Diuretika v léãbû hypertenze

Transkript

1 Diuretika v léãbû hypertenze Prof. MUDr. Vladimír Tesař, CSc. I. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Tesař V. Diuretika v léčbě hypertenze. Remedia 2002;12: V současné době se v léčbě hypertenze používají zejména tzv. thiazidová a kličková diuretika. Kličková diuretika inhibují, K, Cl-kotransport ve tlustém vzestupném raménku Henleovy kličky, zatímco thiazidová diuretika inhibují, Cl-kotransport v distálním tubulu. Akutní diuretický účinek kličkových diuretik je větší než diuretik thiazidových. V současné době se u nás užívá prakticky pouze furosemid, jehož účinek po jednorázovém podání trvá zpravidla maximálně 6 8 hodin a při podání v jedné denní dávce dochází ve zbylém čase (6 24 hodin) ke kompenzační retenci sodíku a vody. Akutní účinek chlortalidonu je nepochybně menší než furosemidu, je však protrahovaný (24 48 hodin), nedochází ke kompenzační retenci, a tak 24hodinový diuretický účinek může být paradoxně po chlortalidonu větší než po furosemidu. Někdy je vhodné oba typy diuretik kombinovat (sekvenční diuretická léčba) a vzhledem k tomu, že léčba furosemidem vede k sekundárnímu hyperaldosteronismu, je vhodná jeho kombinace se spironolactonem. Diuretika významně redukují zejména u starších nemocných výskyt CMP a srdečního selhání. Diuretika mají také nezastupitelné místo v kombinační léčbě těžké hypertenze. Klíčová slova: hypertenze diuretika kličková diuretika thiazidová kombinace. Summary Tesař V. Diuretics in the therapy of hypertension. Remedia 2002;12: The so-called thiazide and loop diuretics are used recently in the therapy of hypertension. Loop diuretics inhibit, K and Cl-cotransport in the large ascending part of Henle s loop, whereas the thiazide diuretics inhibit the, Cl- co-transport in the distal tubule. The acute diuretic effect of the loop diuretics is higher than that of the thiazide diuretics. Currently, only furosemide is used in this country, the effect of which after a single dose administration persits usually for a maximum of 6-8 hours. One dose daily results in a compensational retention of sodium and water within the remaining time (6-24 hours). The acute effect of chlortalidon is undoubtedly lower than that of furosemide, but it is a protracted one (24-48) and no compensational retention occurs. The 24 hour effect on diuresis may be higher in the case of chlortalidon which may seem to be a paradox than that of furosemide. In some cases it is advisable to combine both these types of diuretics (sequentional therapy with diuretics) and with respect to the fact that furosemide may induce secondary hyperaldosteronism, it is advisable to combine it with spironolactone. Diuretics significantly reduce frequency of stroke and heart failure especially in elderly. Diuretics keep an unchangeable position in combine therapy of severe hypertension. Key words: hypertension loop diuretics thiazide diuretics combinations. Diuretika jsou v léãbû hypertenze pou- Ïívána od konce 40. let 20. století. Diuretika jsou úãinná antihypertenziva zejména u nemocn ch s mírnou a stfiednû tûïkou hypertenzí sniïují kardiovaskulární mortalitu, jsou relativnû bezpeãná a ve srovnání s ostatními antihypertenzivy velmi levná. Patofyziologie hypertenze a mechanismus úãinku diuretik Krevní tlak lze vyjádfiit jako souãin srdeãního v deje a periferní cévní rezistence. K vzestupu krevního tlaku tak mûïe vést nejen vzestup periferní cévní rezistence, ale i srdeãního v deje, kter závisí u osob bez srdeãního onemocnûní pfiedev ím na Ïilním návratu. Îilní návrat je funkcí intravaskulárního (extracelulárního) objemu. SníÏení krevního tlaku tak lze dosáhnout nejen redukcí periferní cévní rezistence, napfi. pfiím mi vazodilatancii, ale také redukcí extracelulárního objemu. Nemocné s esenciální hypertenzí lze rozdûlit do dvou skupin [8]: nemocní se známkami expanze extracelulárního volumu a suprimovanou plazmatickou reninovou aktivitou (nízkoreninová hypertenze) a nemocné se známkami periferní vazokonstrikce (vysokoreninová hypertenze). Nûkteré nemocné s esenciální hypertenzí nelze podle tohoto schématu jednoznaãnû zafiadit nebo se podíl obou sloïek v prûbûhu v voje hypertenze mûní. Odhaduje se, Ïe známky expanze extracelulárního volumu lze prokázat asi u % nemocn ch s esenciální hypertenzí. Tento typ hypertenze také pfievládá u star ích nemocn ch, obézních pacientû, nûkter ch diabetikû a AfroameriãanÛ. PfieváÏnû volumovou nebo vazokonstrikãní sloïku lze také identifikovat u nemocn ch s rûzn mi typy sekundární hypertenze. Pfiíkladem pfieváïnû volumové hypertenze je napfi. hypertenze u nemocn ch v terminální fázi chronického selhání ledvin (a u dialyzovan ch nemocn ch) nebo primární hyperaldosteronismus, vazokonstrikce hraje dûleïitou roli v patogenezi hypertenze u feochromocytomu a v úvodní fázi renovaskulární hypertenze. Mechanismus úãinku diuretik byl studován zejména v 50. a 60. letech. Bylo prokázáno, Ïe v prvním t dnu léãby thiazidov mi diuretiky je pokles krevního tlaku provázen poklesem plazmatického volumu asi o 8 %. konci prvního mûsíce léãby se v ak plazmatick volum prakticky vrací k hodnotám pfied léãbou, ale nemocní pfiesto zûstávají normotenzní [3]. DÛleÏitost redukce extracelulárního volumu pro akutní antihypertenzní úãinek diuretik byla demonstrována v razn m sníïením aï vymizením antihypertenzního úãinku diuretik u nemocn ch, u kter ch byla souãasnû navozena volumová expanze dextranem nebo fyziologick m roztokem. Dal í studie Villareala a kol. [18] prokázala v akutní fázi podávání diuretik pokles krevního tlaku asi o 10 %, doprovázen poklesem srdeãního indexu o 18 % a vzestupem periferní cévní rezistence o 7 %. Po nûkolika t dnech léãby diuretiky bylo moïné u t chï nemocn ch prokázat je tû v raznûj í pokles krevního tlaku (o 21 % ve srovnání se vstupními hodnotami), návrat srdeãního indexu k hodnotám pfied léãbou a pokles periferní cévní rezistence ve srovnání se vstupními hodnotami o26% (obr. 1). Z tûchto experimentû je zfiejmé, Ïe akutní antihypertenzní úãinek diuretik souvisí s jejich diuretick m úãinkem a redukcí extracelulárního volumu, zatímco chronick antihyper- 126 Diuretika v léčbě hypertenze

2 tenzní úãinek diuretik souvisí s poklesem periferní cévní rezistence a jeho molekulární mechanismus není zcela jasn. Úãinnost thiazidov ch diuretik v léãbû hypertenze v monoterapii jednou denní dávkou je umoïnûna jejich dlouh m biologick m poloãasem eliminace a dlouhodob m úãinkem [12]. Úãinek hydrochlorothiazidu trvá 24 hodin a úãinek chlortalidonu dokonce 48 hodin. Thiazidová diuretika jsou tak v léãbû hypertenze úãinnûj í neï vût ina diuretik kliãkov ch, pokud jsou podávána jen jednou nebo dvakrát dennû. Akutní natriuretick a diuretick úãinek furosemidu je sice v raznûj í neï akutní úãinek thiazidov ch diuretik, ale tento úãinek obvykle netrvá déle neï 6 hodin. Po odeznûní akutního natriuretického a diuretického úãinku furosemidu pak nastupuje fáze kompenzaãní retence, která trvá aï do podání dal í dávky diuretika (tedy pfii podání jen jedné dávky dennû aï 18 hodin). této retenci se podílí i aktivace aldosteronu, která je vyvolána pfiedchozí redukcí extracelulárního volumu. Podáním furosemidu v jedné denní dávce tak ãasto není vûbec moïné navodit negativní bilanci sodíku a tekutin. V léãbû hypertenze lze rovnûï pouïít torasemid, kliãkové diuretikum s dlouhodob m úãinkem, kter lze rovnûï podávat jen v jedné denní dávce. Typy diuretik pouïívan ch v léãbû hypertenze a molekulární mechanismus jejich renálního úãinku V glomerulech je dennû profiltrováno pfiibliïnû 180 litrû tekutiny, z nichï se jen asi 1,5 litru vylouãí jako definitivní moã, zbytek je v rûzn ch ãástech nefronu zpûtnû resorbován. PfiibliÏnû % sodíku a vody je resorbováno izoosmoticky v proximálním tubulu, zbytek je resorbován v distálním nefronu. Resorpci sodíku v proximálním tubulu lze ãásteãnû blokovat osmotick mi diuretiky (napfi. mannitolem), která se ale u nemocn ch s chronick m srdeãním selháním vzhledem k riziku plicního edému nepouïívají. Inhibitory karboanhydrázy (napfi. acetazolamid) jsou velmi slabá diuretika, která se dnes pouïívají jen v jimeãnû v tzv. sekvenãní diuretické léãbû (jako doplnûk kliãkov ch diuretik a diuretik pûsobících v distálním tubulu, jejichï úãinek mohou zvy ovat). Nízká úãinnost diuretik pûsobících v proximálním tubulu je zpûsobena schopností distálního nefronu kompenzaãnû zv it resorpci sodíku a vody v distálním nefronu. Perspektivními diuretiky (s pfiípadn mi dal ími pozitivními úãinky, napfi. úãinkem venodilataãním a inhibicí reninu a aldosteronu) by mohla b t zejména v kombinaci s dal ími diuretiky analoga atriálního natriuretického peptidu (ANP) ãi inhibitory krevní tlak plazmatický volum intersticiální tekutina srdeční výdej periferní cévní rezistence plazmatická reninová aktivita vazopeptidázy (napfi. omapatrilát), které degradaci atriálního natriuretického peptidu inhibují. ANP totiï blokuje resorpci sodíku ve sbûrném kanálku ve vnitfiní ãásti dfienû, tzn. v terminálním úseku nefronu, úãinek analog ANP tedy nemohou dal í ãásti nefronu kompenzovat. Inhibitory sodíkov ch kanálû na luminálním pólu hlavních bunûk kortikálního sbûrného kanálku (amilorid, triamteren) a u hypertenze ménû ãasto inhibitory aldosteronu (spironolacton) pouïíváme zejména jako kalium etfiící diuretika, jejich vlastní diuretick úãinek je mal. V souãasné dobû tedy u pacientû s hypertenzí pouïíváme zejména tzv. thiazidová a kliãková diuretika. Molekulární mechanismus úãinku obou typû diuretik je dnes dobfie znám (obr. 2). Kliãková diuretika (furosemid, bumetanid, torasemid aj.) inhibují, K, Cl-kotransport ve tlustém vzestupném raménku Henleovy kliãky, zatímco thiazidová diuretika (hydrochlorothiazid, chlortalidon) inhibují, Cl-kotransport v distálním tubulu. Akutní diuretick úãinek kliãkov ch diuretik je vût í neï diuretik thiazidov ch, protoïe kliãková diuretika sniïují úãinnost osmotického gradientu a koncentraãního mechanismu ve dfieni ledviny. U nás je ale v souãasné dobû pouïíván prakticky pouze furosemid, jehoï úãinek po jednorázovém podání trvá zpravidla maximálnû 6 8 hodin a pfii podání v jedné denní dávce dochází ve zbylém ãase Hemodynamické úãinky diuretik léčba diuretiky čas po vysazení léčby diuretiky Obr. 1 Diuretika snižují krevní tlak zpočátku redukcí plazmatického volumu a srdečního výdeje, později se plazmatický volum i srdeční výdej normalizují a krevní tlak zůstává snížený zejména v důsledku poklesu periferní cévní rezistence. Podle [19] Schrier, Wilcox, 1999 (6 24 hodin) ke kompenzaãní retenci sodíku a vody. Akutní úãinek chlortalidonu je nepochybnû men í neï furosemidu, je v ak protrahovan (24 48 hodin), nedochází ke kompenzaãní retenci, a tak 24hodinov diuretick úãinek mûïe b t paradoxnû po chlortalidonu vût í neï po furosemidu. V nûkter ch situacích je vhodné oba typy diuretik kombinovat (sekvenãní diuretická léãba) a vzhledem k tomu, Ïe léãba furosemidem vede k sekundárnímu hyperaldosteronismu, je vhodné furosemid kombinovat se spironolactonem. Zásady léãby hypertenze diuretiky Podle doporuãení JNC-VI [9] by mûla b t v úvodní monoterapii mírné a stfiednû tûïké hypertenze pouïívána diuretika nebo β-blokátory, s v jimkou speciálních situací (napfi. srdeãního selhání nebo diabetické nefropatie, kde jsou lékem volby inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu). Diuretika jsou vhodná zejména u star ích nemocn ch, obézních pacientû a AfroameriãanÛ. Léãbu obvykle zahajujeme 25 mg hydrochlorothiazidu nebo chlortalidonu, u star ích nemocn ch ãasto podáváme jen dávku 12,5 mg, nûkdy je úãinná i velmi nízká dávka 6,25 mg. Nedoporuãuje se podávat vy í dávku neï 50 mg (u star ích nemocn ch 25 mg) hydrochlorothiazidu, resp. chlortalidonu dennû. U pacientû, u kter ch je monoterapie diuretikem nedostateãnû úãinná, se doporuãuje pfiidat Diuretika v léčbě hypertenze 127

3 Tab. 1 P ÍâINY VOLUMOVÉ DEPLECE U PACIENTÒ LÉâEN CH DIURETIKY 1. zv ení dávky diuretika (pfiíli vysoká dávka) 2. beze zmûny dávky diuretika zlep ená compliance pacienta (event. i pfii hospitalizaci) sníïení pfiísunu sodíku v dietû (event. zlep ení compliance nízkosodíkové diety) extrarenální ztráty sodíku (napfi. prûjem) vysazení léãiv, která sniïují úãinnost diuretik (napfi. nesteroidní antirevmatika) zlep ení stavu, kter vede k retenci sodíku a tekutin (napfi. chronického srdeãního selhání) β-blokátor. Diuretika jsou naopak pfiidávána nemocn m, ktefií byli s nedostateãn m úãinkem léãeni monoterapií β-blokátory. Diuretika ale zvy ují antihypertenzní úãinek i dal ích skupin antihypertenziv, napfi. inhibitorû angiotenzin konvertujícího enzymu, blokátorû kalciov ch kanálû a pfiím ch vazodilatancií (napfi. minoxidilu). Jako prevenci ãi léãbu hypokalémie lze pouïít kalium etfiící diuretika, v na ich podmínkách amilorid v obvyklé dávce 5 mg dennû. V léãbû hypertenze se ãasto pouïívají fixní kombinace hydrochlorothiazidu (resp. chlortalidonu) a amiloridu. Je tfieba upozornit, Ïe pomûr obou sloïek ve fixní kombinaci nemusí vyhovovat kaïdému nemocnému. U nûkter ch nemocn ch, ktefií mají pfii léãbû fixní kombinací hypokalémii, je nutné je tû pfiidat amilorid samostatnû. Léãit hypokalémii indukovanou diuretiky (jejíï pfiíãinou jsou zv ené ztráty kalia do moãi) perorálním podáváním napfi. kalium chloridu není pfiíli racionální, léãba je ménû efektivní, protoïe zv ené ztráty kalia trvají a pomûrnû vysoké dávky kaliov ch solí, které je nutné perorálnû podávat, ãasto vyvolávají zaïívací potíïe. K dosaïení optimálního antihypertenzního úãinku diuretické léãby je nutné omezit pfiísun soli v dietû. Obvykle se doporuãuje nepfiisolovat bûïná jídla a vyhnout se v raznû slan m jídlûm (brambûrky, uzeniny, nakládaná zelenina, solené ara ídy) a také v em druhûm tzv. fast food". ChuÈ málo solen ch jídel lze zlep it kofiením. NáhraÏky soli (vût- inou na bázi chloridu draselného) nelze podávat nemocn m se sníïenou funkcí ledvin. Takováto dieta obvykle obsahuje asi 4 5 g soli dennû (bûïn pfiísun soli v dietû je asi g soli dennû). Pfiísnûj í diety (kdy se jídlo i pfiipravuje bez soli) není vût ina nemocn ch ochotna a schopna dlouhodobû dodrïovat. zaãátku 80. let zaãala spotfieba diuretik klesat. To bylo zpûsobeno jednak nástupem nûkter ch nov ch lékov ch skupin, zejména blokátorû kalciov ch kanálû a inhibitorû angiotenzin konvertujícího enzymu, jednak nûkter mi nesplnûn mi oãekáváními a obavami. Aãkoli léãba hypertenze diuretiky v znamnû sníïila kardiovaskulární mortalitu, nebyl úãinek tak velk, jak bylo moïné oãekávat na základû epidemiologick ch studií, napfi. studie MRFIT [10]. Nedostateãn " úãinek diuretik byl vysvûtlován jejich neïádoucími metabolick mi úãinky a nedostateãn m vlivem diuretik na prevenci rozvoje a regresi hypertrofie levé komory i na v voj a prognózu chronického srdeãního selhání. Velká pozornost byla vûnována zejména diuretiky indukované hypokalémii, která byla dávána do kauzální souvislosti s rizikem závaïn ch arytmií a náhlé smrti. Novûj í studie nepotvrdily velké obavy z neïádoucích úãinkû diuretik. Souãasné pouïívání podstatnû niï ích dávek diuretik, neï byly pouïívány v 50. a 60. letech, je nepochybnû spojeno s v raznû sníïen m v skytem a závaïností neïádoucích metabolick ch úãinkû diuretické léãby (hypokalémie, hyperglykémie a hyperlipidémie). Vztah mezi diuretiky indukovanou hypokalémií a závaïn mi arytmiemi a náhlou smrtí novûj í studie nepotvrdily [13]. Léãba thiazidy zvy uje sérov cholesterol na zaãátku podávání v prûmûru o 5 7 %, souãasnû obvykle dochází k vzestupu LDL cholesterolu a triglyceridû. Pfii déletrvající léãbû se v ak hladiny lipidû ãasto vrací k normû. RovnûÏ vliv diuretik na zhor enou toleranci glycidû není klinicky pfiíli v znamn (viz dále). Obavy ze zv ené kardiovaskulární mortality u nemocn ch léãen ch diuretiky rovnûï nebyly potvrzeny [1]. V rozporu s nûkter mi star ími názory jsou diuretika úãinná i v léãbû a prevenci hypertrofie levé komory srdeãní [7]. Léãba hypertenze diuretiky vedla ve studii SHEP ve srovnání s kontrolní skupinou k v razné redukci srdeãního selhání. Rozdíl mezi léãenou a kontrolní skupinou byl je tû v raznûj í u nemocn ch s anamnézou pfiekonaného infarktu myokardu. Diuretika tak zûstávají v léãbû hypertenze úãinn mi a bezpeãn mi. Souãasné problémy s financováním zdravotní péãe mohou vést k urãité renesanci jejich podávání. Komplikace léãby diuretiky Pfiedvídateln mi komplikacemi diuretické léãby jsou volumová deplece a elektrolytové poruchy. Dal í neïádoucí úãinky diuretické léãby, napfi. arytmie nebo intolerance glukózy, jsou pravdûpodobnû dûsledkem hypokalémie. V obou pfiípadech lze v skyt komplikací sníïit nepfiíli agresivní diuretickou léãbou a podáváním kalium etfiících diuretik nebo suplementací kalia. Nûkteré komplikace diuretické léãby mají idiosynkratick charakter a jsou nepfiedvídatelné. K diuretické léãbû jsou indikováni euvolemiãtí pacienti s hypertenzí a pochopitelnû i hypervolemiãtí pacienti s edémy. Léãba diuretiky je nevhodná a nebezpeãná u nemocn ch se známkami volumové deplece (tab. 1). Vzhledem k tomu, Ïe agresivní diuretická léãba mûïe (intravaskulární) volumovou depleci navodit i u pacienta euvolemického nebo hypervolemického, je nutné volumov stav pacientû léãen ch diuretiky trvale monitorovat. Pokud se u pacienta léãeného diuretiky objeví známky volumové deplece, je tfieba diuretika vysadit. Mírná volumová deplece se upraví po uvolnûní pfiíjmu sodíku v dietû, v tûï- ích pfiípadech je nutné podat fyziologick roztok parenterálnû. Po úpravû stavu je moïné se k diuretické léãbû (vût inou v niï í dávce) opût vrátit. Kliãková diuretika (furosemid) i diuretika pûsobící v distálním tubulu (hydrochlorothiazid) zvy ují dodávku sodíku do kortikálního sbûrného kanálku, kter je hlavním místem sekrece kalia do tubulární tekutiny. Zv ená resorpce sodíku v kortikálním sbûrném kanálku zvy uje lumen negativní transtubulární potenciál, kter usnadàuje sekreci kalia do moãi. Ke zv ené sekreci kalia dále pfiispívá sekundární hyperaldosteronismus, kter je vyvolán diuretiky indukovanou volumovou deplecí. Kliãková diuretika i diuretika pûsobící v distálním tubulu jsou proto kaliuretická a vyvolávají hypokalémii. âím vût í je pfiísun sodíku v dietû, tím vût í je dodávka sodíku do distálního nefronu a tím v raznûj í je kaliuretick úãinek diuretik. Ke ztrátám kalia rovnûï pfiispívá deplece chloridû. Hypokalémie závisí na dávce diuretika a je vût í u déle pûsobících látek (napfi. chlortalidonu) neï u kliãkov ch diuretik. Hypokalémie je pfii uïívání diuretik ãastá, ale neb vá pfiíli tûïká. U hypertenzních pacientû léãen ch 50 mg hydrochlorothiazidu se hypokalémie v rozmezí 3,0 3,5 mmol/l vyskytla u 56 % nemocn ch, ale kalium niï í neï 3,0 mmol/l bylo namûfieno jen u 2,4 % pacientû [16]. U jednotliv ch pacientû sklon k hypokalémii závisí na druhu a dávce diuretika, obsahu sodíku v dietû a pfiítomnosti dal ích chorob, které mohou také pfiispívat k sekundárnímu hyperaldosteronismu (napfi. chronického srdeãního selhání nebo nefrotického syndromu), event. na uïívání dal ích lékû, které mohou pfiispívat k hypokalémii (napfi. laktulózy u pacientû s ascitickou jaterní cirhózou). TûÏ í 128 Diuretika v léčbě hypertenze

4 Mechanismus úãinku diuretik Vysvětlivky PT proximální tubulus DT distální tubulus DCT stočená část distálního kanálku PC hlavní buňka v kortikálním sběrném kanálku TAL tlusté vzestupné raménko Henleovy kličky CD sběrný kanálek LH Henleova klička CA karboanhydráza thiazidová diuretika PT lumen krev lumen krev Cl 3 DCT ~ šetřící ~ DT kalium diuretika K 3 PC lumen krev inhibitory karboanhydrázy HCO 3 H 3 HCO 3 H 2 CO 3 CA H 2 CO 3 CA H 2O + CO 2 H 2 O + CO 2 ~ inhibitory karboanhydrázy kličková diuretika lumen K 2Cl 3 ~ krev CD PT TAL LH Obr. 2 Znázorněna jsou jen diuretika používaná v léčbě hypertenze. Thiazidová diuretika inhibují, Cl--kotransport v distálním tubulu, kličková diuretika (např. furosemid) inhibují, K, Cl-kotransport ve tlustém vzestupném raménku Henleovy kličky a kalium šetřící diuretika působí jako blokátory sodíkového kanálu zejména v kortikálním sběrném kanálku. Podle [19] Schrier, Wilcox, 1999 hypokalémie se také vyskytuje u pacientû léãen ch tzv. sekvenãní diuretickou léãbou, tj. kombinací nûkolika diuretik pûsobících na rûzn ch etáïích nefronu (napfi. inhibitorû karboanhydrázy, diuretik pûsobících v distálním tubulu a kliãkov ch diuretik). U jednotlivého pacienta je prakticky nemoïné pfiedpovûdût, zda (a jak tûïkou) hypokalémii pfii diuretické léãbû vyvine. Prevence a léãba diuretiky indukované hypokalémie jsou indikovány zejména u nemocn ch léãen ch digitalisov mi glykosidy, nemocn ch s jaterní cirhózou ohroïen ch jaterním kómatem, u pacientû se sérov m kaliem niï ím neï 3,0 mmol/l, u pacientû s intolerancí glukózy, u symptomatick ch nemocn ch (napfi. kfieãe) a obecnûji u v ech nemocn ch s chronick m srdeãním onemocnûním. V prevenci a léãbû lze pouïít buì kalium etfiící diuretika (amilorid nebo triamteren), nebo perorální suplementaci kalia. Kalium etfiící diuretika jsou kauzální léãbou diuretiky indukované hypokalémie a jsou rovnûï úãinnûj í neï suplementace kalia (napfi. 5 mg amiloridu bylo u diuretiky léãen ch hypertonikû úãinnûj í neï mmol perorálního KCl). Nev hodou kalium etfiících diuretik v léãbû diuretiky indukované hypokalémie je vy í riziko hyperkalémie neï pfii suplementaci kalia (17,3 % vs. 3,6 % [4]). PouÏívání kalium etfiících diuretik (a zejména jejich kombinace se suplementací kalia) je relativnû kontraindikované u nemocn ch s chronickou renální insuficiencí a dále u nemocn ch léãen ch dal ími léky, které ovlivàují vyluãování nebo mûní distribuci kalia (inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, nesteroidní antirevmatika, β-blokátory, ciclosporin). Sekundární hyperaldosteronismus vyvolan diuretiky (kliãkov mi i thiazidov mi) indukovanou volumovou deplecí také stimuluje sekreci protonû v kortikálním sbûrném kanálku, a tím vyvolává metabolickou alkalózu. Volumová deplece navíc stimuluje zpûtnou resorpci sodíku v proximálním tubulu, za podmínek deplece chloridû se v proximálním tubulu zvy uje v znam, H antiportu a v distálním nefronu sniïuje sekrece bikarbonátu v mûnou za chloridy, oba tyto mechanismy dále tuto hypokalemickou, hypochloremickou metabolickou alkalózu udrïují. proti tomu léãba kalium etfiícími diuretiky a spironolactonem vyvolává hyperkalemickou metabolickou acidózu. Hyperkalémie totiï blokuje renální tvorbu amonn ch iontû, které v moãi pufrují protony a umoïàují jejich dal í sekreci. K renálnímu vyluãování volné vody (bez elektrolytû) je nutná neporu ená zfieìovací schopnost ledvin, která závisí na inhibici sekrece antidiuretického hormonu a na resorpci sodíku bez vody v distálním stoãeném kanálku a ménû i v tlusté ãásti vzestupného raménka Henleovy kliãky. Zfieìovací mechanismus je tak více po kozen thiazidov mi neï kliãkov mi diuretiky. víc diuretiky indukovaná volumová (a nûkdy i sodíková) deplece stimuluje neosmotick v dej antidiuretického hormonu. Volumová deplece také sniïuje dodávku sodíku do distálního nefronu, a tím dále po kozuje zfieìovací mechanismus. V echny tyto pfiíãiny vedou k diuretiky indukované hyponatrémii, která se vyskytuje zejména u star ích nemocn ch, ãastûji u Ïen. Thiazidy vyvolávají hyponatrémii více neï 10x ãastûji neï furosemid a doba potfiebná k vyvolání hyponatrémie je pfii pouïití thiazidov ch diuretik krat í. Hyponatrémie indukovaná thiazidy mûïe vést k symptomûm ze strany centrálního nervového systému Diuretika v léčbě hypertenze 129

5 Tab. 2 DÁVKOVÁNÍ A DÉLKA PÒSOBENÍ NùKTER CH DIURETIK POUÎÍVAN CH V LÉâBù HYPERTENZE diuretikum zahajovací dávka obvyklá dávka maximální dávka délka úãinku (hodiny) hydrochlorothiazid 12,5 mg 12,5 50 mg 100 mg 6 12 chlortalidon 12,5 mg 12,5 25 mg 50 mg indapamid 1,25 mg 2,5 5 mg 5 mg bumetanid 0,5 mg 0,5 2 mg 2x dennû 10 mg 4 6 furosemid 20 mg mg 2x dennû 250 mg 6 8 torasemid 5 mg 5 50 mg 2x dennû 100 mg 6 8 spironolacton 25 mg mg 400 mg amilorid 5 mg 5 10 mg 20 mg 24 Pozn.: Pokud není uvedeno jinak, podává se diuretikum jednou dennû, doporuãené dávkování se t ká nemocn ch s normální renální funkcí. i k trvalému po kození CNS. Sérové natrium je proto nutné zejména pfii léãbû star ích lidí diuretiky monitorovat. Thiazidová diuretika sniïují kalciurii (coï se úspû nû vyuïívá pfii léãbû idiopatické hyperkalciurie) a mohou vzácnû vyvolat hyperkalcémii. opak furosemid kalciurii zvy uje (coï se vyuïívá pfii léãbû hyperkalcémie) a mûïe vyvolat hypokalcémii. Thiazidy i kliãková diuretika zvy ují magneziurii a mohou vyvolat hypomagnezémii a depleci hofiãíku, coï mûïe pfiispívat ke zv enému riziku srdeãních arytmií. Kalium etfiící diuretika naopak vyluãování magnezia sniïují, a mohou b t tedy pouïita v prevenci a léãbû diuretiky indukované hypomagnezémie. Diuretiky indukovaná hypomagnezémie pravdûpodobnû není pfiíli klinicky v znamná a u pacientû s hypertenzí léãen ch diuretiky není nutné sérové magnezium monitorovat. Monitorace sérového magnezia ale mûïe b t vhodná u diuretiky léãen ch pacientû s chronick m srdeãním selháním. Diuretiky indukovaná volumová deplece zvy uje zpûtnou resorpci urátû v tubulech a vyvolává obvykle mírnou hyperurikémii, která je úmûrná podávané dávce diuretika (napfi. podání 100 mg hydrochlorothiazidu vedlo k vzestupu kyseliny moãové z asi 396 na 426 µmol/l [4]). Tato mírná asymptomatická hyperurikémie je zfiejmû klinicky nev znamná a mûïe vyvolat dnav záchvat jen zcela sporadicky, ale zvy- uje u hypertonikû léãen ch diuretiky témûfi dvojnásobnû pravdûpodobnost, Ïe budou léãeni alopurinolem (nebo historicky probenecidem) vût inou pravdûpodobnû pouze pro laboratorní nález vzestupu kyseliny moãové v séru. Metaanal zy rozsáhl ch randomizovan ch studií prokázaly, Ïe pokles krevního tlaku o 5 6 mm Hg sniïuje riziko cévní mozkové pfiíhody o % a ischemické choroby srdeãní o %. Diuretika sice sniïují riziko cévní mozkové pfiíhody minimálnû srovnatelnû jako β-blokátory, ale riziko ischemické choroby srdeãní v znamnû sniïuje jen podávání diuretik v nízk ch (nikoli vysok ch) dávkách [11]. Tyto nálezy vedly k závûrûm, Ïe diuretická léãba zvy uje kardiovaskulární riziko [17]. Ve studiích s pacienty léãen mi diuretiky mûïe b t zv en v skyt arytmií a náhlé smrti v souvislosti s diuretiky indukovanou hypokalémií (event. s úãastí hypomagnezémie). Doklady pro zv en v skyt arytmií a náhlé smrti u nemocn ch léãen ch diuretiky v ak nejsou jednoznaãné, kontrolní skupiny mûly ãasto podstatnû men í komorbiditu a nûkdy i niï í krevní tlak. víc i v tûchto studiích nebylo zv ené riziko náhlé smrti prokázáno pro dávky hydrochlorothiazidu niï í neï 50 mg a ve star- í, ale rozsáhlej í studii nebyl prokázán zv en v skyt náhlé smrti u pacientû léãen ch thiazidov mi diuretiky [5]. Nûkolikamûsíãní podávání thiazidov ch diuretik zvy uje celkov cholesterol o 6,5 %, LDL cholesterol o 15 % a triglyceridy o 23 % [4]. Hyperlipidemick úãinek thiazidov ch diuretik je zfiejmû úmûrn dávce a ustupuje po jejich vysazení. V dlouhodob ch (nûkolikalet ch) studiích nebyl ale vzestup celkového nebo LDL cholesterolu jednoznaãnû prokázán. Není proto jasné, zda mûïe mít diuretiky indukovaná hyperlipidémie vliv na kardiovaskulární mortalitu. Mechanismus diuretiky indukované hyperlipidémie je nejasn. Pfiedpokládá se napfi. zv ená jaterní syntéza cholesterolu stimulovaná katecholaminy zv enû vyplavovan mi pfii volumové depleci a hypokalémii. Hypertriglyceridémie by mohla souviset s intolerancí glukózy a hyperinzulinémií. UÏívání thiazidov ch diuretik (pravdûpodobnû v souvislosti s navozenou hypokalémií v dûsledku sníïené sekrece inzulinu i inzulinové rezistence) mírnû (o 0,3 0,5 mmol/l) zhor uje toleranci glukózy, tento vzestup pravdûpodobnû nemá klinick v znam. U nemocn ch léãen ch diuretiky nedochází k v voji diabetu ãastûji neï u nemocn ch léãen ch β-blokátory. Vût ina popsan ch neïádoucích úãinkû diuretické léãby je pfii pouïití niï ích dávek diuretik a prevenci, popfi. korekci hypokalémie zfiejmû klinicky nezávaïná a je bohatû vyváïena prokázan m pfiízniv m vlivem na diuretikách zaloïené antihypertenzní léãby na prevalenci cévních mozkov ch pfiíhod, koronárních pfiíhod a celkovou mortalitu. Z vzácnûji se vyskytujících neïádoucích úãinkû diuretické léãby je tfieba zmínit ototoxicitu, nefrolitiázu a nefrokalcinózu a sexuální dysfunkci. Vysoké dávky zejména intravenóznû (jako bolus) podan ch kliãkov ch diuretik po kozují vnitfiní ucho, trvalá hluchota je po podání furosemidu vzácná, u vût iny nemocn ch léãen ch furosemidem se porucha sluchu upraví. Furosemid mûïe vyvolat hyperkalciurii, která pomûrnû vzácnû (spí e u dûtí) mûïe vést k nefrokalcinóze a nefrolitiáze. Sexuální dysfunkce je pfii léãbû thiazidy vzácná, ale ãastûj í neï pfii léãbû β-blokátory. Raritnû se popisují jako neïádoucí úãinky léãby diuretiky akutní alergická intersticiální nefritida a pankreatitida. Podle epidemiologick ch studií mûïe léãba diuretiky mírnû (zejména u Ïen, relativní riziko pfiibliïnû 2,0) zvy ovat riziko karcinomu ledvin. Tyto údaje mohou b t ale zkresleny nezohlednûním role dal ích rizikov ch faktorû karcinomu ledviny, ke kter m patfií hypertenze, obezita a koufiení. Potenciální asociace léãby diuretiky s renálním karcinomem ale zatím není dûvodem k omezenému pouïití diuretik v léãbû hypertenze, bude tfieba vyãkat na v sledky dlouhodob ch prospektivních studií [15]. Klinické zku enosti s léãbou diuretiky Podle doporuãení Joint tional Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood 130 Diuretika v léčbě hypertenze

6 Pressure (JNC VI) z roku 1997 jsou diuretika a β-blokátory v léãbû hypertenze léky první volby [9], ve specifick ch situacích mohou b t jako lék první volby pouïita i jiná léãiva (napfi. inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu u chronického srdeãního selhání nebo diabetické nefropatie). Doporuãení pouïívat diuretika jako léky první volby se opíralo o doklady o sníïení v skytu cévních mozkov ch i koronárních pfiíhod u nemocn ch s hypertenzí léãen ch diuretiky (napfi. ve studii SHEP léãba star ích nemocn ch s izolovanou systolickou hypertenzí nízkou dávkou diuretika redukovala v skyt cévních mozkov ch pfiíhod o 35 %, srdeãního selhání o 53 %, koronárních pfiíhod o 26 % a celkovou mortalitu o 12 % [14]) a o bezpeãnost diuretické léãby potvrzenou dlouhodob mi zku enostmi (napfi. studie HDFP). Podle doporuãení Mezinárodní spoleãnosti pro hypertenzi (ISH) a Svûtové zdravotnické organizace (WHO) pro léãbu hypertenze z roku 1999 [6] jsou diuretika zafiazena mezi 6 skupin léãiv, která mohou b t pouïita v monoterapii jako léky první volby. K tomuto roz ífiení v bûru zfiejmû do lo na základû v sledkû nûkter ch studií s blokátory kalciov ch kanálû (napfi. Syst-Eur, HOT) a inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (CAPP), u antagonistû angiotenzinu bylo zfiejmû vyvoláno zejména velmi nízk m v skytem neïádoucích úãinkû a u β-blokátorû jejich pfiízniv m metabolick m profilem. Tato zmûna vyvolala diskusi a kritiku, která se ukázala alespoà v nûkter ch pfiípadech oprávnûná (napfi. pouïití α-blokátorû v monoterapii je po zvefiejnûní pfiedbûïn ch dat ze studie ALLHAT obtíïnû obhajitelné, pacienti léãení α-blokátory mûli vy í kardiovaskulární mortalitu neï pacienti léãení diuretiky). Nicménû i tato doporuãení zdûrazàují úãinnost, bezpeãnost a nízkou cenu léãby diuretiky a zdûrazàují, Ïe neïádoucí úãinky se pfii souãasném pouïívání nízk ch dávek diuretik vyskytují podstatnû vzácnûji. Diuretika by podle doporuãení ISH/WHO mûla b t pouïívána zejména u hypertenzních pacientû se srdeãním selháním, star ích nemocn ch, nemocn ch s izolovanou systolickou hypertenzí, event. i u diabetikû. Jako absolutní kontraindikace se uvádí dna, jako relativní dyslipidémie a léãebné pouïití u sexuálnû aktivních muïû. Diuretika tedy v souãasné dobû patfií mezi nejstar í uïívaná antihypertenziva s jasn mi indikacemi pro pouïití v monoterapii a s nezastupiteln m místem v kombinaãní léãbû tûïké hypertenze. Literatura [1] Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. JAMA 1996;276: [2] Freis ED. The efficacy and safety of diuretics in treating hypertension. Ann Intern Med 1995;122: [3] Gifford RW, Mattox VR, Orvis AL, et al. Effect of thiazide diuretics on plasma volume, body electrolytes, and excretion of aldosterone in hypertension. Circulation 1961;24: [4] Greenberg A. Diuretic complications. Am J Med Sci 2000;319: [5] Greenberg G, Brennan PJ, Miall WE. Effects of diuretic and beta-blocker therapy in the Medical Research Council trial. Am J Med 1984;76(Suppl. 2A): [6] Guidelines Subcommittee: 1999 World Health Organization International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999;17: [7] Kostis JB, Davis BR, Cutler J, et al. Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1997;27: [8] Laragh JH. Renin profiling for diagnosis, risk assessment, and treatment of hypertension. Kidney Int. 1993;44: [9] Moser M. tional recommendations for the pharmacological treatment of hypertension. Should they be revised? Arch Intern Med 1999;159: [10] Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Risk factor changes and mortality results. JAMA 1982;248: [11] Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents. A systematic review and meta-analysis. JAMA 1997;277: [12] Puschett JB. Diuretics and the therapy of hypertension. Am J Med Sci 2000;319:1 9. [13] Savage PJ, Pressel SL, Curb JD, et al. Influence of long-term, low-dose, diuretic-based, antihypertensive therapy on glucose, lipid, uric acid, and potassium levels in older men and women with isolated systolic hypertension: the Systolic Hypertension in the Elderly Program. Arch Intern Med 1998; 158: [14] SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1991;265: [15] Schmieder RE, Delles C. Renal cell carcinoma and diuretics should one restrict the use of diuretics? Nephrol Dial Transplant 1999; 14: [16] Schnaper HW, Freis ED, Friedman RG, et al. Potassium restoration in hypertensive patients made hypokalemic by hydrochlorothiazide. Arch Intern Med 1989;149: [17] Siscovick DS, Raghunathan TE, Psaty BM, et al. Diuretic therapy for hypertension and the risk of primary cardiac arrest. N Engl J Med 1994;330: [18] Villareal H, Exaire JE, Revollo A, et al. Effects of chlorothiazide on systemic hemodynamics in essintial hypertension. Circulation 1962;26: [19] Schrier RW, Wiilcox C (Eds). Atlas of diseases of the kidney. Volume III Hypertension and the kidney. Philadelphia: Blackwell Science, Diuretika v léčbě hypertenze 131