ticlopidinem a klopidogrelem v uvedených indikacích je obdobná (ticlopidin vyšší výskyt hematologických nežádoucích účinků), přičemž nejčastějším nežádoucím účinkem terapie je krvácení: petechie, krvácení z nosu či krevní podlitiny, perioperační a postoperační krvácení. Při léčbě ticlopidinem nebo klopidogrelem se mohou dle klinických studií objevit také hematologické (neutropenie, trombocytopenie, eosinofílie), imunologické (hypersenzitivita, sérová nemoc), gastrointestinální (gastralgie, nauzea, průjem, hepatitida, elevace aminotransferáz), dermatologické (pruritus, exantém, urtika) a neurologické nežádoucí účinky (cefalea, zmatenost, závratě). Závažnější je možnost vzniku aplastické anémie, agranulocytózy nebo trombotické trombocytopenické purpury (TTP), která byla zjištěna až 7 let po jeho uvedení na trh. Jde o závažný stav s mortalitou kolem %. Incidence dané komplikace se udává v rozmezí 1/1 600 až 1/5 000 léčených a toto riziko je možné účinně eliminovat sledováním krevního obrazu v prvních 3 měsících léčby ve 14 denních intervalech. 1,15 Výskyt závažných hematologických nežádoucích účinků, krvácení, nebo dokonce úmrtí po podání ticlopidinu/klopidogrelu je uváděn v souvislosti s těmito případy: - nedostatečné monitorování, které vedlo k opožděnému zpozorování nežádoucích účinků a nevhodný způsob léčby nežádoucích účinků, - současné podávání nesteroidních protizánětlivých látek, inhibitorů agregace trombocytů, antikoagulancií a salicylátů (v případě implantace stentu se ticlopidin nebo klopidogrel kombinuje s kyselinou acetylsalicylovou po dobu přibližně 1 měsíce po zákroku) Na počátku léčby je potřebné provádět hematologické testy, a to zejména se zaměřením na hodnoty leukocytů a trombocytů. Při výskytu neutropenie nebo trombocytopenie je potřebné přerušit léčbu a sledovat krevní obraz, dokud se neupraví na normální hodnoty. Zejména během prvních měsíců léčby musí být pacienti sledováni i klinicky s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků. Pacienti musí být informováni o možném výskytu nežádoucích účinků a upozorněni na nutnost přerušit užívání přípravku a okamžitě informovat svého lékaře, objeví-li se u něj příznaky, které mohou signalizovat neutropenii, trombocytopenii, abnormální hemostázu či ikterus (horečka, bolest v krku, vředy v ústní dutině, prodloužené krvácení nebo krvácení bez příčiny, krevní podlitiny, purpura, tmavá stolice, tmavá moč, světle zbarvená stolice). Rozhodnutí, zda pokračovat v léčbě či nikoliv, musí být podloženo výsledky klinického a laboratorního vyšetření. Vzhledem k riziku krvácení by měla být léčba ticlopidinem a klopidogrelem cca 7-10 dní před plánovaným chirurgickým výkonem (s výjimkou případů, kdy je antitrombotická aktivita přímo požadována). I po vysazení přípravku před operací je třeba vyloučit možnost přetrvávání vlivu na hemostázu. Léčivé přípravky s obsahem ticlopidinu a klopidogrelu smí být používány ve výše uvedených indikacích jen za přísného dodržování indikací, kontraindikací, dávkovacího režimu a zvláštních upozornění uvedených v SPC 1 těchto přípravků. Kromě thienopyridinů (ticlopidin, klopidogrel) se v indikaci prevence kardiovaskulárních příhod (CMP, koronární ischemické příhody) u rizikových pacientů používají také léčiva obsahující kyselinu acetylsalicylovou (ASA). Kyselina acetylsalicylová blokádou cyklooxygenázy inhibuje biosyntézu prostaglandinů E2, I2 a tromboxanu A2 1. F-CAU / Strana 10 (celkem 14)

11 Tato léčivá látka je nejpoužívanější medikamentózní sekundární prevencí kardiovaskulárních příhod v České republice. Terapeutická účinnost kyseliny acetylsalicylové sice není (na základě výsledků klinických studií 6,7 ) v uvedené indikaci vyšší než účinnost thienopyridinů, ale její aplikace je spojená s nižším výskytem závažných, zejména hematologických nežádoucích účinků (neutropenie, agranulocytóza, trombotická trombocytopenická purpura). Mezi antitrombotika/ antiagregancia používané v klinické praxi patří také dipyridamol (kombinace s kyselinou acetylsalicylovou), antagonisté GPIIb/IIIa receptorů (abciximab, eptifibatid), indobufen, fibrinolytika (streptokináza, altepláza, urokináza) nízkomolekulární hepariny (dalteparin, enoxaparin, nadroparin, bemiparin, raviparin), novou skupinou léčivých látek jsou přímé inhibitory faktoru Xa/trombinu (dabigatran, rivaroxaban, apixaban). Z výše uvedených informací vyplývá, že léčivé přípravky obsahující ticlopidin a klopidogrel, včetně posuzovaného léčivého přípravku jsou z hlediska účinnosti, bezpečnosti použití v klinické praxi v zásadě terapeuticky zaměnitelné v indikacích, pro které je stanovena základní úhrada. Tvrzení Ústavu se opírá o SPC předmětných léčivých přípravků 1, o výsledky randomizovaných klinických studií 5-10 i o doporučené postupy pro prevenci kardiovaskulárních příhod u rizikových pacientů 2,3,4. Referenční indikací je profylaxe kardiovaskulárních příhod u rizikových pacientů (pacienti po ischemické mozkové příhodě, s ischemickou chorobou srdce či ischemickou chorobou dolních končetin). Tato indikace je stanovena Ústavem na základě charakteru referenční skupiny č.13/1 s přihlédnutím k její incidenci v České republice. Posouzení inovativnosti Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle dikce vyhlášky č.92/2008 Sb. (příloha k vyhlášce č.92/2008 Sb.) považovány léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle 39a odst. 5 a 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Posuzovaný léčivý přípravek nelze považovat za inovativní, neboť nesplňuje žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č.92/2008 Sb (viz výše). Stanovení ODTD Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) Číslo RS Referenční skupina Léčivá látka ATC antagonisté vazby 13/1 ADP klopidogrel 75,00 B01AC04 75,00 na receptor p.o. ticlopidin 500,00 B01AC05 500,00 Doporučené dávkování dle SPC 1 (mg/den) F-CAU / Strana 11 (celkem 14)

12 Obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD) referenční skupiny č.13/1 byly stanoveny vsouladu s 18 odst. 1 vyhlášky č.92/2008 Sb. a vychází z definovaných denních dávek ticlopidinu a klopidogrelu dle WHO s přihlédnutím k doporučenému dávkování uvedeného v platných SPC 1 registrovaných přípravků v České republice. Referenční indikací je profylaxe kardiovaskulárních příhod u rizikových pacientů (pacienti po ischemické mozkové příhodě, s ischemickou chorobou srdce či ischemickou chorobou dolních končetin). Doporučená dávka klopidogrelu dle platného SPC 1 pro prevenci tromboembolických příhod je 75,00 mg/den; v jedné dávce. Definovaná denní dávka klopidogrelu dle WHO je 75,00 mg. Ústav stanovuje vzhledem k výše uvedenému obvyklou denní terapeutickou dávku klopidogrelu na 75,00 mg (1x denně). Doporučená dávka ticlopidinu dle platného SPC 1 pro prevenci tromboembolických příhod je 500,00 mg/den; ve dvou dílčích dávkách. Definovaná denní dávka ticlopidinu dle WHO je 500,00 mg. Ústav stanovuje vzhledem k výše uvedenému obvyklou denní terapeutickou dávku ticlopidinu na 500,00 mg (1x denně). Základní úhrada Ústav stanovil základní úhradu v souladu s ustanovením 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované v rámci periodické revize systému úhrad. Pro stanovení úhrady použil Ústav výši základní úhrady stanovenou pravomocně v rámci periodické revize systému úhrad. Ústav posuzoval otázku nové skutečnosti, která může ovlivnit výši základní úhrady ve vztahu k předmětnému přípravku dle 39c odst. 8 písm. a) téhož zákona. K tomu, aby přípravek mohl ovlivnit výši základní úhrady při postupu dle 39c odst. 2 a násl., je nutné, aby byl dostupný ve smyslu 3%ního objemu prodeje v rámci léčivé látky, byl 1. až 3. generikem nebo měl uzavřeno písemné ujednání o nejvyšší ceně. Vzhledem k tomu, že u léčivého přípravku 75 MG není ani jedna z těchto podmínek splněna, pak jeho cena není způsobilá ovlivnit základní úhradu. Základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků (referenční skupina č.13/1) stanovena, resp. zafixována vrevizním správním řízení vedeném Ústavem pod sp.zn.sukls118093/2009. Rozhodnutí Ústavu v tomto správním řízení nabylo právní moci v části stanovení základní úhrady dne Základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena takto: Základní úhrada: 13,1307 Kč za ODTD Podrobný postup stanovení základní úhrady je blíže popsán ve výše uvedeném rozhodnutí, které je součástí spisu. Jelikož Ústavu nejsou známy skutečnosti uvedené v ustanovení 39c odst. 8 písm. a) až c) zákona o veřejném zdravotním pojištění, stanovuje Ústav v souladu s ustanovením 39c odst. 7 a dále 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění základní úhradu předmětné léčivé látky podle stávající metodiky stanovení základní úhrady (bod. č ) takto: Základní úhrada za jednotku lékové formy ticlopidin (ODTD 500 mg) Frekvence dávkování: 2 x denně 500 mg (ODTD) 13,1307 Kč 250 mg 6,5654 Kč (13,1307/2) výchozí síla pro ODTD Základní úhrada za jednotku lékové formy klopidogrel (ODTD 75 mg) Frekvence dávkování: 1 x denně 75 mg (ODTD) 13,1307 Kč Úhrada za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. F-CAU / Strana 12 (celkem 14)

13 Žadatel nepožadoval v žádosti stanovení bonifikace pro léčivý přípravek 75 MG. Ústav s ohledem na obsah předložené žádosti neupravuje výši úhrady léčivého přípravku 75 MG oproti základní úhradě. Ústavem stanovena výše základní úhrady léčivého přípravku 75 MG, kód SÚKL , je nižší než návrh žadatele (437,08 Kč) a pro výši základní úhrady je rozhodné stanovisko Ústavu (367,66 Kč). Stanovení podmínek úhrady Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivého přípravku 75 MG v souladu s ustanovením 39b odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti léčivé látky obsažené v přípravku vyžadují aplikaci ustanovení 39b odst. 5, písm. a) - e) téhož zákona, a proto mu Ústav stanovuje tyto podmínky základní úhrady: P: Klopidogrel předepisuje internista, neurolog, kardiolog a angiolog - 1) u alergie a prokazatelné intolerance kyseliny acetylsalicylové či při necitlivosti na kyselinu acetylsalicylovou prokázanou agregometricky v indikaci snížení rizika kardiovaskulárních příhod u nemocných po ischemické mozkové příhodě (včetně TIA), u nemocných s ischemickou chorobou srdeční či s ischemickou chorobou dolních končetin 2) v prevenci recidivy mozkové příhody u nemocných po ischemické mozkové příhodě (včetně TIA), která se objevila při léčbě kyselinou acetylsalicylovou 3) v prevenci opakující se trombózy v arterio-venózní spojce u hemodialyzovaných nemocných při léčbě kyselinou acetylsalicylovou 4) po intravaskulárních intervencích s vysokým rizikem trombózy (implantace stentu, rotablace, endarterektomie, přímá koronární angioplastika a angioplastika magistrálních tepen) obvykle v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou po dobu jednoho měsíce či u tzv. potahovaných stentů uvolňujících sirolimus či paclitaxel po dobu 9 měsíců Léčivý přípravek 75 MG má stanovené nepřenositelné preskripční omezení na internistu, neurologa a kardiologa. Ústav považuje vzhledem k terapeutickým indikacím a možným nežádoucím účinkům (neutropenie, agranulocytóza, trombotická trombocytopenická purpura) spojeným s užíváním posuzovaného přípravku uvedené omezení za racionální. Stanovené indikační omezení předmětného léčivého přípravku se opírá o platné SPC 1 tohoto přípravku 1, guidelines pro sekundární prevenci recidivy po akutní cévní mozkové příhodě od České neurologické společnosti 2, doporučené postupy od American Stroke Association 3 i o výsledky randomizovaných klinických studií Ústav pravomocně stanovil stejné podmínky základní úhrady jako pro posuzovaný léčivý přípravek zařazený do referenční skupiny č.13/1 také rozhodnutím ze dne v rámci pravidelné revize systému úhrad této referenční skupiny, sp.zn.sukls118093/2009, čímž je zajištěna konzistence rozhodovací praxe Ústavu. Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění - kalkulace odhadu reálné změny výdajů ze zdravotního pojištění Ústav stanovil základní úhradu tohoto léčivého přípravku na základě správního řízení z moci úřední vedeného pod sp.zn.sukls118093/2009 (pravidelná revize referenční skupiny č.13/1). Dopad na prostředky veřejného zdravotního pojištění bude neutrální, neboť výše základní úhrady předmětného léčivého přípravku je ve shodné výši, jaká byla stanovena v řízení z moci úřední. Farmakoekonomické hodnocení posuzovaného léčivého přípravku není v souladu s ustanovením 39f odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění požadováno, protože mu Ústav nestanovuje vyšší úhradu nebo méně omezující podmínky úhrady než platí pro v zásadě terapeuticky zaměnitelný přípravek, jemuž již byly výše a podmínky úhrady stanoveny. Jedná se např. o léčivé přípravky z referenční skupiny č.13/1, kterým Ústav pravomocně stanovil výši a podmínky úhrady v pravidelné revizi této referenční skupiny rozhodnutím ze dne , sp.zn.sukls118093/2009. F-CAU / Strana 13 (celkem 14)

14 Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. P o u č e n í o o d v o l á n í Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení 81 a násl. zákona č.500/2004 Sb., správního řádu, ve znění pozdějších předpisů, u Státního ústavu pro kontrolu léčiv odvolání, a to ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Otisk úředního razítka Mgr. Kateřina Podrazilová, Ph.D. v.r. vedoucí oddělení stanovení výše a podmínek úhrady Státního ústavu pro kontrolu léčiv Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem Vyhotoveno dne Za správnost : Tamara Robesonová F-CAU / Strana 14 (celkem 14)