Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls87029/2012, sukls87030/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls87029/2012, sukls87030/ NÁZEV PŘÍPRAVKU Azithromycin Actavis 250 mg Azithromycin Actavis 500 mg potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Azithromycin Actavis 250 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje azithromycinum 250 mg (ve formě azithromycinum dihydricum). Azithromycin Actavis 500 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje azithromycinum 500 mg (ve formě azithromycinum dihydricum). Pomocné látky se známým účinkem: 250 mg: Jedna tableta obsahuje laktosu 60 mg. 500 mg. Jedna tableta obsahuje laktosu 120 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta 250 mg: Bílá až téměř bílá, oválná, bikonvexní tableta o rozměrech 6, 7 x 13, 5 mm, označená 250 na jedné straně a bez označení na straně druhé. 500 mg: Bílá až téměř bílá, oválná, bikonvexní tableta o rozměrech 9, 7 x 17,9 mm, označená 500 na jedné straně a bez označení na straně druhé. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Azithromycin je indikován k léčbě následujících bakteriálních infekcí vyvolaných mikroorganizmy citlivými na azithromycin (viz body 4.4 a 5.1): - akutní bakteriální sinusitida (adekvátně diagnostikovaná) - akutní bakteriální otitis media (adekvátně diagnostikovaná) - faryngitida, tonzilitida - akutní exacerbace chronické bronchitidy (adekvátně diagnostikovaná) - mírná až středně těžká komunitní pneumonie - infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti, např. folikulitida, celulitida, erysipel - nekomplikovaná uretritida a cervicitida vyvolané Chlamydia trachomatis. Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se vhodného použití antibakteriálních látek. 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek Azithromycin Actavis má být podáván v jedné denní dávce. Trvání léčby jednotlivých infekčních onemocnení je uvedeno níže. Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla. 1

2 Tablety se mají zapíjet polovinou sklenice vody. Děti a dospívající s tělesnou hmotností nad 45 kg, dospělí a starší pacienti: Celková dávka je mg, podaná v dílčích dávkách 500 mg denně po dobu 3 dnů. Stejná celková dávka (1 500 mg) může být též podaná v období 5 dnů, první den 500 mg a druhý až pátý den 250 mg. V případě nekomplikované uretritidy nebo cervicitidy způsobené Chlamydia trachomatis se podává mg v jedné perorální dávce. Děti a dospívající s tělesnou hmotností do 45 kg: Přípravek Azitromycin Actavis ve formě tablet není vhodný pro pacienty s hmotností do 45 mg. Pro tutu skupinu pacientů jsou k dispozici vhodnější lékové formy. Starší pacienti: U starších pacientů lze podat stejné dávky jako u dospělých. Pacienti s poruchou funkce ledvin: U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace ml/min) není nutná úprava dávky (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (viz bod 4.4). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na azithromycin, erythromycin, jakákoli jiná makrolidová nebo ketolidová antibiotika, nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě Zvláštní upozornění a opatření pro použití Stejně jako u erythromycinu a jiných makrolidů, byly vzácně hlášeny závažné alergické reakce zahrnující angioneurotický edém a anafylaxi (vzácně fatální). Některé z těchto reakcí vedly k recidivujícím příznakům a vyžadovaly delší pozorování a léčbu. Jelikož se azithromycin eliminuje z organizmu převážně játry, je třeba opatrnosti při užívání azithromycinu u pacientů se závažným onemocněním jater. U azithromycinu byly hlášeny případy fulminantní hepatitidy potenciálně vedoucí k život ohrožujícímu selhání jater (viz bod 4.8). Někteří pacienti mohli již dříve trpět jaterní chorobou nebo mohli užívat jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Vyskytnou-li se známky a příznaky jaterní dysfunkce, například rychle se rozvíjející astenie spojená se žloutenkou, tmavá moč, sklon ke krvácení nebo hepatální encefalopatie, je třeba ihned provést vyšetření/funkční testy jater. Objeví-li se závažná jaterní dysfunkce, je třeba užívání azithromycinu ukončit. U pacientů léčených deriváty ergotaminu byl současným podáváním některých makrolidových antibiotik vyvolán ergotismus. Nejsou k dispozici údaje o možnosti interakce mezi deriváty ergotaminu a azithromycinem. Vzhledem k teoretické možnosti ergotismu, nemají být deriváty ergotaminu a azithromycin současně podávány. Superinfekce: Stejně jako u jiných antibiotických přípravků, doporučuje se sledovat, zda se neobjeví příznaky superinfekce mikroorganizmy, které nejsou citlivé na přípravek, jako jsou houby. Superinfekce může vyžadovat přerušení léčby azithromycinem a zahájení odpovídajících opatření. Při užívání téměř všech antibakteriálních látek, včetně azithromycinu, byl hlášen průjem související s Clostridium difficile (CDAD), přičemž jeho závažnost se může pohybovat od lehkého průjmu po fatální 2

3 kolitidu. Léčba antibakteriálními látkami mění běžnou flóru tlustého střeva, což vede k přerůstání C.difficile. C.difficile produkuje toxiny A a B, které přispívají k rozvoji CDAD. Kmeny C.difficile, produkující hypertoxin, vedou k vyšší morbiditě a mortalitě, jelikož tyto infekce mohou být refrakterní vůči antimikrobiální léčbě a mohou vyžadovat kolektomii. CDAD se musí zvažovat u všech pacientů, kteří mají průjem po podání antibiotik. Je nutno pečlivě odebrat anamnézu, protože výskyt CDAD byl hlášen i po více než 2 měsících po podání antimikrobiálních látek. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR< 10 ml/min) bylo pozorováno 33% zvýšení systémové expozice azithromycinu. Při léčbě jinými makrolidy bylo pozorováno prodloužení srdeční repolarizace a intervalu QT, navozující riziko srdeční arytmie a torsade de pointes. Podobný účinek azithromycinu nelze zcela vyloučit u pacientů se zvýšením rizikem prodloužení srdeční repolarizace (viz bod 4.8). Proto je třeba opatrnosti při léčbě pacientů: - s vrozeným nebo doloženým získaným prodloužením intervalu QT. - kteří v současnosti podstupují léčbu jinými léčivými látkami, o kterých je známo, že prodlužují interval QT, jako jsou antiarytmika třídy IA a II, cisaprid a terfenadin. - s poruchou rovnováhy elektrolytů, zejména v případech hypokalemie a hypomagnesemie. - s klinicky relevantní bradykardií, srdeční arytmií nebo závažnou srdeční nedostatečností. U pacientů léčených azithromycinem byly hlášeny exacerbace symptomů myastenie gravis a nový nástup myastenie (viz bod 4.8). Bezpečnost a účinnost při prevenci a léčbě MAC u dětí nebyla stanovena. Před předepsáním azithromycinu je třeba zvážit následující: Přípravek Azithromycin Actavis není vhodný k léčbě závažných infekcí, u kterých je třeba rychle dosáhnout vysokých koncentrací antibiotika v krvi. Při volbě azithromycinu k léčbě individuálních pacientů je třeba vzít do úvahy vhodnost použití makrolidového antibiotika na základě diagnostikované bakteriální etiologie infekce v rámci schválených indikací a prevalence rezistence na azithromycin a ostatní makrolidy. V oblastech s vysokou incidencí rezistence k erythromycinu A je zvláště důležité vzít do úvahy vývoj citlivosti vůči azithromycinu a dalším antibiotikům. Stejně jako u jiných makrolidů, byla v některých evropských zemích hlášena vysoká míra rezistence u Streptococcus pneumoniae i vůči azithromycinu (> 30 %). To je třeba vzít do úvahy při léčbě infekcí způsobených Streptococcus pneumoniae. Použití azithromycinu k léčbě bakteriální faryngitidy se doporučuje pouze v případech, kdy není možná léčba první linie beta-laktamovými antibiotiky. Infekce kůže a podkožní tkáně Hlavní původce infekcí měkkých tkání, Staphylococcus aureus, je často rezistentní na azithromycin. Proto je testování citlivosti považováno za předpoklad pro léčbu infekcí měkkých tkání azithromycinem. Infikované popáleniny Azithromycin není indikován k léčbě infikovaných popálenin. Sexuálně přenosné choroby V případě sexuálně přenosných chorob je třeba vyloučit současnou infekci T. pallidum. 3

4 Neurologické a psychiatrické choroby Azithromycin má být podáván s opatrností pacientům s neurologickými nebo psychiatrickými chorobami. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Antacida: Při studiu účinku současně podávaných antacid na farmakokinetiku azithromycinu nebyla pozorována změna celkové biologické dostupnosti, i když vrcholové koncentrace azithromycinu v plazmě poklesly přibližně o 25 %. Azithromycin se musí užívat alespoň 1 hodinu před nebo 2 hodiny po užití antacid. Cetirizin: Současné podávání azithromycinu a 20 mg cetirizinu v 5denním režimu u zdravých dobrovolníků nevedlo v ustáleném stavu k žádné famakokinetické interakci ani k významným změnám QT intervalu. Didanosin (dideoxyinosin): Současné podávání denní dávky 1200 mg azithromycinu se 400 mg didanosinu 6 pacientům HIV pozitivním nemělo ve srovnání s placebem účinek na farmakokinetiku didanosinu v ustáleném stavu. Digoxin: Bylo hlášeno, že u některých pacientů narušují některá makrolidová antibiotika metabolismus digoxinu ve střevě. Proto je potřeba vzít v úvahu možnost zvýšení koncentrace digoxinu u pacientů užívajících současně azithromycin, patřící k azalidovým antibiotikům, a digoxin. Zidovudin: Jednotlivé dávky 1000 mg a opakované dávky 600 mg nebo 1200 mg azithromycinu měly pouze malý vliv na farmakokinetiku zidovudinu nebo jeho glukuronidového metabolitu v plazmě nebo na jejich vylučování močí. Podávání azithromycin však zvýšilo koncentraci fosforylovaného zidovudinu, klinicky aktivního metabolitu, mononukleárních buňkách v periferní krvi. Klinický význam tohoto nálezu není jasný, ale může být přínosem pro pacienty. Azithromycin významně neinteraguje se systémem jaterního cytochromu P450. Předpokládá se, že u azithromycinu neprobíhají farmakokinetické interakce léčiv, které byly pozorovány u erythromycinu a dalších makrolidů. Indukce nebo inaktivace jaterního cytochromu P450 prostřednictvím komplexu metabolitů cytochromu se u azithromycinu nevyskytuje. Deriváty ergotaminu: Kvůli teoretické možnosti ergotismu se nedoporučuje současné podávání azithromycinu a ergotových derivátů (viz také bod 4.4). Byly provedeny farmakokinetické studie mezi azithromycinem a následujícími léky, o nichž je známo, že podstupují významnou metabolizaci zprostředkovanou cytochromem P450. Astemizol, alfentanil: Nejsou známy žádné údaje o interakcích s astemizolem nebo alfentanilem. Opatrnosti je třeba při současném podávání těchto léčiv s azithromycinem, z důvodu známého zesílení účinků těchto léčiv při jejich současném užívání s makrolidovým antibiotikem erythromycinem. Atorvastatin: Současné podávání atorvastatinu (10 mg denně) a azithromycinu (500 mg denně) nezpůsobilo změnu koncentrací atorvastatinu v plazmě (na základě analýzy inhibice HMG CoA-reduktázy). 4

5 Karbamazepin: Ve farmakokinetické interakční studii u zdravých dobrovolníků nebyl pozorován signifikantní účinek na plazmatickou hladinu karbamazepinu nebo jeho aktivního metabolitu u pacientů současně užívajících azithromycin. Cisaprid: Cisaprid je metabolizován v játrech enzymem CYP3A4. Protože makrolidová antibiotika inhibují tento enzym, může současné podávání cisapridu způsobit další prodloužení QT intervalu, komorové arytmie a torsade de pointes. Cimetidin: Ve farmakokinetické studii zkoumající účinky jedné dávky cimetidinu podané 2 hodiny před azithromycinem na farmakokinetiku azithromycinu nebyly pozorovány žádné změny farmakokinetiky azithromycinu. Kumarinová perorální antikoagulancia: Ve farmakokinetické interakční studii u zdravých dobrovolníků nezměnil azithromycin antikoagulační účinek jedné dávky 15 mg warfarinu. Existují poregistrační hlášení potencované antikoagulace po současném podání azithromycinu a perorálních antikoagulancií kumarinového typu. I když příčinná souvislost nebyla prokázána, je třeba věnovat pozornost frekvenci sledování protrombinového času, pokud se u pacientů léčených perorálními antikoagulancii kumarinového typu používá azithromycin. Cyklosporin: Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, jimž byla podávána perorální dávka azithromycinu 500 mg denně po dobu 3 dnů a následně byla podána jedna perorální dávka cyklosporinu 10 mg/kg, bylo zjištěno, že výsledná hladina cyklosporinu Cmax a AUC0-5 byla výrazně zvýšena. Při zvažování současného podávání těchto léčiv se tedy má postupovat velmi opatrně. Je-li současné podávání těchto léčiv nezbytné, je třeba sledovat hladiny cyklosporinu a odpovídajícím způso-bem upravit dávku. Efavirenz: Současné podávání jedné dávky 600 mg azithromycinu a 400 mg efavirenzu denně po dobu 7 dnů nemělo za následek žádné klinicky významné farmakokinetické interakce. Flukonazol: Současné podání jednorázové dávky mg azithromycinu nezměnilo farmakokinetiku jednorázové dávky 800 mg flukonazolu. Celková expozice a poločas azithromycinu nebyly současným podáním flukonazolu změněny, byl však pozorován klinicky nevýznamný pokles Cmax (18 %) azithromycinu. Indinavir: Současné podání jednorázové dávky mg azithromycinu nemělo statisticky významný účinek na farmakokinetiku indinaviru podávaného v dávce 800 mg třikrát denně po dobu 5 dnů. Methylprednisolon: Ve farmakokinetické interakční studii provedené na zdravých dobrovolnících neměl azithromycin významný účinek na farmakokinetiku methylprednisolonu. Midazolam: U zdravých dobrovolníků nemělo současné podávání azithromycinu v dávce 500 mg denně po dobu 3 dnů za následek klinicky významné změny farmakokinetiky a farmakodynamiky jednorázové dávky 15 mg midazolamu. Nelfinavir: 5

6 Současné podávání azithromycinu (1 200 mg) a nelfinaviru v ustáleném stavu (750 mg 3x denně) vedlo ke zvýšení koncentrací azithromycinu. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné nežádoucí účinky a úprava dávky není nutná. Rifabutin: Současné podávání azithromycinu s rifabutinem neovlivnilo sérové koncentrace žádného z těchto léčiv. U subjektů užívajících současně azithromycin a rifabutin byla pozorována neutropenie. Přestože byla neutropenie spojena s užíváním rifabutinu, příčinná souvislost s kombinací s azithromycinem nebyla prokázána (viz bod 4.8). Sildenafil: U normálních zdravých dobrovolníků mužského pohlaví nebyl prokázán účinek azithromycinu (500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC a Cmax sildenafilu ani jeho hlavního metabolitu přítomného v oběhu. Terfenadin: Během farmakokinetických studií nebyly hlášeny žádné důkazy interakce mezi azithromycinem a terfenadinem. Vzácně byly hlášeny případy, u kterých možnost takové interakce nebylo možno zcela vyloučit; avšak specifický důkaz, že k takové interakci došlo neexistuje. Teofylin: Neexistuje důkaz klinicky významné farmakokinetické interakce při současném podání azithromycinu a theofylinu zdravým dobrovolníkům. Jelikož byly hlášeny interakce jiných makrolidů s teofylinem, doporučuje se zvýšená pozornost příznakům, které naznačují zvýšení hladiny teofylinu. Triazolam: U 14 zdravých dobrovolníků nemělo současné podávání 500 mg azithromycinu 1. den a 250 mg 2. den a dávky 0,125 mg triazolamu 2. den významný vliv na farmakokinetické parametry triazolamu ve srovnání s triazolamem a placebem. Trimethoprim/sulfamethoxazol: Současné podávání trimethoprimu/sulfamethoxazolu DS (160 mg/800 mg) po dobu 7 dnů s azithromycinem v dávce 1200 mg 7. den nemělo významný vliv na maximální koncentrace, celkovou expozici ani vylučování močí, a to jak u trimethoprimu, tak sulfamethoxazolu. Sérové koncentrace azithromycinu byly podobné sérovým koncentracím pozorovaným v jiných studiích. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství: Nejsou k dispozici adekvátní údaje o použití azithromycinu u těhotných žen. Ve studiích reprodukční toxicity na zvířatech bylo prokázáno, že azithromycin prochází placentou. Teratogenní účinky však nebyly pozorovány (viz bod 5.3). Bezpečnost azithromycinu s ohledem na užívání léčivé látky během těhotenství nebyla potvrzena. Proto má být přípravek Azithromycin Actavis užíván během těhotenství pouze, pokud je jednoznačně indikován. Kojení: Azithromycin přechází do mateřského mléka. Protože není známo, zda může mít azithromycin nežádoucí účinky na kojené dítě, má být během léčby přípravkem Azithromycin Actavis kojení přerušeno. Mimo jiné se může u kojeného dítěte vyskytnout průjem, mykotické onemocnění sliznic a senzitizace. Během léčby a až 2 dny po jejím ukončení se doporučuje mléko zlikvidovat. Poté může být kojení obnoveno. Fertilita: Údaje získané u zvířat nenaznačují vliv léčby azithromycinem na mužskou a ženskou fertilitu. Údaje u lidí nejsou k dispozici. 6

7 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nejsou k dispozici údaje o vlivu azithromycinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při provádění těchto činností je však třeba vzít do úvahy možnost výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě a křeče. 4.8 Nežádoucí účinky V níže uvedené tabulce jsou podle třídy orgánových systémů a četnosti uvedeny nežádoucí účinky zjištěné v rámci klinických studií a sledování po uvedení léčiva na trh. Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení na trh jsou uvedeny kurzívou. Skupiny četností jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/ až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky s možnou nebo pravděpodobnou souvislostí s azithromycinem získané z klinických studií a sledování po uvedení na trh: Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo 1/10 1/100 a < 1/10 1/1 000 a < 1/100 1/10000 a <1/1000 < 1/10000 z dostupných údajů nelze určit Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému pokles počtu lymfocytů, zvýšení počtu eosinofilů Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy anorexie Psychiatrické poruchy kandidóza, orální kandidóza, vaginální infekce leukopenie, neutropenie angioedém, hypersenzitivita nervozita agitovanost, depersonalizace pseudomembranó zní kolitida (viz bod 4.4) trombocytopenie, hemolytická anemie anafylaktická reakce (viz bod 4.4.) agresivita, úzkost Poruchy nervového systému závratě, bolesti hlavy, parestézie, dysgeuzie hypestézie, somnolence insomnie synkopa, konvulze, psychomotorická hyperaktivita, anosmie, ageuzie, parosmie, myasthenia gravis 7

8 Poruchy oka poškození zraku Poruchy ucha a labyrintu hluchota Srdeční poruchy Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy průjem, zvracení bolest dyspepsie břicha, nevolnost, flatulence Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně vyrážka, pruritis poškození sluchu, tinitus palpitace gastritida, zácpa hepatida, zvýšení ALT a AST a bilirubinu Stevens- Johnsonův syndrom, fotosenzitivní reakce, kopřivka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně artralgie Poruchy ledvin a močových cest zvýšení hladiny urey v krvi Celkové poruchy a reakce v místě aplikace únava bolest na hrudi, edém, pocit nemoci, astenie Vyšetření snížený počet zvýšení lymfocytů, zvýšený kreatininu v závratě abnormální funkce jater alergické reakce včetně angioneurotického edému akutní renální selhání, intersticiální nefritida (see 4.4) torsade de pointes (viz bod 4.4), arytmie (viz bod 4.4) včetně komorové tachykardie, prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4) hypotenze pankreatitida, zbarvení jazyka a zubů selhání jater (viz bod 4.4)*, fulminantní hepatitida, nekróza jater, cholestatická žloutenka toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme, 8

9 počet eosinofilů, snížený obsah hydrogenuhličita nů v krvi *které vzácně vedlo k úmrtí krvi, abnormální hladina draslíku v krvi 4.9 Předávkování Nežádoucí účinky, které se vyskytly u dávek vyšších než doporučených, byly podobné těm, které se vyskytují po běžných dávkách. Příznaky Typické příznaky předávkování makrolidovými antibiotiky zahrnují přechodnou ztrátou sluchu, silnou nevolnost, zvracení a průjem. Léčba V případě předávkování je indikována obecná symptomatická léčba a podpůrná opatření podle potřeby. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy, ATC kód: J01FA10 Azithromycin je makrolidové antibiotikum patřící do skupiny azalidů. Molekula je sestavena přidáním atomu dusíku k laktonovému kruhu erythromycinu A. Chemický název azithromycinu je 9-deoxy-9aaza- 9a-methyl-9a-homoerythromycin A. Molekulová hmotnost je 749,0. Mechanismus účinku: Azithromycin je azalid, což je podtřída makrolidových antibiotik. Vazbou na 50S podjednotku ribosomu azithromycin brání translokaci peptidového řetězce z jedné strany ribosomu na druhou. V důsledku toho je u citlivých organizmů zabráněno RNA dependentní syntéze proteinů. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah U azithromycinu je hlavním parametrem FK/FD vztahu poměr AUC/MIC, který nejlépe koreluje s účinností azithromycinu. Mechanismus rezistence: Rezistence na azithromycin může být přirozená nebo získaná. Jsou tři hlavní mechanismy rezistence bakterií: alterace cílového místa, alterace transportu antibiotika a modifikace antibiotika. U Streptococcus pneumoniae, beta-hemolytického streptokoka skupiny A, Enterococcus faeca-lis a Staphylococcus aureus, včetně S. aureus (MRSA) rezistentního na methicillin existuje kompletní zkřížená rezistence na erythromycin, azithromycin, jiné makrolidy a linkosamidy. Hraniční hodnoty EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Hraniční hodnoty MIC (mg/l) Patogen Citlivost (mg/l) Rezistence (mg/l) Staphylococcus spp. 1 >2 9

10 Streptococcus spp. (skupina A, 0,25 > 0,5 B, C, G) Streptococcus pneumoniae 0,25 > 0,5 Haemophilus influenzae 0,125 > 4 Moraxella catarrhalis 0,5 > 0,5 Neisseria gonorrhoeae 0,25 > 0,5 Citlivost: Prevalence získané rezistence pro vybrané druhy se může lišit geograficky a časem a je potřebná míst-ní informace o rezistenci, především při léčbě závažných infekcí. Je-li to nezbytné, má být vyža-dována rada experta, jestliže je lokální prevalence rezistence taková, že prospěšnost léku je přinejmenším u některých typů infekcí nejistá. Patogeny, u nich může být rezistence problémem: prevalence rezistence je 10% v alespoň jedné zemi Evropské unie. Tabulka citlivosti Druhy běžně citlivé Aerobní gramnegativní mikroorganizmy Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis* Další mikroorganizmy Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycobacterium avium Mycoplasma pneumoniae* Druhy, u kterých může být problémem získaná rezistence Aerobní grampozitivní mikroorganizmy Staphylococcus aureus* Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Další mikroorganizmy Ureaplasma urealyticum Přirozeně rezistentní mikroorganizmy Aerobní grampozitivní mikroorganizmy Staphylococcus aureus kmeny rezistentní na methicillin a erythromycin Streptococcus pneumoniae kmeny rezistentní na penicillin Aerobní gramnegativní mikroorganizmy Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp. Anaerobní gramnegativní mikroorganizmy Skupina Bacteroides fragilis *Klinická účinnost je prokázaná citlivostí izolovaných organizmů ve schválených klinických indikacích. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: 10

11 Biologická dostupnost azithromycinu po perorálním podání je přibližně 37 %. Vrcholové koncentrace je dosaženo během 2-3 hodin po podání. Průměrná vrcholová koncentrace (C max ) pozorovaná po jednorázovém podání dávky 500 mg činí přibližně 0,4 μg/ml. Distribuce v organismu: Perorálně podávaný azithromycin je rozsáhle distribuován do celého těla. Farmakokinetické studie prokázaly, že koncentrace azithromycinu naměřená ve tkáních je značně vyšší (až 50násobek maximální pozorované koncentrace v plazmě) než v plazmě. To ukazuje, že látka je silně vázána v tkáních (distribuční objem v ustáleném stavu je přibližně 31 l/kg). Při doporučeném dávkování nedochází ke kumulaci v séru. Ke kumulaci dochází ve tkáních, kde jsou hladiny mnohem vyšší než v séru. Tři dny po podání 500 mg azithromycinu v jednorázové dávce nebo v dílčích dávkách byly koncentrace naměřené v plicích, prostatě, tonzilách a séru 1,3-4,8 g/g, 0,6-2,3 g/g, 2,0-2,8 g/g a 0-0,3 g/ml. V experimentálních studiích in vitro a in vivo se azithromycin kumuluje ve fagocytech. Jeho uvolňování je stimulováno aktivní fagocytózou. U zvířecích modelů tento proces přispívá ke kumulaci azithromycinu v tkáních. Vazba azithromycinu na sérové proteiny se mění, kolísá od 52% při 0,05 mg/l do 18% při 0,5 mg/l v závislosti na koncentraci v séru. Eliminace z organismu: Terminální plazmatický poločas eliminace odráží poločas eliminace z tkání, který je 2 až 4 dny. Přibližně 12 % intravenózně podané dávky se vylučuje v nezměněné formě močí během 3 dnů; velká část se vyloučí během prvních 24 hodin. Koncentrace azithromycinu až 237 µg/ml byly nalezeny ve žluči 2 dny po 5denní léčbě. Bylo identifikováno 10 metabolitů (tvořených N- a O-demetylací, hydroxylací desosaminu a aglykonových kruhů a štěpením kladinosového konjugátu). Výzkumy naznačují, že metabolity nehrají žádnou roli v mikrobiologické aktivitě azithromycinu. Farmakokinetika u zvláštních populací: Renální insuficience: Po perorálním podání jedné dávky 1 g azithromycinu se průměrná C max zvýšila o 5,1% a AUC o 4,2% u osob s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace ml/min) ve srovnání s normální renální funkcí (GFR>80 ml/min). U osob s těžkou poruchou funkce ledvin se průměrná C max zvýšila o 61% a AUC o 35% ve srovnání s hodnotami u osob s normální funkcí ledvin. Jaterní insuficience: U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nebyla prokázána výrazná změna sérové farmakokinetiky azithromycinu ve srovnání s normální funkcí jater. U těchto pacientů se zdá, že zvýšené vylučování azithromycinu močí pravděpodobně kompenzuje sníženou jaterní clearance. Starší osoby: Farmakokinetika azithromycinu u starších mužů byla podobná jako u mladých dospělých; ačkoliv u starších žen byly pozorovány vyšší vrcholové koncentrace (zvýšené o 30-50%), k signifikantní akumulaci však nedošlo. U starších dobrovolníků (> 65 let) byly po 5denní léčbě pozorovány vyšší hodnoty AUC (29%) ve srovnání s mladšími dobrovolníky (< 45 let). Tyto rozdíly však nejsou považovány za klinicky relevantní, proto se úprava dávkování nedoporučuje. Kojenci, batolata, děti a dospívající: 11

12 Farmakokinetika byla studována u dětí ve věku 4 měsíce až 15 let, kterým byly podávány tobolky, granule nebo suspenze. První den byla podána dávka 10 mg/kg, 2. až 5. den byla podávána dávka 5 mg/kg. Dosažená C max byla mírně nižší než u dospělých, a to 224 µg/l u dětí ve věku 0,6 5 let a po třech dnech podávání byla 383 µg/l u dětí ve věku 6 15 let. Poločas 36 hodin u starších dětí byl v očekávaném rozmezí pro dospělé. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích na zvířatech s použitím expozice 40krát vyšší, než které je dosaženo při použití klinické terapeutické dávky, bylo zjištěno, že azithromycin způsoboval reverzibilní fosfolipidózu, která ale zpravidla nebyla spojena s žádnými toxikologickými důsledky. Význam tohoto zjištění pro člověka není při podávání azithromycinu v souladu s doporučeními znám. Elektrofyziologická vyšetření ukázala, že azithromycin prodlužuje QT interval. Karcinogenní potenciál: Nebyly provedeny dlouhodobé studie na zvířatech hodnotící karcinogenní potenciál. Mutagenní potenciál: Testy na in vivo a in vitro modelech nepřinesly žádný důkaz o možném vlivu na rozvoj genetických a chromozomálních mutací. Reprodukční toxicita: Ve studiích reprodukční toxicity na potkanech nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. Azitromycin v dávkách mg/kg tělesné hmotnosti denně však u potkanů vyvolal mírnou retardaci osifikace u plodu a nárůstu tělesné hmotnosti matky. V perinatálních a postnatálních studiích u potkanů při dávkách 50 mg azithromycinu na kg/den a více byla pozorována mírná retardace tělesného vývoje a zpoždění rozvoje reflexů 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: sodná sůl kroskarmelosy (E468) magnesium- stearát (E 572) mikrokrystalická celulosa (E460) oxid křemičitý (E551) poloxamer 188 povidon K (E1201) mastek laktosa Potahová vrstva tablety: hypromelosa 2910/3 (E464) hypromelosa 2506/50 hyprolosa makrogol oxid titaničitý (E171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 12

13 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání PVC/Al blistry: Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. OPA-PVC-Al/Al blistry: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení 250 mg: PVC/Al blistry po 4 nebo 6 tabletách. 500 mg: PVC/Al blistry po 2 nebo 3 tabletách. 250 mg: OPA-PVC-Al/Al blistry po 4 nebo 6 tabletách. 500 mg: OPA-PVC-Al/Al blistry po 2 nebo 3 tabletách. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur Hafnarfjördur Island 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Azithromycin Actavis 250 mg: 15/697/12-C Azithromycin Actavis 500 mg: 15/698/12-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU