sp.zn.: sukls65751/2012 a sp.zn.: sukls99413/2013

Transkript

1 sp.zn.: sukls65751/2012 a sp.zn.: sukls99413/ NÁZEV PŘÍPRAVKU AZIBIOT 500 mg potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Azithromycinum dihydricum 524 mg, což odpovídá azithromycinum 500 mg v 1 potahované tabletě. Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktosy Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Popis přípravku: bílé oválné potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách; půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, není určena k dělení dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Azithromycin je indikován k léčbě infekcí způsobených mikroorganismy citlivými na azithromycin, jako jsou: infekce horních a dolních cest dýchacích: zánět středního ucha, sinusitidy, faryngotonzilitidy, bakteriální bronchitidy a akutní exacerbace chronické bronchitidy, pneumonie infekce kůže a měkkých tkání: erythema migrans (1. stadium Lymské boreliózy), erysipel, impetigo a sekundární pyodermie pohlavně přenosné choroby: azithromycin je indikován k léčbě nekomplikovaných genitálních infekcí způsobených Chlamydia trachomatis nebo Neisseria gonorrhoeae (uretritida, cervicitida). Rovněž je indikován k léčbě měkkého vředu způsobeného Haemophilus ducreyi Přípravek je určen pro dospělé a dospívající od 50 kg tělesné hmotnosti. Při použití přípravku je třeba dbát oficiálních doporučení pro správné používání antibakteriálních léčivých látek 4.2 Dávkování a způsob podání Azithromycin se užívá jednou denně, tablety mohou být užity s jídlem i před jídlem. Schéma dávkování (závisející na druhu infekce) je následující: Infekce horních a dolních cest dýchacích, infekce kůže a měkkých tkání (kromě migrujícího erytému): Celková terapeutická dávka je 1,5 g azithromycinu, rozdělená do dávek po 500 mg jednou denně po tři po sobě následující dny. Erythema migrans: 1 g azithromycinu (dvě 500 mg tablety) první den a dále 500 mg jednou denně po dobu dalších 4 dnů. 1/12

2 Pohlavně přenosné choroby způsobené Chlamydia trachomatis, Heamophilus ducreyi nebo citlivou Neisseria gonorrhoeae: 1 g azithromycinu jednorázově (dvě 500 mg tablety). Starší pacienti U starších pacientů se používá stejná dávka jako u dospělých pacientů. Protože starší pacienti mohou být pacienty s trvalým sklonem k arytmiím, doporučuje se zvláštní opatrnost vzhledem k riziku rozvoje srdeční arytmie a torsade de pointes (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce ledvin: U pacientů s mírným a středním zhoršením renálních funkcí (clearance kreatininu ml/min) není třeba dávkování upravovat. U pacientů s těžkým poškozením ledvin (GFR < 10 ml/min) je třeba podávat s opatrností, protože systémová expozice může být zvýšená (viz. bod 5.2). Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s mírnou až střední poruchou funkce jater není třeba dávkování upravovat. Pacienty se závažnější jaterní chorobou je třeba pečlivě sledovat. 4.3 Kontraindikace Užívání tohoto přípravku je kontraindikováno u pacientů s hypersenzitivitou na azithromycin, erythromycin, jakékoliv makrolidové nebo ketolidové antibiotikum nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Stejně jako na erythromycin a další makrolidová antibiotika byly hlášeny vzácné závažné alergické reakce včetně angioedému a anafylaktického šoku (vzácně fatálních). Některé z těchto reakcí na azithromycin vedly k opakujícím se symptomům a vyžadovaly delší pozorování a léčbu. Játra jsou hlavní cestou vylučování azithromycinu, a proto by měl být azithromycin u pacientů s výrazným onemocněním jater užíván s opatrností. Při užívání azithromycinu byly hlášeny případy fulminantní hepatitidy potenciálně vedoucí k život ohrožujícímu selhání jater (viz bod 4.8). Někteří pacienti mohli mít již existující jaterní onemocnění nebo mohli užívat jiné hepatotoxické léčivé přípravky. V případě známek a příznaků jaterní dysfunkce, jako je rychle se rozvíjející astenie spojená se žloutenkou, tmavou močí, sklonem ke krvácení nebo jaterní encefalopatií, mají být okamžitě provedeny testy jaterní funkce/vyšetření. Pokud se objevila jaterní dysfunkce, podávání azithromycinu má být ukončeno. U pacientů léčených námelovými alkaloidy byl při současném podávání některých makrolidových antibiotik urychlen rozvoj ergotismu. Nejsou k dispozici údaje týkající se možnosti interakce mezi námelovými alkaloidy a azithromycinem. Avšak vzhledem k teoretické možnosti ergotismu nemají být azithromycin a námelové alkaloidy podávány současně. Stejně jako u jiných antibiotických přípravků je doporučeno sledování příznaků superinfekce necitlivými organismy včetně plísní. Průjem související s Clostridium difficile (CDAD) byl hlášen při užívání téměř všech antibakteriálních látek, včetně azithromycinu, a závažnost se může pohybovat od mírného průjmu až k fatální kolitidě. Léčba antibakteriálními látkami vyvolává změny normální flory tlustého střeva, které umožní přerůstání C. difficile. C. difficile produkuje toxiny A a B, které přispívají k rozvoji CDAD. Kmeny C. difficile produkující hypertoxin způsobují zvýšenou morbiditu a mortalitu, protože tyto infekce mohou být odolné vůči antimikrobiální léčbě a mohou vyžadovat kolektomii. CDAD je třeba vzít v úvahu u všech pacientů s průjmy vzniklými při užívání antibiotik. Pečlivá lékařská anamnéza je nutná, protože výskyt CDAD byl hlášen více než dva měsíce po podání antibiotik. 2/12

3 Téměř u všech antibiotik byla zaznamenána pseudomembranózní kolitida, která může být rozdílné intenzity, až ohrožující život. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 10 ml/min), bylo pozorováno 33% zvýšení systémové expozice azithromycinu (viz bod 5.2). Při léčbě s jinými makrolidy, včetně azithromycinu, bylo pozorováno prodloužení srdeční repolarizace a QT intervalu, zvýšené riziko vzniku srdeční arytmie a torsade de pointes (viz bod 4.8). Protože následující situace mohou vést ke zvýšenému riziku ventrikulární arytmie (včetně torsade de pointes), která může vést k srdeční zástavě, má být azithromycin používán s opatrností u pacientů s trvalým sklonem k arytmiím (zejména ženy a starší pacienti), jako jsou pacienti: s vrozeným nebo zdokumentovaným prodloužením QT intervalu současně léčení jinými léčivými látkami, které prodlužují QT interval, jako jsou antiarytmika třídy IA (chinidin a prokainamid) a třídy III (dofetilid, amiodaron a sotalol), cisaprid a terfenadin; antipsychotika, jako je pimozid; antidepresiva, jako citalopram, a fluorochinolony, jako moxifloxacin a levofloxacin s poruchami elektrolytů, zejména v případech hypokalemie a hypomagnesemie s klinicky významnou bradykardií, srdeční arytmií nebo těžkou srdeční insuficiencí. U pacientů užívajících léčbu azithromycinem byly hlášeny exacerbace symptomů myastenie gravis a nové propuknutí syndromu myastenie (viz bod 4.8). Bezpečnost a účinnost intravenózně podávaného azithromycinu pro léčbu infekcí u dětí nebyla stanovena. U pacientů trpících neurologickými nebo psychiatrickými chorobami má být azithromycin podáván s opatrností. Není dostatečná zkušenost s ohledem na bezpečnost a účinnost azithromycinu při dlouhodobém podávání v uvedených indikacích. V případě rychle se opakujících infekcí má být zvážena léčba jiným antibiotikem. Tablety azithromycinu nejsou vhodné pro léčbu těžkých infekcí, kde je potřeba rychle dosáhnout vysoké koncentrace antibiotika v krvi. Může se vyskytnout zkřížená rezistence s jinými makrolidovými antibiotiky (viz bod 5.1). Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditárním deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Potahové tablety se vzájemně neovlivňují s potravou. Antacida: Ve farmakokinetické studii zkoumající účinky současného podávání antacid s azithromycinem, nebyl pozorován žádný vliv na celkovou biologickou dostupnost, ačkoliv vrcholové sérové koncentrace poklesly přibližně o 25 %. Pacienti, kteří dostávají současně azithromycin a antacida, nemají léky užívat současně. Současné podávání azithromycinu, granulí s prodlouženým uvolňováním pro perorální suspenzi, s jednou 20 ml dávkou hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého nemělo vliv na rychlost a rozsah absorpce azithromycinu. Cetirizin: Současné podávání azithromycinu a 20 mg cetirizinu v 5denním režimu u zdravých dobrovolníků nevedlo v ustáleném stavu k žádné farmakokinetické interakci ani k významným změnám QT intervalu. Didanosin (dideoxyinosin): Současné podávání denní dávky 1200 mg azithromycinu se 400 mg didanosinu 6 HIV pozitivním pacientům nemělo ve srovnání s placebem účinek na farmakokinetiku 3/12

4 didanosinu v ustáleném stavu. Digoxin (Pgp substráty): Při současném podávání makrolidových antibiotik, včetně azithromycinu, se substráty Pglykoproteinu, jako je digoxin, bylo hlášeno zvýšení sérových hladin Pgp substrátu. Z tohoto důvodu, jsouli azithromycin a Pgp substráty, jako je digoxin, podávány současně, má být vzata v úvahu možnost zvýšených sérových koncentrací substrátu. Zidovudin: Jednotlivé dávky 1000 mg a opakované dávky 1200 mg nebo 600 mg azithromycinu měly malý vliv na plazmatickou farmakokinetiku zidovudinu a jeho glukuronidového metabolitu a jejich vylučování močí. Azithromycin však zvýšil koncentraci fosforylovaného zidovudinu, klinicky aktivního metabolitu, v periferních mononukleárních buňkách. Klinický význam tohoto nálezu není jasný, ale může být přínosem pro pacienty. Azithromycin významně neinteraguje se systémem jaterního cytochromu P450. Předpokládá se, že u azithromycinu neprobíhají farmakokinetické interakce léčiv, které byly pozorovány u erythromycinu a dalších makrolidů. Indukce nebo inaktivace jaterního cytochromu P450 prostřednictvím komplexu metabolitů cytochromu se u azithromycinu nevyskytuje. Námelové alkaloidy: Kvůli teoretické možnosti ergotismu se nedoporučuje současné podávání azithromycinu a námelových alkaloidů (viz také bod 4.4). Byly provedeny farmakokinetické studie mezi azithromycinem a následujícími léky, o nichž je známo, že podstupují významnou metabolizaci zprostředkovanou cytochromem P450. Atorvastatin: Současné podávání atorvastatinu (10 mg denně) a azithromycinu (500 mg denně) neovlivnilo plazmatické koncentrace atorvastatinu (na základě testu inhibice HMG CoA reduktázy). Nicméně, po uvedení na trh byly hlášeny případy rhabdomyolýzy u pacientů užívajících azithromycin se statiny. Karbamazepin: Ve farmakokinetické interakční studii u zdravých dobrovolníků nebyl pozorován signifikantní účinek na plazmatickou hladinu karbamazepinu nebo jeho aktivního metabolitu u pacientů současně užívajících azithromycin. Cimetidin: Ve farmakokinetické studii zkoumající účinky jedné dávky cimetidinu podané 2 hodiny před azithromycinem na farmakokinetiku azithromycinu nebyly pozorovány žádné změny farmakokinetiky azithromycinu. Perorální antikoagulancia kumarinového typu: Ve farmakokinetické interakční studii neměnil azithromycin antikoagulační účinek jedné dávky 15 mg warfarinu podávaného zdravým dobrovolníkům. Po uvedení na trh byly hlášeny případy zvýšení antikoagulačního účinku po současném podávání azithromycinu a perorálních antikoagulancií kumarinového typu. I když nebyl zjištěn kauzální vztah, je třeba častější sledování protrombinového času, když je azithromycin podáván u pacientů užívajících perorální antikoagulancia kumarinového typu. Cyklosporin: Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, jimž byla podávána perorální dávka azithromycinu 500 mg denně po dobu 3 dnů a následně byla podána jedna perorální dávka cyklosporinu 10 mg/kg, bylo zjištěno, že výsledná hladina cyklosporinu C max a AUC05 byla výrazně zvýšena. Při zvažování současného podávání těchto léčiv se tedy má postupovat velmi opatrně. Jeli současné podávání těchto léčiv nezbytné, je třeba sledovat hladiny cyklosporinu a odpovídajícím způsobem upravit dávku. Efavirenz: Současné podávání jedné dávky 600 mg azithromycinu a 400 mg efavirenzu denně po dobu 7 dnů nemělo za následek žádné klinicky významné farmakokinetické interakce. Flukonazol: Současné podání jednorázové dávky mg azithromycinu nezměnilo farmakokinetiku jednorázové dávky 800 mg flukonazolu. Celková expozice a poločas azithromycinu nebyly současným podáním flukonazolu změněny, byl však pozorován klinicky nevýznamný pokles C max (18%) 4/12

5 azithromycinu. Indinavir: Současné podání jednorázové dávky mg azithromycinu nemělo statisticky významný účinek na farmakokinetiku indinaviru podávaného v dávce 800 mg třikrát denně po dobu 5 dnů. Methylprednisolon: Ve farmakokinetické interakční studii provedené na zdravých dobrovolnících neměl azithromycin významný účinek na farmakokinetiku methylprednisolonu. Midazolam: U zdravých dobrovolníků nemělo současné podávání azithromycinu v dávce 500 mg denně po dobu 3 dnů za následek klinicky významné změny farmakokinetiky a farmakodynamiky jednorázové dávky 15 mg midazolamu. Nelfinavir: Současné podávání azithromycinu (1 200 mg) a nelfinaviru v ustáleném stavu (750 mg 3x denně) vedlo ke zvýšení koncentrací azithromycinu. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné nežádoucí účinky a úprava dávky není nutná. Rifabutin: Současné podávání azithromycinu s rifabutinem neovlivnilo sérové koncentrace žádného z těchto léčiv. U subjektů užívajících současně azithromycin a rifabutin byla pozorována neutropenie. Přestože byla neutropenie spojena s užíváním rifabutinu, příčinná souvislost s kombinací s azithromycinem nebyla prokázána (viz bod 4.8). Sildenafil: U normálních zdravých dobrovolníků mužského pohlaví nebyl prokázán účinek azithromycinu (500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC a C max sildenafilu ani jeho hlavního cirkulujícího metabolitu. Terfenadin: Během farmakokinetických studií nebyly hlášeny žádné důkazy interakce mezi azithromycinem a terfenadinem. Vzácně byly hlášeny případy, u kterých možnost takové interakce nebylo možno zcela vyloučit; avšak specifický důkaz, že k takové interakci došlo, neexistuje. Theofylin: Neexistuje důkaz klinicky významné farmakokinetické interakce při současném podání azithromycinu a theofylinu zdravým dobrovolníkům. Triazolam: U 14 zdravých dobrovolníků nemělo současné podávání 500 mg azithromycinu 1. den a 250 mg 2. den a dávky 0,125 mg triazolamu 2. den významný vliv na farmakokinetické parametry triazolamu ve srovnání s triazolamem a placebem. Trimethoprim/sulfamethoxazol: Současné podávání trimethoprimu/sulfamethoxazolu DS (160 mg/800 mg) po dobu 7 dnů s azithromycinem v dávce 1200 mg 7. den nemělo významný vliv na maximální koncentrace, celkovou expozici ani vylučování močí, a to jak u trimethoprimu, tak sulfamethoxazolu. Sérové koncentrace azithromycinu byly podobné sérovým koncentracím pozorovaným v jiných studiích. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Nejsou k dispozici adekvátní údaje o použití azithromycinu u těhotných žen. Ve studiích reprodukční toxicity na zvířatech bylo prokázáno, že azithromycin prochází placentou, teratogenní účinky však nebyly pozorovány. Bezpečnost azithromycinu s ohledem na užívání léčivé látky během těhotenství nebyla potvrzena. Proto má být azithromycin užíván během těhotenství pouze, pokud přínos převáží riziko. Kojení Azithromycin přechází do mateřského mléka, nejsou však k dispozici adekvátní a náležitě kontrolované klinické studie u kojících žen, které by charakterizovaly farmakokinetiku exkrece azithromycinu do lidského mateřského mléka. 5/12

6 Fertilita Ve studiích fertility u potkanů byl zaznamenán snížený počet zabřeznutí po podání azithromycinu. Význam tohoto zjištění pro člověka není znám. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Neexistuje žádný důkaz o tom, že azithromycin může mít vliv na schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky V níže uvedené tabulce jsou podle třídy orgánových systémů a četnosti uvedeny nežádoucí účinky zjištěné v rámci klinických studií a sledování po uvedení léčiva na trh. Skupiny četností jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/ až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky s možnou nebo pravděpodobnou souvislostí s azithromycinem získané z klinických studií a sledování po uvedení na trh: Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Velmi časté Bolest hlavy Časté Méně časté Vzácné Není známo Kandidóza, vaginální infekce, pneumonie, mykotická infekce, bakteriální infekce, faryngitida, gastroenteritida, respirační poruchy, rýma, orální kandidóza Leukopenie, neutropenie, eozinofilie Angioedém, hypersenzitivita Anorexie 6/12 Pseudomembranóz ní kolitida (viz bod 4.4) Trombocytopenie, hemolytická anémie Anafylaktická reakce (viz bod 4.4) Nervozita, nespavost Agitovanost Agrese, úzkost, delirium, halucinace Závratě, ospalost, dysgeuzie, parestézie Zhoršení zraku Poruchy sluchu, vertigo Synkopa, křeče, hypestézie, psychomotorická hyperaktivita, ztráta čichu, anosmie, parosmie, myasthenia gravis (viz bod 4.4) Zhoršení sluchu, včetně hluchoty

7 a/nebo tinitu Srdeční poruchy Palpitace Torsade de pointes (viz bod 4.4), arytmie (viz bod 4.4) včetně ventrikulární, prodloužený QT na elektrokardiogram u (viz bod 4.4) Cévní poruchy Návaly horka Hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dyspnoe, epistaxe Gastrointestinál ní poruchy Průje m Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření Zvracení, bolest břicha, nauzea Snížení počtu lymfocytů, zvýšení Zácpa, nadýmání, dyspepsie, gastritida, dysfagie, abdominální distenze, sucho v ústech, říhání, vředy v ústech, zvýšená sekrece slin Vyrážka, svědění, kopřivka, dermatitida, suchá kůže, hyperhidróza Osteoartróza, myalgie, bolest zad, bolest krku Dysurie, bolest ledvin Metroragie, poruchy varlat Edémy, astenie, malátnost, únava, otok obličeje, bolest na hrudi, horečka, bolest, periferní edém Zvýšení aspartátaminotransferá zy, zvýšení alaninaminotransferázy 7/12 Abnormální funkce jater, cholestatická žloutenka Fotosenzitiv ní reakce Pankreatitida, změna zbarvení jazyka Selhání jater (vzácně fatální) (viz bod 4.4) fulminantní hepatitida, jaterní nekróza StevensJohnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme Artralgie Selhání ledvin, akutní intersticiální nefritida

8 Poranění, otravy a procedurální komplikace počtu eosinofilů, snížení hladiny krevního bikarbonát u, zvýšený počet bazofilů, monocytů a neutrofilů, zvýšení bilirubinu v krvi, zvýšení dusíku močoviny v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, abnormální hladiny draslíku v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení hladiny chloridu, zvýšená glukóza, zvýšení počtu trombocytů, snížení hematokritu, zvýšení hladiny bikarbonátu, abnormální natremie Postprocedurální komplikace Nežádoucí účinky možná nebo pravděpodobně související s profylaxí a léčbou infekce kmeny Mycobacterium Avium Complex na základě zkušeností z klinických studií a postmarketingového sledování. Tyto nežádoucí účinky se liší od těch, které byly hlášeny u formulací s okamžitým nebo prodlouženým účinkem a to buď v typu reakce, nebo ve frekvenci: MedDRA třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek Poruchy metabolismu a výživy Časté Anorexie Poruchy nervového systému Časté Bolesti hlavy, závratě, parestézie, dysgeuzie Méně časté Hypestézie Poruchy oka Časté Poškození zraku Poruchy ucha a labyrintu Časté Hluchota Méně časté Poškození sluchu, tinitus Srdeční poruchy Méně časté Palpitace Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, bolest břicha, nauzea, flatulence, břišní diskomfort, řídká stolice Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka, pruritus Méně časté Fotosenzitivní reakce, StevensJohnsonův syndrom Poruchy svalové a kosterní soustavy Časté Artralgie a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě Časté Únava aplikace Méně časté Malátnost, astenie 4.9 Předávkování Nežádoucí účinky, které se vyskytují při vyšších než doporučených dávkách, jsou podobné účinkům vyskytujícím se při normálních dávkách. V případě předávkování je indikována obecná symptomatická léčba a podpůrná opatření podle potřeby. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti 8/12

9 Farmakoterapeutická skupina: makrolidová antibiotika, ATC kód: J01FA10 Azithromycin je první sloučeninou třídy antibiotik chemicky známých jako azalidy. Chemicky se odvozuje od vložení atomu dusíku do laktonového kruhu erytromycinu A. Chemický název azithromycinu je 9deoxy9aaza9amethyl9ahomoerytromycin A. Jeho molekulová hmotnost je 749,0. Azithromycin působí inhibicí bakteriální proteinové syntézy spojením s podjednotkou 50s ribosomu a inhibicí peptidové translokace. Azithromycin je aktivní in vitro proti širokému spektru grampozitivních a gramnegativních mikroorganismů. Limity: Schopnost azithromycinu potlačit typické bakteriální patogeny: NCCLS: Citlivý 2 mg/l; střední 4 mg/l; rezistentní 8 mg/l Haemophilus spp.: citlivý 4 mg/l Streptococcus pmeumoniae and Streptococcus pyogenes: citlivý 0.5 mg/l; střední 1 mg/l; rezistentní 2 mg/l Národní limity se mohou lišit od doporučených NCCLS. V současnosti nejsou doporučené NCCLS limity azithromycinu pro Neisseria gonorrhoeae a Moraxella catarrhalis. V současnosti neexistují doporučené NCCLS limity pro atypické patogeny jako Chlamydia spp., Mycobacterium avium Complex, Mycoplasma spp., Borrelia spp. a Helicobacter pylori, proti kterým azithromycin prokázal klinicky signifikantní aktivitu. Prevalence rezistence se může lišit geograficky a s obdobím pro určité druhy, proto je žádoucí lokální informace o rezistenci zejména při léčbě těžkých infekcí. Tato informace poskytuje pouze přibližný vodítko pro pravděpodobnost, že organismus bude citlivý na azithromycin. Následující bakterie jsou citlivé vůči azithromycinu in vitro: Druh Podíl získaných rezistentních druhů (%) Běžně citlivé druhy Grampozitivní aerobní bakterie Corynebacterium diphteriae Staphylococcus aureus citlivý na methicillin 019 Koagulázanegativní stafylokoky citlivé na methicillin Streptococcus pneumoniae Erythromycin citlivý Penicilinsenzitivní Streptococcus pyogenes Erythromycin citlivý Streptococci viridans skupina 2032 Gramnegativní aerobní bakterie Bordetella pertusis Escherichia colietec Escherichia coli EIEC Haemophilus influenzae 02 Haemophilus ducreyi Legionella spp. 9/12

10 Moraxella catarrhalis Erythromycin citlivý Erythromycin středně citlivý Neisseria gonorrhoae 0 Pasteurella mutocida Anaerobní bakterie Clostridium perfringens. Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necrophorum Prevotella spp. Porphyromonas spp. Propionibacterium spp. Ostatní mikroorganismy Borelia burgdorferi Chlamydia pneumoniae Chlamydia trachomatis Helicobacter pylori Listeria spp. Mycobacterium avium Complex Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urelyticum Druhy, u nichž získaná rezistence může být problémem Grampositivní aerobní Streptococcus pneumoniae Penicilin středně citlivý Penicilin rezistentní Erythromycin středně citlivý Streptococcus pyogenes Erythromycin středně citlivý Streptococcus viridans skupina Penicilin středně citlivý Gramnegativní aerobní Moraxella catarrhalis erythromycin rezistentní Anaerobní Peptostreptococcus spp. Rezistentní organismy Grampozitivní aerobní Corynebacteruim spp. Enterococcus spp. Staphylococci MRSA, MRSE Streptococcus pneumoniae Erythromycin rezistentní Penicilin a erythromycin rezistentní Streptococcus pyogenes Erythromycin rezistentní Streptococcus viridans skupina Penicilin rezistentní Erythromycin rezistentní Gramnegativní aerobní Pseudomonas aeruginosa Aerobní Bacteroides fragilis skupina 02 10/ Rezistentní

11 Zkřížená rezistence Úplná zkřížená rezistence je mezi erythromycinem, azithromycinem, dalšími makrolidy a linkosamidy pro Streptococcus pneumoniae, Streptococcus betahemolyticus skupiny A, Enterococcus spp. a Staphylococcus aureus včetně Staphylococcus aureus rezistentní na methicillin (MRSA). S. pneumoniae citlivé na penicilin jsou pravděpodobně citlivější na azithromycin, než jsou kmeny S. pneumoniae rezistentní na penicilin. S. aureus rezistentní (MRSA) je pravděpodobně méně citlivý na azithromycin než S. aureus citlivý na methicillin (MSSA). Indukce významné rezistence u modelů in vitro a in vivo je 1 nárůstu ředění u MIC pro S. pyogenes, H. influenzae a Enterobacteriacae po devíti subletálních pasážích léčivé látky a vzestup ve třech ředěních pro S. aureus a vývoj in vitro rezistence způsobené mutací je vzácný. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Biologická dostupnost je zhruba 37 %. Maximální koncentrace v krevní plazmě je dosažena v průběhu 2 až 3 h. Distribuce: Po perorálním podání se azithromycin v široké míře distribuuje v organismu. Farmakokinetické studie prokázaly tkáňové hladiny azithromycinu mnohem vyšší, než jsou plazmatické hladiny (až 50násobky maximální koncentrace v krevní plazmě), což ukazuje na významnou vazbu azithromycinu ve tkáních. Vysoké koncentrace azithromycinu v plicích, tonsilách a prostatě přetrvávají dokonce i v době, kdy koncentrace v krevní plazmě klesají pod detekovatelné hladiny. Koncentrace v cílových tkáních, jako jsou plíce, tonsily a prostata, převyšují MIC 90 normálních patogenních zárodků po jednotlivé dávce 500 mg. Vylučování: Poločasy eliminace krevní plazmy odrážejí poločas eliminace ze tkání mezi dvěma až čtyřmi dny. Vysoké koncentrace nemodifikovaného léku se nacházejí ve žluči spolu s 10 metabolity, produkty N a Odemethylace následkem hydrogenace deoxyaminu a aglukonového kruhu a hydrolýzy kladinosového konjugátu. U starších dobrovolníků ( 65 let), hodnoty pod křivkou plazmatické koncentrace proti času (AUC) po 5denní léčbě byly nepatrně vyšší než hodnoty pozorované u mladých dobrovolníků ( 40 let), avšak tento rozdíl nemá žádný klinický význam, a proto není třeba doporučovat úpravy dávkování. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích prováděných na zvířatech byly pozorovány vysoké koncentrace azithromycinu ve fagocytech. V experimentálních modelech jsou koncentrace uvolněného azithromycinu vyšší při aktivní fagocytóze než v nestimulovaných fagocytech. U zvířat to vede k ukládání vysokých koncentrací azithromycinu v infekčních ložiscích. Ve studiích na zvířatech s vysokými dávkami bylo zjištěno, že po podání koncentrací, které jsou 40násobkem těch, které se užívají v klinické praxi, způsobuje azithromycin reverzibilní fosfolipidózu, obecně bez zaznamenatelných toxikologických následků. Neexistuje žádný důkaz, že totéž platí pro užívání azithromycinu u lidí. Karcinogenita Nebyly prováděny dlouhodobé studie na karcinogenitu na zvířatech, protože azithromycin je určen pouze pro krátkodobou léčbu a žádné náznaky karcinogenního působení nebyly pozorovány. Mutagenita U azithromycinu se neprokázal žádný mutagenní potenciál při standardním in vitro a in vivo testování genových a chromozómových mutací. Reprodukční toxicita Při testech na potkanech nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky azithromycinu. U těhotných potkanů, kterým se podávalo mg/kg azithromycinu denně, bylo pozorováno mírné snížení nárůstu tělesné hmotnosti matky a retardace tvorby kostí u plodu. Při testování perinatální a postnatální toxicity u potkanů při dávkách 50 mg/kg/den a více byla pozorována mírná retardace fyzického vývoje. 11/12

12 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Předbobtnalý škrob, krospovidon, hydrogenfosforečnan vápenatý, natriumlaurylsulfát, magnesiumstearát Potahová vrstva tablety: hypromelosa, oxid titaničitý (E171), monohydrát laktosy, triacetin. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení Bílý neprůhledný Al /PVC blistr, krabička Velikost balení: 3 potahované tablety po 500 mg 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 15/409/07C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /12