Lékové profily. Mechanismus úãinku, farmakodynamika Felodipin je vysoce vazoselektivní blokátor NO 4 H 19. felodipin C 18. Cl 2

Transkript

1 Doc. MUDr. Jiří Špác, CSc. II. interní klinika FN u sv. Anny v Brnû, LF MU Brno Souhrn Špác J.. Remedia 2008; 18: Léčba fixní kombinací ramipril/felodipin je bezpečná a účinně působí na snížení krevního tlaku zvláště u starších hypertoniků, kteří trpí systolickou hypertenzí a širokou škálou přidružených onemocnění, jako je diabetes mellitus, chronické onemocnění ledvin, onemocnění periferních tepen, astma. U nemocných s hypertenzí a s ischemickou chorobou srdeční může fixní kombinace ramipril/felodipin sloužit jako základ antihypertenzní léčby, k němuž je možno přidat další léčiva snižující krevní tlak. Klíčová slova: esenciální hypertenze blokátory kalciových kanálů inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu ramipril felodipin. Summary Špác J. Fixed dose combination of ramipril and felodipine. Remedia 2008; 18: The fixed dose combination of ramipril and felodipine is safe and effective in blood pressure reduction particularly in older hypertensive patients with systolic hypertension and a wide range of comorbidities such as diabetes mellitus, chronic kidney disease, peripheral artery disease and asthma. In hypertensive patients with coronary artery disease, the fixed dose combination of ramipril and felodipine can be used as the primary antihypertensive therapy to be coupled with other agents. Key words: essential hypertension treatment calcium channel blockers angiotensin converting enzyme inhibitors. Farmakologická skupina Ramipril je fiazen do skupiny inhibitorû angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), felodipin je selektivní blokátor kalciov ch kanálû s pfieváïnû vaskulárním úãinkem. ATC kód: ramipril C09AA05, felodipin C08CA02. Fyzikální a chemické vlastnosti Fixní kombinace ramiprilu a felodipinu je vyrábûna v potahovan ch tabletách s fiízen m uvolàováním. Ramipril je chemicky kyselina (2S,3AS, 6AS)-1-[(S)-2-{[(S)-1-(ethoxykarbonyl)-3- -fenylpropyl]amino}propanoyl]oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová (obr. 1). Felodipin je naïloutl krystalick prá ek s bodem tání mezi C. Felodipin je prakticky nerozpustn ve vodû, velmi dobfie se rozpou tí v ethanolu nebo v acetonu. Mechanismus úãinku, farmakodynamika Felodipin je vysoce vazoselektivní blokátor kalciového kanálu (BKK) dihydropyridinového typu a má antihypertenzní úãinek, k nûmuï dochází sníïením periferní cévní rezistence. Vazodilataãní úãinek je vysvûtlován schopností BKK sníïit koncentraci kalcia v cytosolu hladké svalové buàky blokádou voltáïí fiízen ch kanálû typu L pro Ca 2+ ionty, a tím dochází ke sní- Ïení periferní cévní rezistence a k poklesu krevního tlaku. V terapeutick ch dávkách selektivnû ovlivàuje hladké svaly arteriol, díky své vysoké selektivitû pro cévní systém nemá pfiím vliv na srdeãní kon- Sumární vzorec: C 23 H 32 N 2 O 5 Molekulová hmotnost: 416,5 Ramipril je bíl nebo témûfi bíl krystalick prá ek slabû rozpustn ve vodû pfii 37 C. Felodipin je chemicky ethyl-methyl (4RS)- -4-(2,3-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát (obr. 1). Sumární vzorec: C 18 H 19 Cl 2 NO 4 Molekulová hmotnost: 384,3 felodipin C 18 H 19 Cl 2 NO 4 m. h. 384,3 ramipril C 23 H 32 N 2 O 5 m. h. 416,5 Obr. 1 Strukturní chemický vzorec felodipinu a ramiprilu. 108

2 traktilitu a vedení vzruchû v pfievodním systému srdce, a proto je podávání felodipinu bezpeãné i u nemocn ch se systolickou dysfunkcí. NeovlivÀuje ani hladké svaly vén a adrenergní vazomotorické mechanismy, a proto není léãba felodipinem spojena s projevy ortostatické hypotenze. Felodipin má vlastní mírn natriuretick a diuretick úãinek, pfii jeho podávání tedy nedochází k retenci tekutin v organismu. Felodipin je úãinn v léãbû v ech stupàû hypertenze. Ramipril je dlouhodobû pûsobící inhibitor ACE s moïností dávkování jednou dennû. SníÏením plazmatické hladiny angiotenzinu II a inhibicí degradace vazodilataãnû pûsobícího bradykininu dochází k poklesu periferní cévní rezistence. SníÏením sekrece aldosteronu brání ramipril retenci natria a vody. Maximální antihypertenzní úãinek po opakovaném podávání je obvykle pozorován po 3 4 t dnech. Pfii pouïití kombinace inhibitorû ACE a kalciov ch blokátorû se projevuje aditivní antihypertenzní úãinek obou látek, kter je dosahován nûkolika mechanismy [1]. Obû lékové skupiny sniïují krevní tlak vyvoláním vazodilatace a nepfiím m natriuretick m úãinkem; mechanismy, jeï pûsobí tento pokles krevního tlaku, jsou v ak odli né a vzájemnû se doplàují. Zatímco inhibitory ACE úãinkují u nemocn ch s vy í hladinou reninu, BKK jsou úãinnûj í u nemocn ch s nízkou hladinou reninu, a proto léãba jejich kombinací je urãena irokému spektru nemocn ch s hypertenzí. Inhibitory ACE ru í stimulaãní vliv kalciov ch antagonistû na renin- -angiotenzinov a sympatick nervov systém (obr. 2). Farmakokinetické vlastnosti Felodipin se úplnû absorbuje z gastrointestinálního traktu po perorálním podání pfiípravku. Biologická dostupnost u ãlovûka pfiedstavuje asi 15 %. Prolongované uvolàování z potahovan ch tablet zaji - Èuje rovnomûrné plazmatické koncentrace po 24 hodin. Felodipin je rozsáhle metabolizován v játrech, v echny jeho metabolity jsou neaktivní. Poloãas eliminaãní fáze je 25 hodin, pfii dlouhodobém podávání nedochází ke kumulaci. Stafií pacienti a pacienti s po kozenou funkcí jater mají vy í plazmatické koncentrace felodipinu neï mladí pacienti. Kinetika se nemûní u pacientû s po kozenou funkcí ledvin, vãetnû hemodialyzovan ch pacientû (tab. 1). Ramipril se po perorálním podání rychle absorbuje a pfii prvním prûchodu játry vzniká hydrol zou aktivní metabolit ramiprilát, kter inhibuje angiotenzin konvertující enzym. Ramipril je tedy prodrug. Maximální plazmatické hladiny ramiprilu je dosaïeno bûhem 1 hodiny, maximální Léčivé přípravky obsahující fixní kombinaci ramiprilu s felodipinem aktuálně dostupné v ČR. plazmatické hladiny ramiprilátu bûhem 2 4 hodin po perorálním podání ramiprilu. Absorpce není ovlivnûna potravou. Asi z 60 % se vyluãuje moãí, zbytek Ïluãí do stolice, v nezmûnûné formû se vylouãí moãí ménû neï 0,5 % podané dávky. Efektivní poloãas, kter je pro dávkování v znamn, je pfii opakovaném podání hodin. Ukonãení léãby BKK ani ukonãení léãby inhibitory ACE nevyvolává rebound fenomén (tab. 1). Klinické zku enosti Klinické studie s felodipinem ada studií prokázala dobrou efektivitu a bezpeãnost felodipinu ve srovnání s ostatními hypotenzivy. Studie STOP Hypertension-2 se úãastnilo 6614 hypertonikû star ích 70 let. Byli léãeni diuretikem (D) a/nebo β-blokátorem (BB) nebo inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) nebo BKK (felodipin, isradipin). Kardiovaskulární morbidita a mortalita pacientû ve v ech skupinách byla stejná [3]. Studie FEVER si vytkla za cíl porovnat v skyt CMP a ostatních kardiovaskulárních (KV) pfiíhod u hypertonikû léãen ch kombinací (nízká dávka diuretika a nízká dávka BKK) a u hypertonikû léãen ch monoterapií (pouze nízká dávka diuretika). Hlavní hodnocené ukazatele byly pozorovány ménû ãasto ve skupinû s felodipinem. Celkov v skyt KV pfiíhod byl sníïen o 27 % ve skupinû s felodipinem; v skyt v ech srdeãních pfiíhod byl také sníïen o 35 % a poãet úmrtí z jakékoli pfiíãiny poklesl o 31 %. V skyt koronárních pfiíhod byl signifikantnû sníïen ve skupinû s felodipinem (o 32 %); poãet pfiípadû srdeãního selhání byl pfiíli nízk k dosaïení statistické v znamnosti, av ak trend byl opût ve prospûch felodipinu (sníïení o 30 %). Poãet KV úmrtí byl téï v znamnû niï í o 33 % ve skupinû s felodipinem [4]. Na základû studie V-HEFT III, kde felodipin vykazoval neutrální úãinek u nemocn ch s chronick m srdeãním selháním, lze tento pfiípravek uïít i k úpravû hypertenze u nemocn ch v této indikaci [5]. Tab. 1 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY FELODIPINU A RAMIPRILÁTU parametr ramiprilát felodipin biologická dostupnost (%) vazba na plazmatické bílkoviny (%) c max (µg/l) 33,6 2,7 t max (h) distribuãní objem Vd (l/kg) 1,2 9,7 celková clearance Cl (ml/min/kg) 1,1 12 eliminaãní poloãas t 1/2β (h) eliminace do moãi (%) podle [2] Cvetkoviç a Plosker,

3 Klinické studie s ramiprilem Ramipril je jedním z inhibitorû ACE s nejlépe dokumentovan mi v sledky léãby u nemocn ch v prevenci kardiovaskulárních chorob a kardiovaskulární mortality. Vedle úãinku antihypertenzního se vyznaãuje úãinkem kardio-, vazo- a renoprotektivním. V preventivní studii HOPE vedlo pfiidání ramiprilu v dávce 10 mg/den ke stávající léãbû u vysoce rizikov ch pacientû (s ischemickou chorobou srdeãní, diabetem mellitem, ischemickou chorobou dolních konãetin, po CMP a s dal ími rizikov mi faktory) ke sníïení rizika primárního kombinovaného cíle o 22 %, sníïení v skytu IM o 21 %, CMP o 32 % a ke sníïení v skytu fatálního iktu o 61 %, pfiestoïe pokles TK byl jen 3/1,5 mm Hg [6]. Ramipril pfiíznivû pûsobí na glycidov metabolismus. Ve studii HOPE se v placebové skupinû vyvinul bûhem pûti let diabetes u 5,4 % nemocn ch, ve skupinû léãené ramiprilem u 3,6 % nemocn ch, coï odpovídá 34% relativnímu poklesu. Podstudie MICRO-HOPE prokázala u nemocn ch s mikroalbuminurií a diabetem navíc i úãinky nefroprotektivní a retinoprotektivní, podávání ramiprilu vedlo k poklesu rozvoje neuropatie o 24 % a ke sníïení potfieby fotokoagulace retiny o 22 % [7]. V prodlouïení studie HOPE ve studii HOPE TOO byl po nové randomizaci sledován úãinek pfiidání ramiprilu pacientûm ve studii [8]. Po pfiidání ramiprilu pacientûm zafiazen m v pûvodní placebové skupinû nebylo dosaïeno stejné úrovnû sníïení v skytu KV onemocnûní, jaké bylo pozorováno u skupiny uïívající ramipril od zahájení studie HOPE. Podobn úãinek byl pozorován i v prevenci novû vzniklého diabetu. Bûhem celkové doby sledování 7,1 roku byl zaznamenán v znamnû niï í v skyt diabetu ve skupinû léãené ramiprilem po celou dobu i oproti skupinû léãené ramiprilem po krat í dobu (2,6 roku, pfiedtím pûvodnû placebo.) Vliv léãby inhibitory ACE na glycidov metabolismus byl sledován ve studii DREAM, do níï byli zafiazeni nemocní bez kardiovaskulárního onemocnûní, ale s vy í glykémií nalaãno nebo s poruchou glukózové tolerance, ktefií po dobu tfií let uïívali ramipril ve vy í dávce (15 mg/den) nebo placebo [9]. U nemocn ch léãen ch ramiprilem byla ve vût í mífie zaznamenána normalizace glykémie nalaãno (1116 vs nemocn ch) a koncentrace glukózy v prûbûhu glukózového toleranãního testu byla ve skupinû léãené ramiprilem v znamnû niï í (7,5 vs. 7,8 mmol/l). V skyt nov ch kardiovaskulárních pfiíhod a renálního posti- Ïení sledovan jako sekundární parametr se u tûchto nemocn ch v znamnû neli il. Obr. 2 Schéma mechanismu účinku antagonistů kalciových kanálů a inhibitorů ACE. Antagonisté kalciových kanálů vyvolávají vazodilataci, zvyšují krevní průtok ledvinou, inhibitory ACE blokují účinek renin-angiotenzinového systému vyvolávajícího vazokonstrikci a ovlivňují účinek angiotenzinu II na aferentní a eferentní arteriolu glomerulu. Tab. 2 P EHLED ÚâINKÒ RAMIPRILU, FELODIPINU A JEJICH KOMBINACE ramipril felodipin kombinace klinick úãinek ovlivnûní kvality Ïivota pfii pouïití niï í dávky v kombinaci ménû ka le a ménû otokû krevní tlak dostateãnû rychl pokles krevního tlaku metabolické vlivy hladina cukru a lipidû není nepfiíznivû ovlivnûna ledviny sníïení v skytu proteinurie a rizika dial zy kardiovaskulární systém kardiovaskulární a endotelová protekce, zlep ení compliance tepen regrese hypertrofie úprava funkce levé komory levé komory Klinické studie s kombinací ramiprilu a felodipinu První klinickou práci s pouïitím kombinace inhibitorû ACE a BKK prezentoval v roce 1984 Guazzi [10]; od té doby bylo publikováno mnoho pozitivních v sledkû s pouïitím této kombinace léãiv. V roce 1992 ukázal Jakobsen se spolupracovníky, Ïe aktivace renin-angiotenzinového systému kompenzuje a maskuje hypotenzní úãinek nifedipinu, ale pfii souãasném podání inhibitoru ACE dochází k inhibici baroreflexem navozené kompenzaãní tachykardie pfii vazodilataci vyvolané BKK [11]. Také v pûsobení na cílové orgány, které jsou pfii hypertenzi po kozovány nejvíce, se ukazuje, Ïe kombinace inhibitoru ACE a BKK je úãinná (tab. 2). Renoprotektivní vliv inhibitorû ACE byl prokázán jiï v roce 1986 a potvrzen fiadou dal ích studií. Zv ení glomerulárního kapilárního tlaku glomerulární hypertenze hraje zásadní roli v progresi renálního po kození a sníïení renálních funkcí. Intraglomerulární kapilární tlak je ovlivnûn tonem glomerulárních arteriol, stejnû jako úrovní systémového arteriálního tlaku. Angiotenzin II je siln m konstriktorem eferentní arte- 110

4 rioly, a proto inhibitory ACE, které sniïují tvorbu angiotenzinu II, jsou úãinné ve sní- Ïení glomerulární hypertenze, nicménû jejich úãinek není omezen jen na zlep ení hemodynamiky glomerulu (sníïením intraglomerulárního a transkapilárního tlaku vlivem na aferentní a eferetní arteriolu glomerulu), ale dochází také ke sníïení produkce proteinû, ovlivnûní permeability glomerulární membrány a proteinurie [12]. Naproti tomu BKK zpûsobují dilataci aferentní arterioly, a jsou proto ménû úãinné pfii sníïení intraglomerulárního tlaku ve srovnání s inhibitory ACE. Klinická data o renoprotektivním úãinku BKK jsou ménû prûkazná, nûkteré experimentální práce ukazují na nefroprotektivní vliv, jiné práce tyto vlastnosti nepotvrdily. BKK jsou ale nesmírnû úãinné ve sníïení systémového krevního tlaku, kter je navozen relativnû rychle po zahájení léãby, a pfii kombinaãní léãbû je sníïení glomerulárního tlaku navozené inhibitory ACE potencováno sníïením systémového arteriálního krevního tlaku. Ve studii NEFROS vedla léãba kombinací 5 mg felodipinu a 5 mg ramiprilu k v raznûj ímu sníïení TK oproti monoterapii, sníïila se albuminurie a pokles glomerulární filtrace byl o 40 % niï í oproti v chozím hodnotám ve skupinû kombinované léãby (graf 1) [13]. Inhibitory ACE mají kardioprotektivní úãinek, zpûsobují regresi hypertrofie levé komory a zlep ení její funkce, BKK úãinkují v regresi hypertrofie levé komory, zlep- ují diastolickou funkci myokardu a mají v experimentu jednoznaãnû prokázan antiaterogenní úãinek. Tento úãinek byl potvrzen i v klinick ch studiích, kde byla hodnocena progrese aterosklerózy pomocí angiografie nebo ultrazvukem mûfienou tlou Èkou intimy-medie karotick ch tepen. BKK jsou nejúãinnûj í lékovou skupinou v prevenci mozkov ch pfiíhod a sniïují v skyt CMP asi o 10 % více neï klasická antihypertenziva (diuretika a β-blokátory). Graf 1 Průměrné hodnoty snížení systolického (STK) a diastolického (DTK) krevního tlaku a změn glomerulární filtrace (GF) celkové a změn GF od 3. měsíce do konce studie; podle [13] Herlitz, et al., Tab. 3 VHODNÉ INDIKACE DVOJKOMBINACÍ/FIXNÍCH KOMBINACÍ ANTIHYPERTENZIV ACEI/sartany + thiazidová diuretika ACEI/sartany + BKK BKK + thiazidová diuretika ACEI + BB AB + BB ACEI + sartany Zafiazení do palety léãiv V posledních letech je léãba kombinací antihypertenziv jedním z doporuãovan ch medicínsk ch pfiístupû, jejichï cílem je zlep- it úroveà a kvalitu kontroly hypertenze v populaci (tab. 3). Kombinaãní léãba se snaïí pfiekonat Achillovu patu souãasné antihypertenzní léãby, a to nedostateãn hypotenzní úãinek monoterapie a v skyt vedlej ích úãinkû, které se objevují pfii pouïití vy ích dávek jedné antihypertenzní látky ve snaze prohloubit hypotenzní úãinek. Pfiíãinou zv eného krevního tlaku mohou b t mnohoãetné presorické mechanismy, a proto také lep ího úãinku dosáhneme pouïitím inhibitorû s rûzn mi mechanimy úãinku, ãímï je ovlivnûno více presorick ch mechanismû soubûïnû. Monoterapie ovliv- Àuje jen jeden patofyziologick mechanismus hypertenze, ale ostatní neovlivnûné mechanismy ãasto kompenzaãnû zvy ují svoji aktivitu; v dûsledku toho nedochází k Ïádoucímu ovlivnûní krevního tlaku a léãba je úspû ná jen u % nemocn ch. Dal í v hodou takov ch kombinací jsou niï í dávky jednotliv ch sloïek, neï jaké jsou potfieba pfii pouïití jedné látky jejich hypotenzní potenciál se násobí bez zv ení v skytu neïádoucích úãinkû. Kombinace niï ích dávek dvou rozdíln ch látek sniïuje riziko na dávce závisl ch vedlej ích úãinkû. PouÏití fixní kombinace léãiv vede také ke zlep ení compliance nemocn ch o % [15]. Ideální kombinace by mûla také zajistit vedle úãinku vypl vajícího ze samotného sníïení krevního tlaku odpovídající renoprotektivní a kardioprotektivní úãinek. T ká se to hlavnû inhibice systému renin-angiotenzin, i kdyï pravdûpodobnû hlavní pfiízniv úãinek dosaïen antihypertenzní terapií je závisl hlavnû na stupni sní- hypertenze + SS, hypertenze + stav po CMP hypertenze + ateroskleróza, hypertenze + nefropatie, metabolick syndrom, diabetes mellitus hypertenze star ích osob hypertenze + ICHS, hypertenze + SS* hypertenze + hypertrofie prostaty, hypertenze + zv ená SNA, feochromocytom nefropatie s v raznou proteinurií ACEI inhibitory ACE, BKK blokátory kalciového kanálu, BB β-blokátory, SS srdeãní selhání, ICHS ischemická choroba srdeãní, SNA sympatická nervová aktivita, CMP cévní mozková pfiíhoda * metoprolol ZOK, karvedilol, bisoprolol, nebivolol; podle [14] Widimsk, et al., 2008 Ïení TK. Pfii podávání takovéto fixní kombinace jednou dennû se navíc v raznû zvy- uje compliance pacienta a zmen ují se rizika z kolísání krevního tlaku. Kombinaãní léãbu hypertenze mûïeme pouïít i pfii zahájení terapie, pokud poãáteãní hodnoty TK pfievy ují hodnoty cílového systolického TK o více neï 20 mm Hg nebo pokud pfiesahují hodnoty cílového diastolického TK o více neï 10 mm Hg [16]. Kombinace dvou antihypertenziv zûstává nejãastûj í variantou kombinaãní léãby v USA. V roce 1993 bylo takto léãeno 34 % léãen ch hypertonikû, v roce 2004 aï 36 %. VyuÏití kombinace inhibitorû ACE a BKK vzrostlo z 8 % léãen ch v roce 1993 na 17 % pacientû s touto léãbou v roce Léãba ACEI a BKK se stala druhou nejãastûji podávanou dvojkombinací antihypertenziv [17]. Zvlá tû dûleïité je pouïití kombinaãní léãby hypertenze u nemocn ch s pfiidru- 111

5 Tab. 4 LÉâIVÉ P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ FIXNÍ KOMBINACI RAMIPRILU S FELODIPINEM AKTUÁLNù DOSTUPNÉ NA TRHU âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení drïitel reg. rozhodnutí zemû drïitele registraãní ãíslo exspirace Triasyn 2,5/2,5 mg 30 x 2,5/2,5 mg 58/820/99-C 2 roky por tbl ret sanofi-aventis âr Triasyn 5/5 mg 30 x 5/5 mg 58/821/99-C 30 mûsícû Ïen mi chorobami, jako je diabetes mellitus, a u nemocn ch s po kozenou funkcí ledvin. ada epidemiologick ch studií prokázala, Ïe koexistence diabetu mellitu (DM) a hypertenze mnohonásobnû zvy uje kardiovaskulární riziko [18, 19]. U nemocn ch s diabetem mellitem a hypertenzí je úroveà kompenzace krevního tlaku stále nedostateãná, jen 1 z 8 nemocn ch dosahuje adekvátních hodnot krevního tlaku [20]. Podobná je situace v léãbû hypertenze i u nemocn ch s po kozenou funkcí ledvin. U nemocn ch s diabetem 2. typu a u nemocn ch s po kozenou funkcí ledvin se prokázal zásadní vliv dobré kompenzace krevního tlaku; co nejdûslednûj í sníïení krevního tlaku k cílov m hodnotám sniïuje u tûchto nemocn ch kardiovaskulární mortalitu i morbiditu, jak prokázaly v sledky studie UKPDS (The United Kingdom Prospective Diabetes Study) [21, 22]. Také studie HOT prokázala, Ïe optimální krevní tlak u nemocn ch se souãasn m DM musí b t niï í (< 130/80 mm Hg) neï u ostatní hypertenzní populace, pokud chceme sní- Ïit v skyt kardiovaskulárních pfiíhod, a u tûchto nemocn ch je indikována agresivnûj í antihypertenzní terapie [23]. Je proto nesmírnû dûleïité zahájit léãbu kombinací látek, které jsou pfiinejmen ím metabolicky neutrální, nezpûsobují zhor ení metabolické poruchy a jejich pouïití vede k ochranû orgánû, které jsou pfii hypertenzi po kozovány. Kombinace inhibitoru ACE a BKK je jednou z tûchto moïností. Indikace V sledky studií ASCOT [24], ALLHAT [25], VALUE [26], CAMELOT [27] ãi nejnovûj í studie ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events in Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) [28] jasnû potvrzují obrovsk prospûch z léãby BKK a/nebo z léãby blokátory renin-angiotenzinového systému. Podobnû v hodn úãinek lze oãekávat i od fixní kombinace ramipril/felodipin, která je bezpeãná a úãinná zvlá tû u star ích hypertonikû se systolickou hypertenzí se irokou kálou pfiidruïen ch onemocnûní, jako je diabetes mellitus, chronické onemocnûní ledvin, onemocnûní periferních tepen, astma. Tato kombinace je v hodnûj í neï star í typy kombinací zaloïené na pouïití diuretik nebo β-blokátorû, které mají podobn vliv na krevní tlak, ale v dûsledku fiady faktorû (selhání podávané léãby cílené na reverzi chronick ch strukturálních zmûn, kvûli v skytu v znamn ch neïádoucích úãinkû zpûsobujících vzestup hladin lipidû, pokles sérového draslíku a podobnû) nejsou tak úãinné v ovlivnûní rizika aterosklerotick ch komplikací. U nemocn ch s hypertenzí a s ischemickou chorobou srdeãní mûïe fixní kombinace ramipril/felodipin slouïit jako základ antihypertenzní léãby, k nûmuï je moïno pouïít do kombinace dal í léãbu nejãastûji β-blokátorem. Kontraindikace Kontraindikací podání felodipinu je tûïká aortální a mitrální stenóza, obstrukãní hypertrofická kardiomyopatie, dekompenzovaná srdeãní nedostateãnost, ãerstv akutní infarkt myokardu, blokáda AV uzlu 2. nebo 3. stupnû, tûïká renální (GFR < 30 ml/min) nebo hepatální insuficience, nestabilní angina pectoris. Kontraindikací podání ramiprilu je v znamná oboustranná stenóza renálních arterií nebo stenóza renální arterie solitární ledviny, hemodynamicky v znamná stenóza aortální ãi mitrální chlopnû nebo hypertrofická kardiomyopatie. Spoleãnou kontraindikací je pfiecitlivûlost na sloïky pfiípravku. Kontraindikací podávání fixní kombinace je téï tûhotenství. NeÏádoucí úãinky Felodipin je látka dobfie tolerovaná, ale má vedlej í úãinky, které jsou závislé na dávce a zahrnují bolesti hlavy, tachykardii, hyperplazii dásní a otoky. Periferní otoky vyvolané felodipinem nejsou zpûsobeny retencí vody a soli, ale vût ím dilataãním úãinkem na arterioly neï na venuly a zv - en m transkapilárním tlakov m gradientem a tento úãinek je závisl na dávce. Kombinace BKK s inhibitory ACE v ak také sniïuje v skyt otokû DKK [29]. Vedlej ím úãinkem ramiprilu je such dráïdiv ka el, kter se mûïe objevit aï po del í dobû léãby, nejzávaïnûj í vzácnou komplikací je angioneurotick edém. Interakce Farmakodynamické interakce Ke klinicky v znamn m interakcím mûïe docházet bûhem souãasného podávání dal ích látek. Antihypertenziva (napfi. kliãková diuretika), nitráty, celková anestetika, neuroleptika a alkohol mohou potencovat antihypertenzní úãinek ramiprilu/felodipinu a vést k projevûm hypotenze. Sympatomimetika a nesteroidní antiflogistika mohou naopak redukovat antihypertenzní úãinek této fixní kombinace. Ramipril mûïe sni- Ïovat koncentrace glukózy v krvi, proto jeho kombinace s antidiabetiky mûïe vést k hypoglykémii. Nesteroidní antiflogistika, kalium etfiící diuretika ãi suplementace draslíku mohou potencovat vlastnost inhibitorû ACE zvy ovat plazmatické hladiny draslíku. Allopurinol, cytostatika, kortikosteroidy mohou spolu s ramiprilem vést k ãastûj ím neïádoucím zmûnám krevního obrazu. Farmakokinetické interakce Vyluãování lithia mûïe b t pfii souãasném podávání inhibitorû ACE sníïeno, proto hrozí zv ená toxicita lithia. Plazmatické koncentrace lithia musí b t monitorovány. Felodipin je metabolizován cytochromem P-450 3A4. Z této skuteãnosti vypl vá riziko interakce s inhibitory cytochromu P-450 (zv ení hypotenzního úãinku felodipinu), jako jsou nûkterá makrolidová antibiotika, azolová antimykotika, antivirotika, grapefruitová Èáva apod., nebo riziko interakce s induktory cytochromu P-450 (sníïení hypotenzního úãinku felodipinu), jako jsou antiepileptika (fenytoin, karbamazepin), extrakt z tfiezalky teãkované, ãi koufiení. Ovlivnûny mohou b t téï hladiny léãiv metabolizujících se na témïe cytochromu, napfi. imunosupresiv (cyklosporin, takrolimus). Dávkování Vzhledem k lékové formû tablet s fiízen m uvolàováním je doporuãená dávka fixní kombinace felodipinu s ramiprilem 2,5/2,5 mg jednou dennû. Po 2 4 t dnech je moïné dávku zv it na 5 mg/5 mg jednou dennû. Maximální dávka je 10 mg dennû. U pacientû léãen ch diuretiky, pacientû s deplecí tekutin a natria nebo u tûïk ch hypertonikû se doporuãuje zaãít uïívat nejdfiíve pouze ramipril v dávce 1,25 mg, resp. 2,5 mg dennû, a aï po urãité dobû pfiejít na léãbu kombinovan m pfiípravkem. Potahované tablety se nesmûjí pûlit, drtit ani kousat. Balení Fixní kombinace ramiprilu s felodipinem je na trhu v âr dostupná pod názvem Triasyn, pfiípravek vyrábí francouzská firma sanofi-aventis. Balení obsahuje 30 tablet s fiízen m uvolàováním (tab. 4). 112

6 Literatura [1] Kaplan NM. Low-dose combination therapy: the rationalization for an ACE inhibitor and a calcium channel blocker in higher risk patients. Am J Hypertens 2001; 14: 8S 11S. [2] Cvetkoviç RS, Plosker GL. Ramipril/felodipine extended-release fixed-dose combination: a review of its use in the management of essential hypertension. Drugs 2005; 65: [3] Dahlöf B, Lindholm LH, Hansson L, et al., Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991; 338; [4] Liu L, Zhang Y, Liu G, et al., for the FEVER Study Group. The Felodipine Event reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J Hypertens 2005; 23: [5] Cohn JN, Ziesche S, Smith R, et al. Effect of calcium antagonist felodipin as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril (V-HEFT III). Circulation 1997; 96: [6] Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: [7] Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO- HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000; 355: [8] Lonn E, Bosch J, Yusuf S, et al.; HOPE and HOPE-TOO Trial Investigators. Effects of long- -term vitamin E supplementation on cardiovascular events and cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 293: [9] DREAM Trial Investigators, Bosch J, Yusuf S, Gerstein HC, et al. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006; 355: [10] Guazzi MD, De Cesare N, Galli C, et al. Calcium- -channel blockade with nifedipine and angiotensin converting-enzyme inhibition with captopril in the therapy of patients with severe primary hypertension. Circulation 1984; 70: [11] Jakobsen J, Glaus L, Graf P, et al. Unmasking of the hypotensive effect of nifedipine in normotensives by addition of the angiotensin converting enzyme inhibitor benazepril. J Hypertens 1992; 10: [12] Amann K, Irzyniec T, Mall G, Ritz E. The effect of enalapril on glomerular growth and glomerular lesions after subtotal nephrectomy in the rat: a sterological analysis. J Hypertens 1993; 53: [13] Herlitz H, Hartus K, Risler T, et al. The effects of an ACE inhibitor and calcium antagonist on the progression of renal disease: the Nephros study. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: [14] Widimsk J, Cífková R, pinar J, et al. Doporuãení diagnostick ch a léãebn ch postupû u arteriální hypertenze verze Cor Vasa 2008; 50: K3 K16. [15] Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-Dose Combinations Improve Medication Compliance: A Meta-Analysis. The American Journal of Medicine 2007; 120: [16] Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289: [17] Ma J, Lee KV, Stafford RS. Changes in Antihypertensive Prescribing During US Outpatient Visits for Uncomplicated Hypertension Between 1993 and Hypertension 2006; 48: [18] Epstein M, Sowers JR. Diabetes mellitus and hypertension. Hypertension 1992; 19: [19] American Diabetes Association: Treatment of hypertension in adults with diabetes. Diabetes Care 2002; 25 (Suppl. 1): S71 S73. [20] McLean DL, Simpson SH, McAlister FA, Tsuyuki RT. Treatment and blood pressure control in people with diabetes and hypertension: a systematic review of observational studies. Can J Cardiol 2006; 22: [21] UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998; 317: [22] UK Prospective Diabetes Study Group: Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998, 317: [23] Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: [24] Dahlöf B. for the ASCOT investigators: Prevention of coronary stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lowerthan-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: [25] The ALLHAT Officers ond Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomised to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic; the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: [26] Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: [27] Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, for the CAMELOT investigators: CAMELOT (Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure). JAMA 2004; 292: [28] Jamerson KA, on behalf of the ACCOMPLISH investigators. Avoiding cardiovascular events in combination therapy in patients living with systolic hypertension. American College of Cardiology Scientific Sessions; March 31, 2008; Chicago, IL. [29] Pedrinelli R, Dell'Omo G, Melillo E, Mariani M. Amlodipine, Enalapril, and Dependent Leg Edema in Essential Hypertension. Hypertension 2000; 35: