SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 sp.zn. sukls193646/2016 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CYCLOPLATIN 50 CYCLOPLATIN 150 CYCLOPLATIN 450 Koncentrát pro infuzní roztok. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Carboplatinum 10 mg/ml. Jedna 5ml lahvička obsahuje carboplatinum 50 mg, jedna 15ml lahvička obsahuje carboplatinum 150 mg, jedna 45ml lahvička obsahuje carboplatinum 450 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát). Popis přípravku: čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Cycloplatin je indikován k léčbě: 1. pokročilého ovariálního karcinomu epiteliálního původu jako: (a) lék první volby (b) lék druhé volby, jestliže jiná léčba byla neúspěšná 2. malobuněčného karcinomu plic 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování a podávání: Přípravek Cycloplatin je určen výhradně pro intravenózní aplikaci. Doporučená dávka přípravku Cycloplatin pro dospělé, dříve neléčené pacienty s normální funkcí ledvin, je 400 mg/m 2 v jediné i.v. dávce podané ve formě infuze trvající 15 až 60 minut. Alternativní dávkování podle Calverta viz níže: Dávka (mg) = požadovaná AUC (mg/ml x min) x (GFR ml/min + 25) Požadovaná AUC Plánovaná chemoterapie Pacientova léčba 5-7 mg/ml/min karboplatina v monoterapii dříve neléčený 4-6 mg/ml/min karboplatina v monoterapii dříve léčený 4-6 mg/ml/min karboplatina + cyklofosfamid dříve neléčený 1/12

2 Poznámka: Při použití Calvertova vzorce je celková dávka karboplatiny počítána v mg, nikoliv v mg/m 2. Léčba se neopakuje dříve než za 4 týdny po předchozí dávce karboplatiny a/nebo dokud počet neutrofilů opět nedosáhne alespoň buněk/mm 3 a počet trombocytů alespoň trombocytů/mm 3. U pacientů s rizikovými faktory se doporučuje snížit úvodní dávku o %. Mezi rizikové faktory patří např. předchozí terapie myelosupresivními léčivy a zhoršený celkový stav (ECOG-Zubrodův index 2-4, Karnofskyho index pod 80). Pro následné úpravy dávkování se doporučuje, aby byla stanovena nejnižší hodnota hematologických hodnot, a to vyšetřením krevního obrazu jednou týdně během prvních cyklů léčby karboplatinou. Jehly a intravenózní sety obsahující hliníkové části, které mohou přijít do kontaktu s karboplatinou, se nemají používat k přípravě nebo podávání. Hliník reaguje s injekční karboplatinou, dochází k precipitaci a/nebo ztrátě účinnosti. Přípravu a podávání je potřeba provádět v souladu s bezpečnostními opatřeními pro nebezpečné látky. Přípravu musí provádět proškolený personál za použití ochranných rukavic, obličejové masky a ochranného oděvu. Kombinovaná léčba: Optimální použití přípravku Cycloplatin v kombinaci s dalšími myelosupresivními látkami vyžaduje úpravu dávkování podle osvojeného schématu a režimu. Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin: U pacientů s clearance kreatininu pod 60 ml/min existuje zvýšené riziko závažné myelosuprese. Frekvence výskytu závažné leukopenie, neutropenie nebo trombocytopenie je asi 25 % a je doporučena následující úprava dávky: základní clearance kreatininu úvodní dávka (den1) ml/min 250 mg/m 2 i.v ml/min 200 mg/m 2 i.v. Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití karboplatiny u pacientů s clearance kreatininu 15 ml/min nebo méně, a proto nelze učinit žádné doporučení k dávkování. Všechna výše uvedená doporučení pro dávkování platí při zahájení léčby. Následující dávkování je potřeba upravit podle pacientovy tolerance a přijatelného stupně myelosuprese. Starší pacienti: U pacientů starších než 65 let je potřeba upravit počáteční nebo následnou dávku karboplatiny podle celkového stavu pacienta. Pediatrická populace Nejsou k dispozici dostatečná data, která by doložila doporučené dávkování v dětské populaci. Ředění rekonstituce: 2/12

3 Přípravek musí být naředěn, viz bod Kontraindikace Přípravek Cycloplatin je kontraindikován u pacientů: s hypersenzitivou na léčivou látku, sloučeniny obsahující platinu nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 s existujícím závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), pokud na základě rozhodnutí lékaře a pacienta možný přínos léčby nepřevýší riziko se závažnou myelosupresí s krvácejícími tumory při současném podání s vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5) 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek Cycloplatin může podávat pouze kvalifikovaný lékař, který má zkušenost s podáváním protinádorových chemoterapeutik. Pravidelně musí být prováděno sledování krevního obrazu a renálních a jaterních funkcí a léčba má být přerušena při abnormálním útlumu kostní dřeně nebo abnormálních renálních a jaterních funkcích. Hematologická toxicita Leukopenie, neutropenie a trombocytopenie je závislá na dávce a limituje dávku. Krevní obraz má být kontrolován častěji během léčby a v případě toxicity, dokud není dosaženo úpravy stavu. Nejhlubší pokles nastává ve dni 21 u pacientů dostávajících pouze karboplatinu a ve dni 15 u pacientů dostávajících karboplatinu v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky. Obecně by se podání jednotlivé dávky karboplatiny nemělo opakovat, dokud se počet leukocytů, neutrofilů a trombocytů nevrátí k normálu. Léčba nemá být opakována 4 týdny po předchozí aplikaci karboplatiny a/nebo dokud počet neutrofilů není alespoň 2000 buněk/mm 3 a trombocytů alespoň buněk/mm 3. Anémie je častá a kumulativní a velmi vzácně vyžaduje transfuzi. Závažnost myelosuprese je zvýšena u pacientů, kteří již podstoupili léčbu (zejména cisplatinou) a/nebo mají poruchu funkce ledvin. Počáteční dávka karboplatiny u těchto pacientů má být snížena (viz bod 4.2) a vliv na krevní obraz má být často monitorován. Kombinovaná léčba karboplatinou s jinými myelosupresivními látkami má být pečlivě plánována s ohledem na dávkování a načasování léčby, aby se minimalizovaly aditivní účinky. Myelosupresivní účinky mohou být aditivní k účinkům souběžné chemoterapie. Pacienti s těžkou a přetrvávající myelosupresí mají vysoké riziko infekčních komplikací včetně fatálních následků (viz bod 4.8). Pokud dojde k některé z těchto příhod, léčba karboplatinou má být přerušena a je třeba zvážit úpravu dávkování nebo ukončení léčby. Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) je život ohrožující nežádoucí účinek. Používání karboplatiny má být přerušeno při prvních známkách jakéhokoli náznaku mikroangiopatické hemolytické anémie, jako je například rychlý pokles hemoglobinu se současnou trombocytopenií, elevace sérového bilirubinu, sérového kreatininu, močoviny v krvi nebo LDH. Renální selhání nemusí být reverzibilní a může být nutné přerušení léčby a dialýza. 3/12

4 Alergické reakce Jako u jiných léčivých látek obsahujících platinu se vyskytují alergické reakce nejčastěji během podání a vyžadují přerušení podávání a vhodnou symptomatickou léčbu. Zkřížené reakce, někdy fatální, byly hlášeny se všemi látkami obsahujícími platinu (viz body 4.3 a 4.8). Renální toxicita U pacientů s poruchou funkce ledvin je účinek karboplatiny na hematopoetický systém výraznější a dlouhodobější než u pacientů s normální funkcí ledvin. U této rizikové skupiny je nutná při léčbě karboplatinou zvláštní opatrnost (viz bod 4.2). Neurologická toxicita Ačkoliv periferní neurologická toxicita je obecně častá a mírná, omezená na parestézii a snížení šlachových reflexů, její frekvence je zvýšena u pacientů starších než 65 let a/nebo u pacientů, kteří již byli léčeni cisplatinou. V pravidelných intervalech má být prováděno sledování a neurologické vyšetření. U pacientů s poruchou funkce ledvin byly po podání karboplatiny v dávkách vyšších než doporučených pozorovány poruchy zraku, včetně ztráty zraku. Během týdnů po ukončení podávání těchto vysokých dávek se poruchy zraku úplně nebo ve významném rozsahu upravily. Syndrom reversibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS) Případy syndromu reversibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS) byly hlášeny u pacientů užívajících karboplatinu v kombinované chemoterapii. RPLS je vzácný, reverzibilní po ukončení léčby, rychle se vyvíjející neurologický stav, který může zahrnovat epileptické záchvaty, hypertenzi, bolest hlavy, zmatenost, slepotu a další zrakové a neurologické poruchy (viz bod 4.8). Diagnóza RPLS je založena na potvrzení dle zobrazovacího vyšetření mozku, nejlépe MRI (magnetická rezonance). Geriatrické použití Ve studiích zahrnujících kombinovanou terapii karboplatinou a cyklofosfamidy byla u starších pacientů pozorována vyšší pravděpodobnost rozvoje závažné trombocytopenie než u mladších pacientů. Protože u starších pacientů je často snížena funkce ledvin, je nutné toto vzít v úvahu při stanovení dávky (viz bod 4.2). Další Během léčby karboplatinou bylo hlášeno poškození sluchu. Ototoxicita může být mnohem výraznější u dětí. U pediatrických pacientů byly hlášeny případy ztráty sluchu s opožděným nástupem. U této populace se doporučuje dlouhodobé audiometrické sledování. Podání živých nebo oslabených vakcín může u pacientů s imunitou ohroženou podáváním chemoterapeutik včetně karboplatiny vést k závažné nebo fatální infekci. Pacientům léčeným karboplatinou nemají být podávány živé vakcíny. Usmrcené nebo inaktivované očkovací látky mohou být podány, ale odpověď na takové vakcíny může být snížena. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vlivem zvýšeného rizika trombózy v případě nádorových onemocnění je častá antikoagulační léčba. Vzhledem k vysoké individuální variabilitě srážlivosti a eventuálním interakcím mezi 4/12

5 perorálními antikoagulancii a cytostatiky je vyžadována, v případě rozhodnutí o léčbě perorálními antikoagulancii, zvýšená frekvence kontrol INR. Současné podání kontraindikováno Vakcína proti žluté zimnici riziko generalizovaného fatálního onemocnění (viz bod 4.3). Současné podání nedoporučeno Živé oslabené vakcíny (s výjimkou žluté zimnice) riziko systémového, možná fatálního onemocnění. Toto riziko je zvýšeno u pacientů, kteří mají imunitu sníženou základním onemocněním. Doporučuje se použití inaktivovanou vakcínu pokud existuje (poliomyelitida). Fenytoin, fosfenytoin riziko exacerbace křečí v důsledku snížení střevní absorpce fenytoinu cytotoxickými látkami nebo riziko zvýšení toxicity nebo ztráty účinnosti cytotoxické látky vlivem zvýšení jaterního metabolismu fenytoinem. Současné podávání nutno zvážit Cyklosporin (a extrapolací takrolimus a sirolimus) nadměrná imunosuprese s rizikem lymfoproliferace. Aminoglykosidy současné podání karboplatiny s aminoglykosidovými antibiotiky má být zváženo kvůli kumulativní nefrotoxicitě a ototoxicitě, zvláště u pacientů s renálním selháním. Kličková diuretika - současné podání karboplatiny s kličkovými diuretiky má být zváženo kvůli kumulativní nefrotoxicitě a ototoxicitě. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Injekce karboplatiny mohou zapříčinit poškození plodu, pokud jsou podávány těhotným ženám. U potkanů dostávajících karboplatinu během organogeneze byla pozorována embryotoxicita a teratogenita. Nebyly provedeny žádné kontrolované studie u těhotných žen. Pokud je karboplatina podávána během těhotenství nebo pokud pacientka během léčby otěhotní, má být poučena o možném riziku pro plod. Ženám ve fertilním věku se doporučuje vyvarovat se otěhotnění. Kojení Není známo, zda karboplatina přechází do mateřského mléka. Pokud je léčba během kojení nutná, musí být kojení přerušeno. Fertilita U pacientů dostávajících antineoplastika může dojít k supresi gonád a následné amenoree a azoospermii. Tento účinek se objevuje v závislosti na dávce a délce léčby a může být ireverzibilní. Předpovědět stupeň poškození funkce varlat nebo vaječníků je komplikované, protože často je podávána kombinace cytostatik a je proto obtížné přiřadit účinek jednotlivým látkám. 5/12

6 Mužům v sexuálně zralém věku léčeným karboplatinou se nedoporučuje počít děti během léčby a až 6 měsíců poté. Vzhledem k možnosti vzniku ireverzibilní infertility při léčbě karboplatinou, jim lze před začátkem léčby doporučit možnost konzervace spermií. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie vlivu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně však může karboplatina vyvolávat nauzeu, zvracení, poruchy zraku a sluchu, a proto mají být pacienti upozorněni na možné ovlivnění schopnosti řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Frekvence hlášených nežádoucích účinků je založena na kumulativní databázi 1893 pacientů, kterým byla podávána pouze karboplatina, a postmarketingové zkušenosti. Nežádoucí účinky jsou rozděleny podle orgánových tříd za použití MedDRA terminologie a frekvence jsou vyjádřeny následovně: Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1000 až 1/100) Vzácné ( 1/10 000až 1/1000) Velmi vzácné (<1/10 000) Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Není známo: sekundární malignita související s léčbou Infekce a infestace Časté: infekce* Není známo: pneumonie Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, anémie Časté: hemoragie* Není známo: selhání kostní dřeně, febrilní neutropenie, hemolyticko-uremický syndrom Poruchy imunitního systému Časté: hypersenzitivita, anafylaktoidní reakce Poruchy metabolismu a výživy Není známo: dehydratace, anorexie, hyponatremie Poruchy nervového systému Časté: periferní neuropatie, parestézie, snížení šlachových reflexů, senzorické poruchy, dysgeuzie Není známo: cerebrovaskulární příhoda*, syndrom reversibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS) # Poruchy oka 6/12

7 Časté: poruchy zraku, vzácné případy ztráty zraku Poruchy ucha a labyrintu Časté: ototoxicita Srdeční poruchy Časté: kardiovaskulární poruchy* Není známo: srdeční selhání* Cévní poruchy Není známo: embolie*, hypertenze, hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: respirační poruchy, intersticiální plicní onemocnění, bronchospasmus Gastrointestinální poruchy Velmi časté: zvracení, nauzea, bolest břicha Časté: průjem, zácpa, poruchy sliznice Není známo: stomatitida, pankreatitida # Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: alopecie, kožní poruchy Není známo: kopřivka, vyrážka, erytém, svědění Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: muskuloskeletální poruchy Poruchy ledvin a močových cest Časté: urogenitální poruchy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: astenie Není známo: nekróza, reakce, axtravazace a erytém v místě aplikace, malátnost Vyšetření Velmi časté: snížená renální clearance kreatininu, zvýšená urea v krvi, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená aspartátaminotransferáza, abnormální výsledky jaterních funkčních testů, snížená hladina sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku v krvi Časté: zvýšený bilirubin, kreatinin a kyselina močová v krvi *fatální v < 1%, fatální kardiovaskulární příhoda v < 1% včetně kombinace srdečního selhání, embolismu a cerebrovaskulární příhody # Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh Popis vybraných nežádoucích účinků Hematologické nežádoucí účinky Myelosuprese je dávku limitující toxický účinek karboplatiny. U pacientů s normálními výchozími hodnotami se trombocytopenie s počtem trombocytů pod /mm 3 vyskytuje u 25 7/12

8 % pacientů, neutropenie s počtem granulocytů pod 1 000/mm 3 u 18 % pacientů a leukopenie s počtem leukocytů pod 2 000/mm 3 u 14 % pacientů. Největší pokles nastává obvykle 21. den. Myelosuprese může být zhoršena kombinací karboplatiny s jinými myelosupresivními látkami nebo formami léčby. Myelotoxicita je mnohem závažnější u dříve léčených pacientů, zvláště u pacientů po předchozí léčbě cisplatinou a u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů v celkově špatném stavu se také vyskytuje zvýšená leukopenie a trombocytopenie. Tyto účinky, ačkoliv jsou obvykle reverzibilní, vedou k infekci a hemoragickým komplikacím ve 4 %, resp. 5 % pacientů dostávajících karboplatinu. Tyto komplikace jsou příčinou úmrtí u méně než 1 % pacientů. Anémie s hodnotami hemoglobinu pod 8 g/dl byla pozorována u 15 % pacientů s normální výchozí hodnotou. Výskyt anémie se zvyšuje se zvyšující se expozicí karboplatině. Gastrointestinální nežádoucí účinky Zvracení se vyskytuje u 65 % pacientů, u jedné třetiny z nich je závažné. Nauzea se vyskytuje navíc u 15 %. Pacienti, kteří již absolvovali předchozí léčbu (zvláště pacienti léčeni cisplatinou), se zdají být náchylnější ke zvracení. Tyto účinky obvykle vymizí během 24 hodin po léčbě a odpovídají na preventivní nebo léčebné podávání antiemetik. Zvracení je mnohem obvyklejší, pokud je karboplatina podávána v kombinaci s jinými emetogenními látkami. Z dalších gastrointestinálních potíží se vyskytuje bolest u 8 % pacientů, průjem a zácpa u 6 % pacientů. Neurologické nežádoucí účinky Periferní neuropatie (hlavně parestézie a snížené šlachové reflexy) se vyskytla u 4 % pacientů léčených injekční karboplatinou. Zvýšené riziko se zdá být u pacientů nad 65 let a pacientů po předchozí léčbě cisplatinou, stejně jako u pacientů dostávajících dlouhodobě karboplatinu. Klinicky významné senzorické poruchy (tj. poruchy zraku a chuti) se vyskytly u 1 % pacientů. Frekvence neurologických nežádoucích účinků se zdá být zvýšena u pacientů dostávajících karboplatinu v kombinaci. To může být vztaženo k delší kumulativní expozici. Ototoxicita Poruchy sluchu pro vysoké frekvence ( Hz) stanovené audiogramem byly hlášeny u 15 % pacientů. Byly hlášeny velmi vzácné případy hypakuze. U pacientů s poškozením sluchu cisplatinou se při léčbě karboplatinou někdy vyskytuje další exacerbace. Renální nežádoucí účinky Pokud je karboplatina podávána v obvyklých dávkách, je vznik abnormálních renálních funkcí méně častý, i přesto, že karboplatina je podávána bez hydratace zvýšením objemu přijímaných tekutin a/nebo forsírované diurézy. Zvýšení sérového kreatininu se vyskytuje u 6 % pacientů, zvýšení dusíku močoviny v krvi u 14 % a kyseliny močové u 5 % pacientů. Tyto účinky jsou obvykle mírné a reverzibilní asi u poloviny pacientů. Clearance kreatininu se zdá být nejcitlivějším měřítkem funkce ledvin u pacientů dostávajících karboplatinu. U 27 % pacientů, kteří mají výchozí hodnotu 60 ml/min nebo větší, došlo ke snížení clearance kreatininu během léčby karboplatinou. Elektrolyty Snížení sérové hladiny sodíku se vyskytuje u 29 %, draslíku 20 %, vápníku 22 % a hořčíku 29 % pacientů. Zejména byly hlášeny případy časné hyponatremie. Ztráty elektrolytů jsou menší 8/12

9 a většinou bez klinických symptomů. Jaterní nežádoucí účinky Byla pozorována modifikace jaterních funkcí u pacientů s normálními výchozími hodnotami a to včetně zvýšení celkového bilirubinu u 5 %, ALT (SGOT) u 15 % a alkalické fosfatázy u 24 % pacientů. Toto zvýšení bylo obvykle mírné a reverzibilní asi u poloviny pacientů. Závažné zvýšení jaterních funkčních testů se vyskytlo u omezené skupiny pacientů léčených velmi vysokými dávkami karboplatiny a autologní transplantací kostní dřeně. Po podání vysokých dávek karboplatiny se vyskytly případy akutní fulminantní nekrózy jaterních buněk. Alergické reakce Reakce anafylaktického typu, někdy fatální se mohou vyskytnout během minut následujících po podání karboplatiny: otok obličeje, dyspnoe, tachykardie, nízký krevní tlak, kopřivka, anafylaktický šok, bronchospasmus. Další nežádoucí účinky Byly hlášeny sekundární akutní malignity po cytostatické kombinované léčbě obsahující karboplatinu. Příležitostně byla pozorována alopecie, horečka a zimnice, mukozitida, astenie, malátnost a dysgeuzie. V izolovaných případech byl pozorován hemolyticko-uremický syndrom. Byly hlášeny izolované případy kardiovaskulárních příhod (srdeční insuficience, embolismus) stejně jako ojedinělé případy cerebrovaskulárních příhod. Byly hlášeny případy hypertenze. Lokální reakce Byly hlášeny reakce v místě aplikace (pálení, bolest, zčervenání, otok, kopřivka, nekróza ve spojení s extravazací). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Není známé antidotum při předávkování karboplatinou. Předpokládané komplikace předávkování lze vztáhnout k myelosupresi a také k poruše jaterních, ledvinných a sluchových funkcí. Použití vyšších než doporučených dávek karboplatiny bylo spojeno se ztrátou zraku (viz bod 4.4). 9/12

10 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Platinová cytostatika. ATC kód: L01XA02 Karboplatina je antineoplastická látka. Její aktivita byla prokázána proti několika myším a lidským buněčným liniím. Karboplatina projevuje srovnatelnou aktivitu s cisplatinou proti širokému spektru nádorů bez ohledu na jejich umístění. Studie, ve kterých byla použita metoda alkalické eluce a vazba na DNA, prokázaly kvalitativně podobný mechanizmus účinku karboplatiny a cisplatiny. Karboplatina, stejně jako cisplatina, vyvolává změny ve spirálovité struktuře DNA, které odpovídají za sníženou účinnost DNA. Pediatričtí pacienti: bezpečnost a účinnost karboplatiny u dětí nebyla prokázána. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Karboplatina má biochemické vlastnosti podobné cisplatině, takže tvoří převážně meziřetězcové a vnitrořetězcové vazby. Po podání karboplatiny je u člověka patrný lineární vztah mezi dávkou a plazmatickými koncentracemi celkové a volné ultrafiltrabilní platiny. Plocha pod koncentrací v plazmě versus časová křivka pro celkovou platinu ukazuje také lineární vztah s dávkou, je-li clearance kreatininu 60 ml/min. Opakované podávání během čtyř po sobě následujících dnů nevedlo k akumulaci platiny v plazmě. Po podání karboplatiny byly u lidí hlášeny hodnoty konečného eliminačního poločasu přibližně 6 hodin pro volnou ultrafiltrabilní platinu a 1,5 hodiny pro karboplatinu. Během počáteční fáze je většina volné ultrafiltrabilní platiny přítomna jako karboplatina. Konečný poločas celkové platiny v plazmě je 24 hodin. Přibližně 87 % platiny v plazmě je během 24 hodin po podání vázáno na plazmatické bílkoviny. Karboplatina se vylučuje zejména močí, do které během 24 hodin přejde asi 70 % podané platiny. Většina léku se vyloučí během prvních 6 hodin. Celková tělesná a renální clearance volné ultrafiltrabilní platiny koreluje se stupněm glomerulární filtrace, ale ne tubulární sekrece. Bylo zjištěno, že se clearance karboplatiny liší u pediatrických pacientů. Tak jako u dospělých, literární data naznačují, že renální funkce může přispívat k odchylkám v karboplatinové clearance u pediatrických pacientů. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Karboplatina vykazuje u potkanů embryotoxicitu a teratogenitu (viz bod 4.6). In vivo a in vitro vykazuje mutagenitu, a ačkoliv kancerogenní potenciál karboplatiny nebyl studován, u sloučenin s podobným mechanizmem účinku a mutagenitou byla kancerogenita hlášena. 10/12

11 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Voda na injekci, roztok amoniaku k úpravě ph. 6.2 Inkompatibility Jehly nebo intravenózní sety, které obsahují části hliníku, které by mohly přijít do styku s přípravkem Cycloplatin, nesmí být použity při přípravě nebo podávání přípravku Cycloplatin. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění do 5% roztoku glukózy byla prokázána na dobu 24 hodin a po naředění do fyziologického roztoku NaCl na dobu 8 hodin při teplotě 25 C, chráněno před světlem. Pro oba roztoky byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2-8 C, chráněno před světlem. Z mikrobiologického hlediska má být roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření a naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba by neměla být delší než 24 hodin při 2-8 C, chráněno před světlem, pokud naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Je-li naředěn podle instrukcí, je doporučeno, aby byl každý roztok přípravku Cycloplatin zlikvidován po 8 hodinách od naředění, je-li uchováván při pokojové teplotě (15-25 C) nebo po 24 hodinách, je-li uchováván v chladničce (2-8 C). 6.5 Druh obalu a obsah balení Lahvička z hnědého skla I. třídy, pryžová zátka, hliníkový uzávěr s PP krytem, krabička Velikost balení: CYCLOPLATIN 50: 1 lahvička CYCLOPLATIN 150: 1 lahvička CYCLOPLATIN 450: 1 lahvička Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Tento přípravek je pouze pro jednorázové použití. Přípravek musí být před použitím naředěn. Může být naředěn roztokem 5% glukózy pro intravenózní podání nebo 0,9% roztokem chloridu sodného pro intravenózní podání, až na koncentraci 0,5 mg/ml (500 g/ml). Když je naředěno dle doporučení, jsou roztoky přípravku Cycloplatin stabilní 8 hodin při uchovávání při pokojové teplotě nebo 24 hodin při uchovávání v chladničce. Protože nejsou v roztoku obsaženy žádné antibakteriální konzervační prostředky, je doporučeno, aby byl 11/12

12 každý roztok přípravku Cycloplatin zlikvidován po 8 hodinách od naředění, je-li uchováván při pokojové teplotě nebo po 24 hodinách, je-li uchováván v chladničce. Doporučení pro bezpečné zacházení s antineoplastickými látkami: 1. Lék by měl připravovat vyškolený personál. 2. Příprava léku by měla probíhat ve vyhrazeném prostoru. 3. Je třeba použít ochranný oděv - rukavice, bezpečnostní brýle, plášť na jedno použití a roušku. V případě kontaktu s očima je vypláchněte vodou a/nebo fyziologickým roztokem. 4. Těhotné ženy nesmí zacházet s cytotoxickými přípravky. 5. Náležitá pozornost a opatření by měly být věnovány likvidaci nástrojů (stříkačky, jehly apod.), které byly použity na rekonstituci cytotoxických léků. Použitý materiál a výměšky mají být zlikvidovány uložením do polyetylénových sáčků s dvojitou stěnou a spáleny při teplotě 1000 C. 6. Pracovní povrchy mají být kryty absorpčním papírem s umělohmotným rubem na jedno použití. 7. Všechny stříkačky a sety musí být opatřeny zakončením typu Luer-Lock. Je doporučeno použít jehly většího průměru a tak minimalizovat tlak a možný vznik aerosolů. Vznik aerosolů lze také snížit při užití jehel s odvzdušněním. 8. Léčivé přípravky se nesmí vhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Všechny předměty použité k přípravě, podání a ty, které jakýmkoliv jiným způsobem přišly do kontaktu s karboplatinou, musí být zlikvidovány podle místních nařízení pro zacházení s cytotoxickými látkami. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Radlická 3185/1c, Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO CYCLOPLATIN 50: 44/108/88-A/C CYCLOPLATIN 150: 44/108/88-B/C CYCLOPLATIN 450: 44/108/88-C/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU /12