SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Granule s prodlouženým uvolňováním pro perorální suspenzi 2 g: azithromycinum dihydricum, ekvivalentní azithromycinum 2 g.

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ZETAMAC 2 g granule s prodlouženým uvolňováním pro perorální suspenzi 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Granule s prodlouženým uvolňováním pro perorální suspenzi 2 g: azithromycinum dihydricum, ekvivalentní azithromycinum 2 g. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna lahvička granulí s prodlouženým uvolňováním pro perorální suspenzi obsahuje 19,36 g sacharosy a 148 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Granule s prodlouženým uvolňováním pro perorální suspenzi. Směs prášek/granule bílé až téměř bílé barvy s vůní třešně a banánu. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Přípravek Zetamac 2 g granule s prodlouženým uvolňováním pro perorální suspenzi je indikován k léčbě dospělých pacientů s následujícími lehkými až středně závažnými infekcemi vyvolanými bakteriálními kmeny citlivými na azithromycin: - Akutní bakteriální exacerbace chronické bronchitidy (stanovené způsobem odpovídajícím národním a/nebo místním doporučením k léčbě infekcí dýchacího ústrojí a pokud není vhodné podání antibiotik, která jsou všeobecně doporučována k iniciační léčbě této infekce nebo pokud tato léčba selhala a nepotlačila infekci). - Akutní bakteriální sinusitidy (stanovené způsobem odpovídajícím národním a/nebo místním doporučením k léčbě infekcí dýchacího ústrojí a pokud není vhodné podání antibiotik, která jsou všeobecně doporučována k iniciační léčbě této infekce nebo pokud tato léčba selhala a nepotlačila infekci). - Komunitní pneumonie (stanovené způsobem odpovídajícím národním a/nebo místním doporučením k léčbě infekcí dýchacího ústrojí a pokud není vhodné podání antibiotik, která jsou všeobecně doporučována k iniciační léčbě této infekce). - Faryngitida/tonzilitida vyvolaná bakterií Streptococcus pyogenes (stanovené způsobem odpovídajícím národním a/nebo místním doporučením k léčbě infekcí dýchacího ústrojí) u pacientů netolerujících beta-laktamová antibiotika. Azithromycin není vhodný pro empirickou léčbu infekcí v oblastech, kde je prevalence izolátů rezistentních k makrolidům 10 % nebo vyšší. 1

2 Při volbě léčivého přípravku je nutné brát v úvahu doporučení k předpisu antibakteriálních přípravků a místní epidemiologická data vypovídající o citlivosti jednotlivých antibiotik Dávkování a způsob podání Pacientům se doporučuje užívat přípravek Zetamac nalačno (alespoň 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle) (viz bod 5.2). Doporučená dávka pro dospělé je jedna jednorázová dávka 2 g přípravku Zetamac. V případě, že pacient zvrací během 5 minut po podání přípravku, měla by se užít druhá dávka nebo by měla být podána alternativní antibiotická léčba. Pokud pacient v rozmezí 5 až 60 minut po podání suspenze zvrací, měla by se vzhledem k nedostatku informací o absorpci azithromycinu zvážit alternativní léčba. Jestliže ke zvracení došlo po 60 minutách, podání druhé dávky přípravku Zetamac není u pacienta s normální zažívací funkcí nutné. Pediatrická populace Podání přípravku Zetamac dětem mladším než 18 let se nedoporučuje z důvodu nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti. Užívání u starších pacientů U pacientů starších než 75 let jsou zkušenosti omezené (viz bod 5.2). Užívání u pacientů s poruchou funkce ledvin U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (GFR ml/min) se nedoporučuje žádná úprava dávkování. Při podávání přípravku Zetamac pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 10 ml/min) je třeba postupovat opatrně. Užívání u pacientů s poruchou funkce jater Farmakokinetika azithromycinu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla pro azithromycin granule s prodlouženým uvolňováním pro perorální suspenzi stanovena. Na základě studií provedených s přípravky s okamžitým uvolňováním se u pacientů s lehkou až středně závažnou poruchou funkce jater žádná úprava dávkování nedoporučuje. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater je třeba azithromycin užívat s opatrností Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku, na erythromycin nebo na jiné makrolidové nebo ketolidové antibiotikum nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě Zvláštní upozornění a opatření pro použití Stejně jako u erythromycinu a jiných makrolidů byly vzácně hlášeny závažné alergické reakce, včetně angioedému a anafylaxe (vzácně fatální). Některé z těchto reakcí na azithromycin vedly k rekurentním příznakům a vyžadovaly delší dobu sledování a léčby. Vzhledem k tomu, že hlavním vylučovacím orgánem azithromycinu jsou játra, je nutné u pacientů se závažným jaterním onemocněním užívat azithromycin s obezřetností. Byly hlášeny případy fulminantní hepatitidy potenciálně vedoucí až k život ohrožujícímu selhání jater (viz bod 4.8). Někteří pacienti mohli mít již preexistující hepatické onemocnění nebo mohli užívat jiné hepatotoxické léčivé přípravky. V případě vzniku známek a příznaků jaterní dysfunkce, jako jsou rychle se rozvíjející astenie spojená se žloutenkou, tmavá moč, sklony ke krvácení nebo hepatická encefalopatie, je nezbytné okamžitě provést testy/vyšetření jaterní funkce. Podávání azithromycinu musí být zastaveno, pokud se objevila jaterní dysfunkce. U pacientů užívajících ergotové deriváty se při současném podávání některých makrolidových antibiotik zrychluje rozvoj ergotismu. Údaje týkající se možností interakce mezi námelem 2

3 a azithromycinem nejsou k dispozici. Vzhledem k teoretické možnosti vzniku ergotismu by se však azithromycin a ergotové deriváty neměly užívat současně. Stejně jako u jakéhokoli jiného antibiotika se doporučuje sledovat příznaky superinfekce necitlivými mikroorganizmy, včetně hub. Téměř u všech antibiok, včetně azithromycinu byly hlášeny případy výskytu průjmu vyvolaného Clostridium difficile (CDAD - Clostridium difficile associated diarrhea). Závažnost průjmu může kolísat v rozmezí od mírného průjmu až k fatální kolitidě. Léčba antibiotiky vyvolává změny mikrobiální flóry tlustého střeva, které umožní přerůstání C difficile. C. difficile produkuje toxiny A a B, které se podílejí na rozvoji CDAD. Hypertoxin produkující kmeny C. difficile způsobují zvýšenou morbiditu a mortalitu, protože tyto infekce mohou být odolné vůči antimikrobiální léčbě a mohou vyžadovat kolektomii. CDAD se musí vzít v úvahu u všech pacientů s průjmy vzniklými po podávání antibakteriálních přípravků. Pečlivá lékařská anamnéza je nutná vzhledem k tomu, že byly hlášeny případy, kdy se průjem objevil více než dva měsíce po podání antibiotik. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (GFR < 10 ml/min) byl pozorován nárůst systémové expozice azithromycinu o 33 % (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). U léčby jinými makrolidy bylo zaznamenáno prodloužení srdeční repolarizace a intervalu QT, svědčící o riziku rozvoje srdeční arytmie a torsade de pointes. Obdobný účinek azithromycinu nelze zcela vyloučit u pacientů se zvýšeným rizikem prodloužení srdeční repolarizace (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky) a proto je třeba opatrnosti při léčbě pacientů: s vrozeným nebo dokumentovaným prodloužením intervalu QT současně léčených jinými aktivními látkami, o kterých se ví, že prodlužují interval QT, jako jsou antiarytmika třídy IA a III, cisaprid a terfenadin s poruchou elektrolytické rovnováhy, zejména v případech hypokalemie a hypomagnesemie s klinicky významnou bradykardií, srdeční arytmií nebo závažnou srdeční nedostatečností U pacientů užívajících azithromycin byly hlášeny exacerbace příznaků myasthenia gravis a nový nástup myastenického syndromu (viz bod 4.8). Přípravek Zetamac obsahuje 19,36 g sacharosy. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami typu nesnášenlivosti fruktosy, glukoso-galaktosové malabsorpce nebo sacharoso-isomaltázové deficience by tento léčivý přípravek neměli užívat. Přípravek Zetamac obsahuje 148 mg sodíku. Pediatrická populace Viz bod Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Antacida: Ve farmakokinetické studii sledující účinky současného podávání antacidu s azithromycinem nebyl pozorován žádný účinek na celkovou biologickou dostupnost, ačkoliv nejvyšší dosažené sérové koncentrace byly sníženy přibližně o 25 %. U pacientů užívajících jak azithromycin, tak antacida, nesmí být léky užívány současně. Cetirizin: U zdravých dobrovolníků nevedlo současné podávání 5denní terapie azithromycinu s cetirizinem 20 mg v ustáleném stavu k žádným farmakokinetickým interakcím ani významným změnám intervalu QT. Didanosin: Současné podání azithromycinu v dávce mg/den s didanosinem v dávce 400 mg/den 6 HIV-pozitivním subjektům neovlivnilo farmakokinetiku didanosinu v ustáleném stavu při porovnání s placebem. 3

4 Digoxin: U některých makrolidových antibiotik bylo hlášeno, že snižují mikrobiální metabolizmus digoxinu ve střevu některých pacientů. U pacientů, kteří současně užívají azithromycin, příbuzné azalidové antibiotikum a digoxin, by se mělo pamatovat na možnost zvýšení hladiny digoxinu. Zidovudin: Jednorázová dávka mg a vícečetné dávky mg nebo 600 mg azithromycinu měly jen malý účinek na plazmatickou farmakokinetiku zidovudinu nebo jeho glukuronidového metabolitu či jejich vylučování do moči. Podávání azithromycinu však zvýšilo koncentrace fosforylovaného zidovudinu, klinicky aktivního metabolitu, v mononukleárech periferní krve. Klinický význam tohoto nálezu není jasný, u pacientů však může být prospěšný. Azithromycin významně neovlivňuje systém jaterního cytochromu P450. Farmakokinetické interakce pozorované u erythromycinu a jiných makrolidů se u azithromycinu zdají být nepravděpodobné. U azithromycinu nedochází k indukci či inaktivaci jaterního cytochromu P450 přes cytochrommetabolitový komplex. Ergotové deriváty: Kvůli teoretickému riziku ergotismu se současné užívání azithromycinu s ergotovými deriváty nedoporučuje (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Byly provedeny farmakokinetické studie mezi azithromycinem a následujícími léky, o kterých je známo, že podléhají metabolizaci cytochromem P450. Atorvastatin: Současné podávání atorvastatinu (10 mg denně) a azithromycinu (500 mg denně) neměnilo plazmatické koncentrace atorvastatinu (podle zkoušky inhibice HMG CoA reduktázy). Karbamazepin: Ve studii farmakokinetické interakce se zdravými dobrovolníky, kteří současně užívali azithromycin, nebyl pozorován žádný významný vliv na plazmatické hladiny karbamazepinu či jeho aktivních metabolitů. Cimetidin: Ve farmakokinetické studii sledující vliv jednotlivé dávky cimetidinu na farmakokinetiku azithromycinu, nebyla při podání cimetidinu 2 hodiny před podáním azithromycinu, pozorována žádná změna farmakokinetiky azithromycinu. Kumarinová perorální antikoagulancia: Ve studii farmakokinetické interakce azithromycin neovlivnil antikoagulační účinek jednorázové dávky 15 mg warfarinu podané zdravým dobrovolníkům. Z období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy zvýšení antikoagulačního působení v důsledku současné aplikace azithromycinu a kumarinových perorálních antikoagulancií. Ačkoliv nebyl stanoven příčinný vztah, je třeba přehodnotit frekvenci monitorování protrombinového času, jestliže pacienti na kumarinových perorálních antikoagulanciích užívají azithromycin. Cyklosporin: Ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky, kterým bylo podáváno denně 500 mg azithromycinu per os po 3 dny a pak jediná dávka cyklosporinu 10 mg/kg per os, bylo u cyklosporinu zjištěno významné zvýšení C max a AUC 0-5. Současné podávání těchto léčiv je proto třeba pečlivě zvážit. Pokud je současné podávání těchto léčiv nezbytné, je třeba sledovat hladinu cyklosporinu a podle ní upravovat dávku. Efavirenz: Současné podávání jediné dávky 600 mg azithromycinu a 400 mg efavirenzu denně po 7 dní nevedla k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím. Flukonazol: Současné podání jediné dávky mg azithromycinu nenarušilo farmakokinetiku jediné dávky 800 mg flukonazolu. Při současném podávání flukonazolu se celková expozice a poločas azithromycinu nezměnily, byl však pozorován klinicky nevýznamný pokles C max (18%) azithromycinu. Indinavir: Současné podání jediné dávky mg azithromycinu nemělo žádný statisticky významný vliv na farmakokinetiku indinaviru podávaného v dávce 800 mg třikrát denně po 5 dní. 4

5 Methylprednisolon: Ve studii farmakokinetické interakce u zdravých dobrovolníků neměl azithromycin žádný významný vliv na farmakokinetiku methylprednisolonu. Midazolam: U zdravých dobrovolníků nezpůsobilo současné podávání azithromycinu v dávce 500 mg na den po 3 dny žádné klinicky významné změny ve farmakokinetice a farmakodynamice jediné dávky 15 mg midazolamu. Nelfinavir: Současné podávání azithromycinu (1 200 mg) a nelfinaviru v ustáleném stavu (750 mg třikrát denně) vedlo ke zvýšeným koncentracím azithromycinu. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné nežádoucí účinky a žádná úprava dávky není nutná. Rifabutin: Současné podávání azithromycinu a rifabutinu neovlivnilo sérové koncentrace ani jednoho z těchto léčiv. U subjektů užívajících současně azithromycin a rifabutin, byla pozorována neutropenie. Ačkoliv neutropenie byla spojena s užíváním rifabutinu, příčinná souvislost při kombinaci s azithromycinem nebyla stanovena (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Sildenafil: U normálních zdravých mužských dobrovolníků nebyl prokázán žádný vliv azithromycinu (500 mg denně po 3 dny) na AUC a C max sildenafilu nebo jeho hlavního cirkulujícího metabolitu Terfenadin: Farmakokinetické studie nezjistily žádnou známku interakce mezi azithromycinem a terfenadinem. Vzácně byly hlášeny případy, kde nebylo možné zcela vyloučit eventualitu takové interakce; chyběl však specifický důkaz toho, že takováto interakce nastala. Theofylin: Neexistuje žádná známka klinicky významné farmakokinetické interakce při současném podávání azithromycinu a theofylinu zdravým dobrovolníkům. Triazolam: Současné podání azithromycinu a triazolamu (1. den 500 mg azithromycinu, 2. den 250 mg azithromycinu společně s 0,125 mg triazolamu) 14 zdravým dobrovolníkům nemělo žádný významný vliv na žádnou z farmakokinetických proměnných triazolamu, ve srovnání s kombinací triazolam a placebo. Trimethoprim/sulfamethoxazol: Současné podání trimethoprimu/sulfamethoxazolu (160 mg/800 mg) po 7 dní s mg azithromycinu podanými 7. den nemělo žádný významný vliv na vrcholové koncentrace, celkovou expozici či renální eliminaci ani trimethoprimu, ani sulfamethoxazolu. Sérové koncentrace azithromycinu byly obdobné těm, které byly zaznamenány v jiných studiích Fertilita, těhotenství a kojení Reprodukční studie se zvířaty byly provedeny s dávkami o koncentracích, které byly pro matky středně toxické. Ve studiích nebyla zjištěna žádná známka poškození plodu způsobeného azithromycinem (viz bod 5.3). Chybí však vhodné a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Vzhledem k tomu, že reprodukční studie se zvířaty nepředpovídají vždy reakci u lidí, azithromycin by se v průběhu těhotenství měl užívat pouze v případech, kdy je jeho použití nezbytné. Údaje o vylučování do mateřského mléka nejsou k dispozici. Protože mnoho léčivých látek se do mateřského mléka vylučuje, azithromycin se nemá používat při léčbě kojících žen, pokud se lékař nedomnívá, že očekávaný přínos převažuje potenciální rizika pro dítě. Fertilita Ve studiích fertility prováděných na potkanech byl po podání azithromycinu zaznamenán pokles březosti. Význam tohoto nálezu pro člověka není znám Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nejsou žádné důkazy o tom, že by azithromycin mohl ovlivňovat schopnost pacienta řídit nebo obsluhovat stroje. 5

6 4.8. Nežádoucí účinky V níže uvedené tabulce jsou podle orgánových systémů a četnosti seřazeny nežádoucí účinky identifikované během klinických studií a poregistračního sledování. Nežádoucí účinky identifikované v poregistračním sledování byly pro odlišení vloženy kurzívou. Četnosti jsou definovány jako velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/ až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (nelze stanovit z dostupných údajů). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky možná nebo pravděpodobně související s azithromycinem na základě zkušeností z klinických studií a poregistračního sledování: Orgánový systém Nežádoucí účinek Četnost Infekce a infestace Kandidóza, orální kandidóza, vaginální infekce Pseudomembranózní kolitida (viz bod 4.4) Není známo Poruchy krve a lymfatického Leukopenie, neutropenie systému Trombocytopenie, hemolytická anémie Není známo Poruchy imunitního systému Angioedém, hypersenzitivita Anafylaktická reakce (viz bod 4.4) Není známo Poruchy metabolizmu a Anorexie výživy Psychiatrické poruchy Nervozita Agitace Vzácné Agrese, úzkost Není známo Poruchy nervového systému Závrať, bolest hlavy, parestezie, dysgeuzie Hypestezie, somnolence, insomnie Synkopa, křeče, psychomotorická Není známo hyperaktivita, anosmie, ageuzie, parosmie, Myasthenia gravis (viz bod 4.4) Poruchy oka Zhoršení zraku Poruchy ucha a labyrintu Hluchota Zhoršení sluchu, tinnitus Vertigo Vzácné Srdeční poruchy Palpitace Torsade de pointes (viz bod 4.4), arytmie Není známo (viz bod 4.4) včetně ventrikulární tachykardie Cévní poruchy Hypotenze Není známo Gastrointestinální poruchy Průjem, bolest břicha, nauzea, flatulence Velmi časté Zvracení, dyspepsie Gastritida, zácpa Pankreatitida, změna barvy jazyka Není známo Poruchy jater a žlučových Hepatitida cest Abnormální funkce jater Vzácné Jaterní selhání, (viz bod 4.4)**, Není známo fulminantní hepatitida, nekróza jater, cholestatická žloutenka Poruchy kůže a podkožní Vyrážka, svědění tkáně Stevens-Johnsonův syndrom, fotosenzitivní reakce, kopřivka Toxická epidermální nekrolýza (viz bod Není známo 4.4), erythema multiforme Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Artralgie 6

7 Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření * pouze pro prášek pro infuzní roztok **které vzácně skončilo smrtí, Akutní renální selhání, intersticiální nefritida Bolest v místě injekce,* zánět v místě injekce,* únava Bolest na hrudi, edém, malátnost, astenie Snížení počtu lymfocytů, zvýšení počtu eozinofilů, snížení bikarbonátu v krvi Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina bilirubinu v krvi, zvýšená hladina urey v krvi, zvýšená hladina kreatininu a změny draslíku v krvi Prodloužení QT intervalu na EKG (viz bod 4.4) Není známo Není známo 4.9. Předávkování Nežádoucí příhody po dávkách vyšších než doporučených se podobají těm, které bývají pozorovány při normálních dávkách. Při předávkování jsou, je-li to nutné, indikována obecná symptomatická a podpůrná opatření. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy ATC kód: J01F A10 Mechanizmus účinku Azithromycin je prvním z přípravků podskupiny makrolidových antibiotik známých jako azalidy a je chemicky odlišný od erythromycinu. Chemicky je odvozen vložením atomu dusíku do laktonového kruhu erythromycinu A. Jeho chemický název je 9-deoxy-9a-aza-9amethyl-9a-homoerythromycin A. Molekulární hmotnost je 749,0. Azithromycin účinkuje tak, že inhibuje bakteriální proteosyntézu vazbou na ribozomální podjednotky 50s a brání translokaci peptidů, aniž by postihoval syntézu polynukleotidů. Mechanizmus vzniku rezistence U klinických izolátů bakterií Streptococcus pneumoniae a Streptococcus pyogenes existují dva hlavní geny rezistence: mef a erm. Mef kóduje efluxní pumpu, která zprostředkovává rezistenci pouze k makrolidům se 14 a 15členným laktonovým kruhem. Mef byl popsán také u řady dalších druhů. Gen erm kóduje 23S rrna methyltransferázu, která připojuje methylové skupiny k adeninu 2058 v 23S rrna (E. coli rrna číslovací systém). Methylovaný nukleotid je v doméně V a bylo zjištěno, že interaguje nejen s makrolidy, ale také s linkosamidy a streptograminem B. Jeho výsledný fenotyp se označuje jako MLSB rezistence. Erm(B) a erm(a) byly nalezeny u klinických izolátů S. pneumoniae a S. pyogenes. Pumpa AcrAB-TolC u Haemophilus influenzae odpovídá za přirozeně vyšší hodnoty hladin MIC u makrolidů. U klinických izolátů jsou mutace v 23S rrna, konkrétně v nukleotidech nebo 2611 v doméně V, nebo mutace v ribozomálních bílkovinách L4 či L22 vzácné. 7

8 Hraniční hodnoty Minimální inhibiční koncentrace (MIC) by měly být získány použitím standardizovaných laboratorních metod popsaných CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), DIN (Deutches Institut für Normung) nebo BSAC (British Society for Antimicrobial Chemotherapy). Hraniční hodnoty MIC stanovené EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) jsou: Haemophilus spp: citlivé 0,12 mg/l a rezistentní > 4 mg/l: M. catarrhalis: citlivé 0,5 mg/l a rezistentní > 0,5 mg/l: streptokoky (včetně S. pneumoniae a S. pyogenes): citlivé 0,25 mg/l a rezistentní > 0,5 mg/l. Antibakteriální spektrum Citlivost bakteriálních druhů k azithromycinu znázorňuje níže uvedená tabulka. Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, proto je žádoucí získat místní informace týkající se rezistence zejména při léčbě těžkých infekcí. Je nezbytné vyhledat radu odborníka tam, kde je místní prevalence rezistence taková, že prospěšnost léčby přípravkem je (alespoň u některých druhů infekcí) sporná. Běžně citlivé druhy Hladiny rezistence¹ Aerobní grampozitivní bakterie Streptococcus agalactiae, streptokoky (skupiny C, F, G) a viridující streptokoky. Aerobní gramnegativní bakterie Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae**, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* a Neisseria gonorrhoeae Jiné Chlamydophila pneumoniae*, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae* a Ureaplasma urealyticum Druhy, u kterých může získaná rezistence představovat problém Aerobní grampozitivní bakterie Streptococcus pneumoniae* 13 % Streptococcus pyogenes* 10 % - 14 % Staphylococcus aureus 28 % Přirozeně rezistentní organizmy Enterobacteriaceae Pseudomonas spp. 1 Hladiny rezistence odrážejí hodnoty z posledních publikovaných přehledů Poznámka: Azithromycin vykazuje zkříženou rezistenci s grampozitivními kmeny rezistentními vůči erythromycinu. * Druhy, u kterých byla účinnost prokázána v klinických hodnoceních ** Druhy s přirozenou střední citlivostí 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Zetamac je přípravkem s modifikovaným uvolňováním, který zajistí celou kúru antibakteriální léčby v jediné dávce per os. Z výsledků jednotlivých farmakokinetických studií se zdravými dospělými dobrovolníky vyplývá, že po jediné dávce přípravku Zetamac je v den podání dosaženo vyšší 8

9 vrcholové sérové koncentrace (Cmax) a vyšší systémové expozice (AUC) ve srovnání s konvenčními preparáty s okamžitým uvolňováním azithromycinu. Absorpce Azithromycin granule s prodlouženým uvolňováním pro perorální suspenzi je připraven tak, aby se léčivá látka pomalu uvolňovala do tenkého střeva. Relativní biologická dostupnost přípravku Zetamac je 83% v porovnání se sáčkovým preparátem azithromycinu. Vrcholových sérových koncentrací je dosaženo přibližně o 2,5 hodiny později. Vliv současného užívání s jídlem Když byla dávka 2,0 g azithromycinu granulí s prodlouženým uvolňováním pro perorální suspenzi podána zdravým subjektům po velmi tučném jídle, vrcholová sérová koncentrace a systémová expozice se zvýšily (o 115 %, respektive 23 %). Po standardním jídle se u zdravých subjektů vrcholová sérová koncentrace zvýšila o 119 %, systémová expozice však ovlivněna nebyla. Z výsledků klinických hodnocení plyne, že přípravek Zetamac je lépe snášen, pokud se podává nalačno. Distribuce Vazba azithromycinu na sérové bílkoviny závisí na koncentraci, z 51 % při koncentraci 0,02 μg/ml klesá na 7 % při koncentraci 2,0 μg/ml. Po perorálním podání se azithromycin široce distribuuje do celého těla a dosahuje tak zdánlivého distribučního objemu 31,1 l/kg v ustáleném stavu. Koncentrace azithromycinu jsou ve tkáních vyšší než v plazmě a v séru. Extenzivní distribuce léčiv do tkání pravděpodobně souvisí s jejich klinickou aktivitou. Antimikrobiální působení azithromycinu závisí na ph a zřejmě se s poklesem ph snižuje. Vysoké tkáňové koncentrace tedy automaticky neznamenají vysokou klinickou účinnost. Biotransformace Většina systémově dostupného azithromycinu se vylučuje beze změn do žluči. In vitro a in vivo studie k posouzení metabolizmu azithromycinu nebyly provedeny. Eliminace Sérové koncentrace azithromycinu se po jediné dávce 2,0 g přípravku Zetamac snižovaly polyfázickým způsobem s terminálním poločasem eliminace 59 hodin. Za příčinu prodlouženého terminálního poločasu se považuje zvětšený zdánlivý distribuční objem. Exkrece azithromycinu žlučí, především v jeho nezměněné podobě, je hlavní cestou eliminace. Během týdne se přibližně 6 % dávky objeví v nezměněné formě léku v moči. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Porucha funkce ledvin Farmakokinetika azithromycinu u subjektů s lehkou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (GFR ml/min) nebyla po jediné dávce 1 g azithromycinu s okamžitým uvolňováním narušena. Statisticky významné rozdíly v AUC (8,8 mg h/ml vs. 11,7 mg h/ml), C max (1,0 mg/ml vs. 1,6 mg/ml) a CLr (2,3 ml/min/kg vs. 0,2 ml/min/kg) byly pozorovány mezi skupinou se závažnou poruchou funkce ledvin (GFR < 10 ml/min) a skupinou s normální funkcí ledvin. Porucha funkce jater Pacienti s lehkou (třída A) až středně závažnou (třída B) poruchou funkce jater nejeví oproti pacientům s normální funkcí jater žádné známky významné změny sérové farmakokinetiky 9

10 azithromycinu. Zdá se, že se u těchto pacientů zvyšuje eliminace azithromycinu močí, patrně jako kompenzace snížené jaterní clearance. Starší pacienti Starší dobrovolníci (> 65 let) měli po 5denní kúře lehce vyšší hodnoty AUC než mladší dobrovolníci (< 40 let), tyto rozdíly však nejsou považovány za klinicky významné, a proto se nedoporučuje žádná úprava dávkování Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V některých tkáních (např. oko, dorzální kořenová ganglia, játra, žlučník, ledvina, slezina a/nebo slinivka břišní) byla u potkanů a psů po vícečetných dávkách azithromycinu pozorována fosfolipidóza (intracelulární akumulace fosfolipidu). V obdobném rozsahu byla fosfolipidóza pozorována ve tkáních novorozených potkanů a psů. U tohoto účinku bylo prokázáno, že po vysazení léčby azithromycinem ustupuje. Význam tohoto nálezu pro lidi není znám. Elektrofyziologická vyšetření prokázala slabý vliv na prodloužení intervalu QT. Azithromycin neprokázal v in vitro ani in vivo testech genotoxický potenciál. Studie karcinogenity nebyly provedeny. Ve studiích s potkany, myšmi a králíky nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. Nevelká zpomalení v osifikaci plodu a postnatálním vývoji byly pozorovány pouze při dávkách toxických pro matku. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Glycerol-dibehenát Poloxamery Sacharosa Fosforečnan sodný Hydroxid hořečnatý Hyprolosa Xanthanová klovatina Koloidní bezvodý oxid křemičitý Oxid titaničitý (E171) Umělé třešňové aroma (č ) Umělé banánové aroma (č ) 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 3 roky 12 hodin po přípravě suspenze 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Neuchovávejte při teplotě nad 30 C 6.5. Druh obalu a obsah balení 10

11 Zetamac pro dospělé je dodáván v lahvičkách obsahujících 2 g azithromycinu (ve formě dihydrátu) a rozpouští se 60 ml vody. Léčivý přípravek je balen v lahvičkách z vysokodenzního polyethylenu (HDPE) s dětským bezpečnostním uzávěrem (polypropylen (PP)) Návod k použití přípravku a pro zacházení s ním K přípravě suspenze: přidejte vodu až po plnicí rysku vyznačenou na etiketě lahvičky (silná černá linka mezi dvěma slabšími linkami) a vraťte zpět uzávěr. Připravenou suspenzi spotřebujte do 12 hodin. Před použitím dobře protřepejte. Vypijte celý obsah lahvičky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pfizer spol. s r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 15/342/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU