Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls124506/2010, sukls124507/2010, sukls124508/2010

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls124506/2010, sukls124507/2010, sukls124508/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SIMVASTATIN-RATIOPHARM 10 mg SIMVASTATIN-RATIOPHARM 20 mg SIMVASTATIN-RATIOPHARM 40 mg Potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Simvastatin-ratiopharm 10 mg: Simvastatinum 10 mg v 1 potahované tabletě. Simvastatin-ratiopharm 20 mg: Simvastatinum 20 mg v 1 potahované tabletě. Simvastatin-ratiopharm 40 mg: Simvastatinum 40 mg v 1 potahované tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz. bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Popis přípravku Simvastatin-ratiopharm 10 mg: Bílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou vyraženým 10 na jedné straně a vyraženým SVT na straně druhé. Simvastatin-ratiopharm 20 mg: Bílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou a vyraženým 20 na jedné straně a vyraženým SVT na straně druhé. Simvastatin-ratiopharm 40 mg: Bílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou a vyraženým 40 na jedné straně a vyraženým SVT na straně druhé. a 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hypercholesterolémie Léčba primární hypercholesterolémie nebo smíšené dyslipidémie, jako adjuvans k dietě, pokud odpověď na samotnou dietu a jiná nefarmakologická opatření (např. cvičení, redukce hmotnosti) jsou nedostatečná. Léčba homozygotní familiární hypercholesterolémie jako adjuvans k dietě a další léčbě snižující lipidy (např. aferéza LDL) nebo pokud takové způsoby léčby nejsou vhodné. Kardiovaskulární prevence Redukce kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s manifestním aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo diabetem mellitem s normální nebo zvýšenou hladinou 1/11

2 cholesterolu, jako adjuvans ke korekci dalších rizikových faktorů a ke kardioprotektivní léčbě (viz odst. 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkovací rozmezí je 5-80 mg/den podaných perorálně v jedné dávce večer. Úprava dávky, pokud je nezbytná, by měla být prováděna v intervalech nejméně 4 týdny až do maximální denní dávky 80 mg/den podané v jedné dávce večer. Dávka 80 mg je doporučená pouze u pacientů s vážnou hypercholesterolémií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací. Hypercholesterolémie U pacienta by měl být zaveden standardní dietní režim snižující cholesterol a v této dietě by měl pokračovat i v průběhu léčby přípravkem Simvastatin-ratiopharm. Obvyklá počáteční dávka je mg denně podaných v jedné dávce večer. U pacientů, u kterých je žádoucí větší snížení hladiny LDL cholesterolu (více než 45%), může být počáteční dávka mg denně v jedné dávce večer. Úprava dávkování, pokud je nezbytná, by měla být prováděna, jak je popsáno výše. Homozygotní familiární hypercholesterolémie Na základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučená dávka simvastatinu 40 mg/den užitá jednorázově večer nebo 80 mg/den ve třech dílčích dávkách 20 mg, 20 mg a večerní dávka 40 mg. Simvastatin se užívá jako přídatný způsob léčby k jiným formám hypolipidemické léčby (např. aferéza LDL) u těchto pacientů nebo v případech, kdy nejsou tyto formy léčby k dispozici. Kardiovaskulární prevence U pacientů s vysokým rizikem onemocnění koronárních tepen (s nebo bez hyperlipidémie) je obvyklá dávka mg denně podaná jednorázově večer. Tato léčba může být zahájena současně s dietou a cvičením. Úprava dávkování, pokud je nezbytná, by měla být prováděna jak je popsáno výše. Současná léčba Simvastatin je účinný v monoterapii nebo v kombinované terapii spolu se sekvestranty žlučových kyselin. Časový odstup je buď více než 2 hodiny před nebo více než 4 hodiny po užití sekvestrantů žlučových kyselin. U pacientů užívajících cyklosporin, gemfibrozil, další fibráty (s výjimkou fenofibrátu) nebo niacin v dávkách snižujících hladinu lipidů (1g/den) současně se simvastatinem, by dávka neměla překročit 10 mg/den. U pacientů užívajících amiodaron nebo verapamil by dávka simvastatinu neměla překročit 20 mg/den (viz odst. 4.4 a 4.5). Dávkování při renální insuficienci U pacientů s mírnou renální nedostatečností není úprava dávky nezbytná. U pacientů s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu <30 ml/min) je nutné podávání dávek simvastatinu vyšších než 10 mg/den pečlivě zvážit, a jsou-li nutné, podávat je opatrně. Užití u starších pacientů Není nezbytná úprava dávky. Užití u děti a mladistvých Bezpečnost a účinnost podání přípravku dětem a mladistvým nebyla stanovena. Proto se přípravek nedoporučuje používat v pediatrické praxi. 4.3 Kontraindikace - Přecitlivělost na simvastatin nebo kteroukoli pomocnou látku - Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz - Těhotenství a kojení (viz odst. 4.6) 2/11

3 - Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, inhibitory HIV proteáz, erythromycin, clarithromycin, telithromycin a nefazodon) (viz odst. 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Myopatie/rhabdomyolýza Simvastatin, stejně jako další inhibitory HMG-CoA reduktázy občas mohou vyvolat myopatii, která se manifestuje bolestí svalů, citlivostí nebo slabostí svalů a výrazným zvýšením kreatinkinázy (>10krát vyšší než horní hranice normálu (ULN)). Zřídka se myopatie může manifestovat jako rhabdomyolýza s nebo bez sekundárního renálního selhání vyvolaného myoglobinúrií a ojediněle se objevily fatální případy. Riziko myopatie je zvýšeno při vysokých hladinách inhibitorů aktivity HMG-CoA reduktázy. Riziko myopatie/rhabdomyolýzy je závislé na dávce. Incidence pozorovaná v klinických studiích, ve kterých byli pacienti pečlivě monitorováni a byly vyloučeny některé přípravky kvůli interakcím, byla přibližně 0,03% při dávce 20 mg, 0,08% při dávce 40 mg a 0,4% při dávce 80 mg. Sledování hladin kreatinkinázy (CK) Hladina CK by neměla být měřena bezprostředně po namáhavém cvičení nebo v případě jiného možného důvodu zvýšení hladin CK, jelikož interpretace výsledku by mohla být sporná. Pokud jsou hladiny CK signifikantně zvýšené (více než 5x ULN), je třeba měření zopakovat během 5-7 dnů, aby se výsledky potvrdily. Intersticiální plicní onemocnění V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz sekce 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří: dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Terapie statíny musí být přerušena při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta. Před zahájením léčby Všichni pacienti, kteří začínají užívat simvastatin, nebo u kterých je třeba dávku zvýšit, by měli být poučeni o riziku myopatie a nutnosti neprodleně oznámit lékaři jakékoliv nevysvětlitelné svalové bolesti, citlivost nebo slabost svalů. Opatrnosti je třeba u pacientů s predispozičními faktory rhabdomyolýzy. Před zahájením léčby simvastatinem je nezbytné změřit bazální hladiny CK v následujících případech: vyšší věk (nad 70 let) porucha ledvin nekontrolovaný hypothyreoidismus dědičné svalové poruchy v osobní nebo rodinné anamnéze svalové poškození způsobené statiny nebo fibráty v anamnéze abusus alkoholu V takových případech je třeba zvážit poměr rizika a benefitu léčby simvastatinem a doporučuje se pečlivý klinický monitoring. U pacientů, u kterých se v minulosti vyskytly poruchy svalů v souvislosti s užíváním statinů nebo fibrátů, může být zahájena léčba s jiným přípravkem takové skupiny pouze s velkou opatrností. Pokud jsou hladiny CK signifikantně zvýšené (více než 5x ULN), léčba by neměla být zahájena. V průběhu léčby Pokud se u pacienta užívajícího statin objeví bolesti svalů, slabost nebo křeče, je třeba změřit hladiny CK. Jsou-li tyto hladiny signifikantně zvýšené (více než 5x ULN) v nepřítomnosti intenzivního 3/11

4 cvičení, je třeba léčbu přerušit. Pokud jsou svalové příznaky závažné a způsobují pacientovi každodenní potíže, přestože jsou hladiny CK nižší než pětinásobek normálu, je třeba zvážit přerušení léčby. Je-li z jakéhokoliv jiného důvodu podezření na myopatii, léčba by měla být přerušena. Když příznaky odezní a hladiny CK se vrátí k normálu, je možné uvažovat o znovuzahájení léčby některým statinem při nižší dávce a pečlivém monitorování. Léčba statinem by měla být dočasně přerušena několik dnů před plánovaným větším chirurgickým výkonem nebo při potřebě většího lékařského nebo chirurgického zásahu. Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené lékovými interakcemi Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je signifikantně zvýšeno současným podáváním simvastatinu se silnými inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy, nefazodon), stejně jako s gemfibrozilem a cyklosporinem. (viz odst. 4.2) Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je též zvýšeno při současném užívání vyšších dávek simvastatinu s fibráty, niacinem v dávkách snižujících hladinu lipidů (1g/den), amiodaronem nebo verapamilem (viz odst. 4.2 a 4.5). Lehce zvýšené riziko myopatie je rovněž při současném užívání diltiazemu se simvastatinem v dávce 80 mg denně. Proto je současné užívání simvastatinu s inhibitory CYP3A4, jako jsou itrakonazol, ketokonazol, inhibitory HIV-proteázy, erythromycin, clarithromycin, telithromycin a nefazodon, kontraindikováno (viz odst. 4.3 a 4.5). Pokud je podávání itrakonazolu, ketokonazolu, erythromycinu, clarithromycinu nebo telithromycinu nevyhnutné, musí být užívání simvastatinu v průběhu této léčby přerušeno. Opatrnosti je dále zapotřebí při současné léčbě simvastatinem a slabšími inhibitory CYP3A4, jako cyklosporin, verapamil, diltiazem (viz odst. 4.2 a 4.5). Není vhodné současné užívání simvastatinu s grapefruitovou šťávou. U pacientů užívajících simvastatin současně s cyklosporinem, gemfibrozilem nebo s niacinem v dávkách snižujících hladinu lipidů (1g/den), by dávka simvastatinu neměla překročit 10 mg/den. Je třeba se vyvarovat současného užívání simvastatinu s gemfibrozilem, pokud užitek léčby nepřeváží nad rizikem této kombinace. Při současném užívání simvastatinu v denní dávce 10 mg s fibráty (s výjimkou fenofibrátu), s niacinem nebo cyklosporinem, musí být pečlivě zvážen poměr rizika a benefitu (viz odst. 4.2 a 4.5). Při předepisování fenofibrátu se simvastatinem je třeba vzít v úvahu, že se jedná o další látku, která může způsobit myopatii i v monoterapii. Současné užívání simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg/den s amiodaronem nebo verapamilem není vhodné a léčbu lze zahájit pouze v případě, že užitek léčby jasně převáží riziko této kombinace (viz odst. 4.2 a 4.5). Účinky na játra V klinických studiích se u několika dospělých pacientů užívajících simvastatin objevilo přetrvávající zvýšení sérových transamináz (více než 3x ULN). Po přerušení léčby nebo vysazení simvastatinu se hladiny transamináz pomalu vrátily na úroveň před zahájením léčby. Doporučuje se provádět jaterní testy před zahájením léčby a vždy, když jsou klinicky indikovány. U pacientů, u nichž se titruje dávka na 80 mg/den, by měly být jaterní testy provedeny před zvýšením dávky, 3 měsíce po zvýšení dávky na 80 mg/den a potom pravidelně (např. pololetně) v průběhu prvního roku léčby. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům, u kterých došlo ke zvýšení hladin sérových transamináz. U těchto pacientů je třeba jaterní testy zopakovat a častěji kontrolovat. Pokud hodnoty jaterních testů jeví tendenci ke zvyšování, zejména pokud stoupají k trojnásobku ULN a přetrvávají, měla by být léčba simvastatinem přerušena. Lék by měl být užíván s opatrností u pacientů konzumujících značná množství alkoholu. 4/11

5 Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků, bylo po léčbě simavastatinem hlášeno mírné (méně než 3x ULN) zvýšení sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po zahájení léčby simvastatinem, byly často přechodné, nebyly provázeny jinými příznaky a nebylo nutné přerušení léčby. Pomocné látky Tablety obsahují malé množství butyl hydroxyanisolu (E320), který dráždí spojivky, kůži a sliznice. nebo glukózo- Pacienti se zřídkavou dědičnou galaktózovou intolerancí, laktázovou deficiencí galaktózovou malabsorpcí by neměli užívat tento přípravek. 4.5 Interakce s jinými léčivými látkami a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce Interakce s hypolipidemiky, jež mohou způsobit myopatii v monoterapii Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, je zvýšeno při současném užívání s fibráty a niacinem (kyseliniou nikotinovou) (1g/den). Navíc existuje farmakokinetická interakce s gemfibrozilem, která má za následek zvýšení plazmatických hladin simvastatinu (viz Farmakokinetické interakce a odst. 4.2 a 4.4). Nebylo zjištěno, že by při současném podávání simvastatinu s fenofibrátem převyšovalo riziko myopatie sumu individuálních rizik obou přípravků. Nejsou k dispozici odpovídající farmakovigilanční a farmakokinetické údaje u ostatních fibrátů. Farmakokinetické interakce Účinky jiných léků na simvastatin Interakce zahrnující CYP3A4 Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Silné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko myopatie a rabdomyolýzy prostřednictvím zvýšení aktivity inhibitorů HMG-CoA reduktázy v plazmě v průběhu léčby simvastatinem. Takovými inhibitory jsou itraconazol, ketokonazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV proteázy a nefazodon. Současné užívání s itrakonazolem způsobuje více než 10-ti násobné zvýšení hladiny aktivního metabolitu beta-hydroxy kyseliny simvastatinu, současné užívání s telithromycinem dokonce 11-ti násobné. Proto je současné užívání simvastatinu s itrakonazolem, ketokonazolem, inhibitory HIV-proteázy, erythromycinem, clarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem kontraindikováno. Pokud je podávání uvedených látek nevyhnutelné, musí být užívání simvastatinu v průběhu této léčby přerušeno. Opatrnosti je dále zapotřebí při současné léčbě simvastatinem a slabšími inhibitory CYP3A4, jako cyklosporin, verapamil, diltiazem (viz odst. 4.2 a 4.5). Cyklosporin Riziko myopatie/rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání cyklosporinu, zejména při vyšších dávkách simvastatinu (viz odst. 4.2 a 4.4). Proto by v případě současného užívání neměla dávka simvastatinu překročit 10 mg/den. Mechanizmus není sice plně objasněn, avšak je známo, že cyklosporin zvyšuje AUC beta-hydroxy kyseliny simvastatinu, pravděpodobně částečně díky inhibici CYP3A4. Gemfibrozil Gemfibrozil zvyšuje AUC beta-hydroxy kyseliny simvastatinu 1,9 násobně, pravděpodobně prostřednictvím inhibice glukuronidace (viz odst. 4.2 a 4.4). Amiodaron a verapamil Při současném podávání těchto látek s vyššími dávkami simvastatinu je zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy (viz odst. 4.4). V pokračující klinické studii byla popsána myopatie u 6% pacientů užívajících amiodaron se simvastatinem v dávce 80 mg/den. 5/11

6 Analýza dostupných klinických studií prokázala cca 1% incidenci myopatie u pacientů užívajících verapamil se simvastatinem v dávce 40 mg nebo 80 mg/den. Ve farmakokinetické studii současného podávání simvastatinu s verapamilem bylo zjištěno 2,3 násobné zvýšení hladiny beta-hydroxy kyseliny simvastatinu, pravděpodobně z důvodu inhibice CYP3A4. Proto by dávka simvastatinu neměla překročit 20 mg/den u pacientů užívajících současně amiodaron nebo verapamil, pokud by benefit nepřevážil nad rizikem myopatie nebo rabdomyolýzy. Diltiazem Analýza dostupných klinických studií prokázala 1% incidenci myopatie u pacientů užívajících simvastatin v dávce 80 mg/den současně s diltiazemem. Riziko myopatie nebylo zvýšeno u pacientů užívajících diltiazem současně se simvastatinem v dávce 40 mg/den (viz odst. 4.4). Ve farmakokinetické studii současného podávání simvastatinu s diltiazemem bylo zjištěno 2,7 násobné zvýšení hladiny beta-hydroxy kyseliny simvastatinu, pravděpodobně z důvodu inhibice CYP3A4. Proto by dávka simvastatinu neměla překročit 40 mg/den u pacientů užívajících současně diltiazem, pokud by benefit nepřevážil nad rizikem myopatie nebo rhabdomyolýzy. Grapefruitová šťáva Grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současný příjem většího množství (přes 1 litr denně) této šťávy při léčbě simvastatinem způsobuje 7-násobné zvýšení hladiny beta-hydroxy kyseliny simvastatinu. Příjem 240 ml šťávy ráno a simvastatinu večer způsobuje 1,9 násobné zvýšení. Proto je třeba se vyvarovat pití grapefruitové šťávy během léčby simvastatinem. Perorální antikoagulancia Ve dvou klinických studiích, první na zdravých dobrovolnících a druhé na pacientech trpících hypercholesterolémií, simvastatin v dávce mg/den mírně potencoval účinek kumarinových anikoagulancií. Protrombinový čas, udávaný v INR (International Normalised Ratio), byl zvýšen z původních hodnot 1,7 na 1,8 u dobrovolníků a z hodnot 2,6 na 3,4 pacientů. Byly popsány pouze ojedinělé případy zvýšení INR. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia by měl být vyšetřen protrombinový čas před zahájením léčby simivastatinem a dostatečně často během úvodu léčby, aby bylo jisto, že nedochází ke změnám hodnot. Je-li prokázáno, že hodnoty protrombinového času jsou stabilní, lze pokračovat v monitorování v intervalech doporučených při užívání kumarinových antikoagulancií. Pokud je nezbytné dávku simvastatinu zvýšit nebo přerušit podávání, je třeba opět postupovat podle výše popsaných doporučení. Nebyla prokázána souvislost mezi užíváním simvastatinu a změnami protrombinového času u pacientů, kteří neužívají antikoagulancia. Účinek simvastatinu na farmakokinetiku jiných léků Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Proto se neočekává, že by ovlivňoval plazmatické koncentrace látek metabolizovaných cestou cytochromu P450 3A Těhotenství a kojení Těhotenství Simvastatin-ratiopharm je kontraindikován během těhotenství (viz odst. 4.3). Bezpečnost přípravku u těhotných žen nebyla stanovena, jelikož nebyly prováděny žádné kontrolované klinické studie. Jsou k dispozici pouze ojedinělé zprávy o vrozených abnormalitách plodu po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy. Přesto byla incidence vrozených anomálií popsaná v analýze cca 200 prospektivně sledovaných těhotenství, exponovaných v prvním trimestru simvastatinu nebo jiným látkám příbuzným inhibitorům HMG-CoA reduktázy, srovnatelná s běžnou populací. Tato velikost souboru byla statisticky dostatečná, aby prokázala neplatnost informace z různých neoficiálních zdrojů o 2,5-násobném či vyšším zvýšení incidence kongenitálních anomálií. 6/11

7 Rovněž není prokázáno, že by se incidence vrozených anomálií u potomstva pacientů, užívajících simvastatin nebo jiné látky příbuzné inhibitorům HMG-CoA reduktázy, lišila od běžné populace. Léčba matky simvastatinem může redukovat fetální hladiny mevalonátu, což je prekurzor biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a pravděpodobně by přerušení léčby hypolipidemiky během těhotenství mohlo mít jistý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolémií. Z těchto důvodů by simvastatin neměly užívat těhotné ženy, ženy, které chtějí otěhotnět, nebo je u nich gravidita suspektní. Léčba simvastatinem by měla být přerušena během těhotenství nebo po dobu, než je suspektní gravidita vyloučena. Kojení Není známo, zda simvastatin nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Jelikož je mnoho léčivých látek vylučováno do mateřského mléka a vzhledem k možným vážným nežádoucím reakcím by neměly by ženy užívající simvastatin kojit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek nemá nepříznivý vliv na vykonávání činností vyžadujících zvýšenou pozornost. Přesto je třeba vzít v úvahu, že v ojedinělých případech byly v postmarketingových studiích popisovány závratě. 4.8 Nežádoucí účinky Následující nežádoucí účinky, které byly popsány během klinického zkoušení a/nebo postmarketingového používání, jsou seřazeny na základě hodnocení jejich incidence v širokých, dlouhodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích HPS (Heart Protection study) u a 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) u pacientů. V první ze studií byly hlášeny pouze závažné nežádoucí účinky jako myalgie, zvýšení sérových transamináz a CK. Ve druhé ze jmenovaných studií byly zaznamenány všechny níže zmíněné nežádoucí účinky. Pokud byla incidence nežádoucích účinků po simvastatinu nižší nebo srovnatelná s placebem a pokud byly nežádoucí účinky srovnatelné s těmi, které byly hlášeny spontánně, byly tyto nežádoucí účinky kategorizovány jako vzácné. Ve studii HPS zahrnující pacientů léčených simvastatinem v dávce 40 mg/den ( pacientů) a placebem ( pacientů) byly bezpečnostní profily v obou skupinách srovnatelné po dobu 5 let průměrného trvání studie. Přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků bylo srovnatelné v obou skupinách (4,8% u pacientů léčených simvastatinem a 5,1% pacientů léčených placebem). Incidence myopatie byla méně než 0,1% ve skupině léčené simvastatinem. Zvýšení transamináz (více než 3 násobek ULN) bylo pozorováno u 0,21% pacientů léčených simvastatinem a u 0,09% pacientů s placebem. Nežádoucí účinky jsou řazeny následovně: Velmi časté 1/10 Časté 1/100 až 1/10 Méně časté 1/1000 až 1/100 Vzácné 1/10000 až 1/1000 Velmi vzácné včetně jednotlivých zpráv 1/10000 Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: anémie Poruchy nervového systému Vzácné: bolesti hlavy, parestézie, závratě, periferní neuropatie 7/11

8 Gastrointestinální poruchy Vzácné: obstipace, bolesti břicha, nadýmání, dyspepsie, diarea, nausea, vomitus, pankreatitis Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: hepatitis/ikterus Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné: raš, pruritus, alopecie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vzácné: myopatie, rhabdomyolýza (viz odst. 4.4), myalgie, svalové křeče Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné: astenie Vzácně byly hlášeny případy zjevného syndromu z přecitlivělosti, zahrnující některý z následujících případů: angioedém, lupus-like syndrom, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vaskulitis, trombocytopenie, eozinofilie, zvýšení sedimentace, artritis, artralgie, urtikárie, fotosenzitivita, horečka, návaly horka, dušnost a malátnost. Vyšetření Vzácné: zvýšení sérových transamináz (ALT, AST, GMT) (viz odst. 4.4 Účinky na játra), zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení hladin CK (viz odst. 4.4). V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky: Poruchy spánku, včetně nespavosti a nočních můr Ztráta paměti Sexuální dysfunkce Deprese Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny 4.9 Předávkování Bylo hlášeno několik případů předávkování. Maximální užitá dávka byla 3,6 g simvastatinu. Všichni pacienti se zotavili bez následků. Specifická léčba neexistuje, v případě předávkování by měla být přijata symptomatická a podpůrná opatření. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: inhibitor HMG-CoA reduktázy ATC kód: C10AA01 Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na odpovídající beta-hydroxy kyselinu se silnou aktivitou na inhibici reduktázy HMG-CoA (3-hydroxy-3 methylglutaryl CoA reduktáza).tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu. 8/11

9 Simvastatin snižuje normální i zvýšenou hladinu LDL-cholesterolu. LDL je vytvářen z VLDL a je katabolizován hlavně přes LDL-receptory. Mechanismus účinku snižování LDL-cholesterolu simvastatinem pravděpodobně zahrnuje jak snížení koncentrace VLDL-cholesterolu, tak i indukci LDL-receptorů, což vede ke snížení tvorby a také ke zvýšení katabolismu LDL-cholesterolu. Koncentrace apolipoproteinu B se během léčby simvastatinem také snižuje. Simvastatin vyvolává mírné zvýšení HDL-cholesterolu a snížení triglyceridů v plazmě. V souhrnu tyto změny vedou ke snížení poměru celkového cholesterolu k HDL-cholesterolu a LDLcholesterolu k HDL-cholesterolu Vysoké riziko koronárního srdečního onemocnění nebo existující koronární onemocnění Do klinické studie HPS bylo zahrnuto pacientů (věk let) s nebo bez hyperlipidémie s onemocněním koronárních tepen, dalšími okluzivními nemocemi arterií nebo s diabetem mellitem. V této studii bylo pacientů léčeno simvastatinem v dávce 40 mg/den a pacientů bylo léčeno placebem po dobu průměrně 5 let. Na začátku studie mělo (33%) pacientů hladinu LDL cholesterolu pod 116 mg/dl; (25%) pacientů mělo hladiny mezi 116 mg/dl a 135 mg/dl; (42%) pacientů mělo hladiny vyšší než 135 mg/dl. Léčba simvastatinem ve srovnání s placebem signifikantně snižovala riziko celkové mortality u pacientů léčených simvastatinem (1329 (12,9%)) oproti 1507(14,7%) u pacientů, kteří dostávali placebo (p=0,0003) z důvodu 18% redukce mortality na koronární příhodu (587 (5,7%) oproti 707 (6,9%); p=0,0005; absolutní procento snížení rizika je 1,2%.). Redukce úmrtí z jiných než kardiovaskulárních důvodů není statisticky významné. Simvastatin též snižoval riziko větších koronárních příhod (zahrnujících non-fatální IM nebo úmrtí na koronární onemocnění) o 27% (p0,0001). Simvastatin snižoval potřebu revaskularizačních výkonů (včetně koronárního arteriálního bypassu nebo PTCA) o 30% (p0,0001) a periferních a dalších nekoronárních revaskularizací o 16% (p=0,0006). Simvastatin snižuje riziko cévní mozkové příhody o 25% (p0,0001), což odpovídá 30% snížení výskytu ischemické CMP. Navíc, v podskupině pacientů s diabetem simvastatin redukoval riziko vývoje makrovaskulárních komplikací včetně potřeby revaskularizací (chirurgie nebo angioplastika), amputací DK nebo vředů DK o 21% (p=0,0293). Proporcionální snížení počtu těchto záležitostí bylo podobné ve všech podskupinách pacientů, včetně těch, kteří netrpěli koronárním srdečním onemocněním, ale měli cerebrovaskulární nebo periferní arteriální onemocnění, u mužů i žen ve věku pod či nad 70 let při zahájení studie, v přítomnosti či absenci hypertenze a významně u pacientů s hladinou LDL cholesterolu pod 3,0 mmol/l při zahájení studie. Ve Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl účinek léčby simvastatinem na celkovou mortalitu hodnocen u pacientů ve s koronárním srdečním onemocněním a výchozí hladinou celkového cholesterolu mg/100 ml (5,5-8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii byli pacienti s anginou pectoris nebo předchozím infarktem myokardu léčeni dietou a standardní péčí a buď simvastatinem v dávce mg/den (n=2221) nebo placebem (n=2223) po dobu průměrně 5,4 roku. Simvastatin snižoval riziko úmrtí o 30% (absolutní snížení rizika o 3,3%). Riziko úmrtí na koronární onemocnění byl sníženo o 42% (absolutní snížení rizika o 3,5%). Simvastatin rovněž snižoval riziko větších koronárních příhod (úmrtí na koronární onemocnění či nemocničně ověřený a němý nefatální IM) o 34%. Simvastatin dále signifikantně snižoval riziko fatálních či nefatálních cerebrovaskulárních příhod (stroke a transientní ischemická ataka) o 28%. Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi skupinami v jiné než kardiovaskulární mortalitě. Primární hypercholesterolémie a kombinovaná hyperlipidémie Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost podávání simvastatinu v dávkách 10, 20, 40 a 80 mg denně pacientům s hypercholesterolémií byla sledována průmerná redukce hladin LDL cholesterolu odpovídající dávkám o 30, 38, 41 a 47%. Ve studiích u pacientů s kombinovanou hyperlipidémií, kteří dostávali 40 nebo 80 mg simvastatinu denně byla zaznamenána průměrná redukce hladin triglyceridů 9/11

10 o 28% a 33% (placebo 2%), podle velikosti dávky a průměrné zvýšení HDL cholesterolu bylo 13% a 16%, podle velikosti dávky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Simvastatin je inaktivní lakton, který je in vivo snadno hydrolyzován na odpovídající beta-hydroxy kyselinu, účinný inhibitor HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza probíhá zejména v játrech, rychlost hydrolýzy v plazmě je velmi nízká. Absorpce Simvastatin je dobře absorbován a podléhá extenzivnímu efektu prvního průchodu játry (first-pass effect). Vychytávání játry je závislé na průtoku krve játry. Játra jsou prvním místem účinku aktivní formy. Dostupnost beta-hydroxy kyseliny simvastatinu v systémovém oběhu je méně než 5% podané dávky. Maximální plazmatické koncentrace aktivních metabolitů je přibližně 1-2 hodiny po podání simvastatinu. Současný příjem potravy neovlivňuje absorpci. Farmakokinetika jednotlivé ani opakovaných dávek simvastatinu neprokazuje akumulaci látky ani po opakovaném podávání. Distribuce Vazba simvastatinu a jeho aktivních metabolitů na plazmatické bílkoviny je více než 95%. Eliminace Simvastatin je substrátem CYP3A4 (viz odst. 4.3 a 4.5). Nejvýznamnějším metabolitem simvastatinu přítomným v lidské plazmě je beta-hydroxy kyselina a 4 další aktivní metabolity. Po perorálním podání radioaktivně značeného simvastatinu bylo 13% radioaktivity vyloučeno močí a 60% stolicí do 96 hodin. Množství vyloučené stolicí reprezentuje množství simvastatinu vyloučeného žlučí, stejně jako množství neabsorbované látky. Po intravenózní injekci beta-hydroxy kyseliny simvastatinu je jeho poločas 1,9 hodiny. V průměru pouze 0,3% i.v. dávky bylo vyloučeno močí ve formě inhibitorů. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Na základě výsledků konvenčních studií na zvířatech sledujících farmakodynamiku, toxicitu po opakovaném podání, genotoxicitu a kancerogenitu nelze očekávat další rizika pro pacienty, jež mohou vyplývat z farmakologického mechanizmu účinku simvastatinu. V maximálních tolerovaných dávkách simvastatin nezpůsoboval u potkanů ani u králíků žádné malformace plodu a neměl vliv na fertilitu, reprodukční funkce a vývoj novorozence. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Simvastatin-ratiopharm 10 mg, Simvastatin-ratiopharm 20 mg a Simvastatin-ratiopharm 40 mg Laktosa, mikrokrystalická celulosa, předbobtnalý kukuřičný škrob, butylhydroxyanisol, magnesiumstearát, mastek, hyprolosa, hydroxypropylmetylcelulosa, oxid titaničitý. 6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení 10/11

11 Blistr (PVC/PE/PVDC/Al)/HDPE kontejner s hliníkovým uzávěrem a PP uzávěrem, krabička Velikost balení: Simvastatin-ratiopharm 10 mg: 20, 28, 30, 50, 98 a 100 tablet. Simvastatin-ratiopharm 20 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 a 100 tablet. Simvastatin-ratiopharm 40 mg: 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 a 100 tablet. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádná zvláštní opatření 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ratiopharm GmbH, Ulm, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Simvastatin-ratiopharm 10 mg: 31/286/02-C Simvastatin-ratiopharm 20 mg: 31/287/02-C Simvastatin-ratiopharm 40 mg: 31/288/02-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /11