Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls104344/2008 a příloha k sp.zn. sukls171165/2010, sukls18790/2011

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls104344/2008 a příloha k sp.zn. sukls171165/2010, sukls18790/ NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Klaritromycin Mylan 500 mg Potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 500 mg clarithromycinum Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Žluté, oválné, bikonvexní, potahované tablety označené C500 na jedné straně a G na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Klaritromycin Mylan 500 mg je indikovaný pro léčbu infekcí vyvolaných mikroorganismy citlivými na klaritromycin. Mezi jeho hlavní indikace patří: Infekce dolních dýchacích cest (např. akutní a chronická bronchitida a pneumonie). Infekce horních dýchacích cest (např. sinusitida a faryngitida). Klaritromycin je určený pro úvodní léčbu komunitně získaných respiračních infekcí a byla prokázána jeho in vitro účinnost proti častým a atypickým respiračním patogenům uvedeným v mikrobiologické části. Klaritromycin je také indikovaný u infekcí kůže a měkkých tkání mírného až středně závažného stupně (např. celulitida, pyodermie, impetigo). Klaritromycin je v kombinaci s aciditu potlačujícím účinkem omeprazolu nebo lansoprazolu indikován k eradikaci H. pylori u pacientů s duodenálními vředy (viz bod 4.2). Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se vhodného použití antibakteriálních látek. Klaritromycin je indikován u dospělých a dětí od 12 let věku. (léková forma pouze pro dospělé, např. tablety, i.v.) (i.v. forma není v ČR registrována) Klaritromycin je indikován u dětí, od 6 měsíců do 12 let. (dětská perorální suspenze). 4.2 Dávkování a způsob podání 1/13

2 Pro dávkování 250 mg dvakrát denně musí být používány tablety o obsahu 250 mg klaritromycinu, protože tablety o obsahu 500 mg klaritromycinu není možné půlit. Děti mladší než 12 let: Používání tablet klaritromycinu / i.v. (i.v. forma není v ČR registrována) se nedoporučuje u dětí mladších než 12 let. Použijte klaritromycin dětskou suspenzi. Děti starší než 12 let: stejné jako u dospělých. Obvyklá doba léčby je 6 až 14 dní. (pouze pro lékovou formu pro dospělé) Obvyklá doba léčby je 5 až 10 dnů. (forma dětské perorální suspenze) Pacienti s infekcemi dýchacího traktu/kůže a měkkých tkání. Dospělí: Klaritromycin Mylan 500 mg je k dispozici ve dvou silách, 250 mg a 500 mg. Obvyklá dávka je 250 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů. Tato dávka může být u závažných infekcí zvýšena na 500 mg dvakrát denně až po dobu 14 dnů. Děti nad 12 let: Jako u dospělých. Děti do 12 let: Klaritromycin Mylan 500 mg není doporučen. Eradikace H. pylori u pacientů s duodenálními vředy (dospělí) Trojkombinace (7 až 14 dnů): Klaritromycin 500 mg dvakrát denně a inhibitor protonové pumpy spolu s amoxicilinem 1000 mg dvakrát denně po dobu 7 až 14 dnů. Trojkombinace (7 dnů): Klaritromycin 500 mg dvakrát a inhibitor protonové pumpy spolu s metronidazolem 400 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů (je doporučeno provádět testování citlivosti, pokud není jistá potenciální účinnost metronidazolu). Trojkombinace (7 dnů): Klaritromycin 500 mg dvakrát denně a inhibitor protonové pumpy spolu s amoxicilinem 1000 mg dvakrát denně nebo metronidazolem 400 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů (je doporučeno provádět testování citlivosti, pokud není jistá potenciální účinnost metronidazolu).. Trojkombinace (10 dnů): Klaritromycin 500 mg dvakrát denně spolu s amoxicilinem 1000 mg dvakrát denně a inhibitorem protonové pumpy po dobu 10 dnů. Dvojkombinace (14 dnů): Obvyklá dávka klaritromycinu je 500 mg třikrát denně po dobu 14 dnů. Klaritromycin by měl být podáván s inhibitorem protonové pumpy. Tablety se polykají celé a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny. Starší pacienti: Jako u dospělých. Porucha renálních funkcí: Úprava dávkování není obvykle nutná kromě pacientů se závažným stupněm poruchy renálních funkcí (clearance kreatininu < 30 ml/min). Pokud je nutná úprava dávkování, měla by být celková denní dávka snížena na 2/13

3 polovinu, např. 250 mg jednou denně nebo 250 mg dvakrát denně u závažnějších infekcí. Pacienti s poruchou funkce jater: Úprava dávkování není obvykle nutná, ale je třeba opatrnost při podávání klaritromycinu pacientům s poruchou funkce jater. Klaritromycin lze podávat nezávisle na jídle, protože jídlo neovlivňuje rozsah jeho biologické dostupnosti. 4.3 Kontraindikace Klaritromycin je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na klaritromycin, na ostatní makrolidová antibiotika nebo na jakoukoli složku přípravku. Klaritromycin a deriváty ergotaminu nesmí být podávány současně. Současné podávání klaritromycinu a následujících léků je kontraindikováno: cisaprid (stimuluje střevní motilitu) pimozid (antipsychotikum) terfenadin (antihistaminikum). Zvýšené hladiny cisapridu, pimozidu a terfenadinu byly zaznamenány u pacientů užívajících některý z těchto léků společně s klaritromycinem. To může vést k prodloužení QT intervalu a srdečním arytmiím včetně komorové tachykardie, komorové fibrilace a komorových tachykardií typu Torsade de Pointes. Podobné účinky byly pozorovány při současném podávání astemizolu a dalších makrolidových antibiotik. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Klaritromycin je vylučován hlavně játry a ledvinami. Opatrnost je třeba při podávání tohoto antibiotika pacientům s poruchou funkce jater nebo ledvin. Klaritromycin mohou užívat pacienti se známou přecitlivělostí na penicilin nebo pokud není možné podávat penicilin z jiných důvodů. Měla by být věnována pozornost možné zkřížené rezistenci a zkřížené alergii mezi klaritromycinem a jiným makrolidovými antibiotiky, klindamycinem a linkomycinem. Klaritromycin by neměl být kombinován s jinými ototoxickými léky, zvláště s aminoglykosidy. Prodloužené nebo opakované používání klaritromycinu může vést k přemnožení rezistentních bakterií nebo plísní. Pokud dojde k superinfekci, mělo by být podávání klaritromycinu přerušeno. 3/13

4 Při použití širokospektrých antibiotik byla zaznamenána pseudomembranózní kolitida. Je tudíž důležité zvážit její diagnózu u pacientů, u kterých se objeví během léčby nebo po léčbě klaritromycinem těžký průjem. Klaritromycin může stejně jako jiná makrolidová antibiotika vyvolat exacerbaci nebo zhoršení myasthenie gravis a měl by být tudíž používán s opatrností u pacientů s tímto onemocněním. Vzhledem k riziku prodlouženého QT intervalu by měl být klaritromycin užíván s opatrností u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, anamnézou komorových arytmií, závažnou srdeční nedostatečností, neléčenou hypokalemií nebo hypomagnezemií, bradykardií (pod 50 tepů/min) nebo při současném podávání jiných léků, které prodlužují QT interval. Klaritromycin by neměl být používán u pacientů s vrozeným nebo dokumentovaným získaným prodloužením QT intervalu (viz bod 4.3 a 4.5). Klaritromycin by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří jsou léčeni lékem, který indukuje CYP3A4 vzhledem k možnosti subterapeutických hladin klaritromycinu (viz bod 4.5). Klaritromycin je inhibitor CYP3A4 a současné použití s jinými přípravky, které jsou rozsáhle metabolizované tímto enzymem, by mělo být omezeno na situace, kdy je to jasně indikované (viz bod 4.5). Klaritromycin inhibuje metabolismus některých inhibitorů HMG-CoA reduktázy, což má za následek zvýšení plasmatických koncentrací těchto přípravků (viz bod 4.5). Streptococcus pyogenes: Klaritromycin je obecně účinný při eradikaci streptokoků z orofaryngu. Údaje dokládající účinnost tohoto antibiotika v následné prevenci revmatické horečky však nejsou k dispozici. U faryngitidy související s infekcí beta-hemolytickým streptokokem by měla být délka léčby minimálně 10 dnů. U H. pylori se může vyvinout rezistence na klaritromycin. Post-marketingově byla hlášena toxicita kolchicinu při současném užívání klaritromycinu a kolchicinu, zvláště u starších osob, v některých případech se objevila u pacientů s nedostatečností ledvin. U některých z těchto pacientů byla hlášena úmrtí (viz bod 4.5). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Léky prodlužující QT interval U pacientů užívajících chinidin nebo disopyramid byly zaznamenány komorové tachykardie typu Torsade de Pointes. Tyto kombinace nejsou tudíž doporučeny nebo 4/13

5 by měly být pečlivě monitorovány plasmatické hladiny chinidinu nebo disopyramidu pro umožnění úpravy dávky. Opatrnost je nutná při podávání klaritromycinu pacientům léčeným jinými přípravky, které prodlužují interval QT (viz bod 4.4). Bylo zaznamenáno, že klaritromycin inhibuje metabolismus cisapridu a terfenadinu s 2 3násobným zvýšením plasmatických hladin udávaných pro terfenadin. To bylo spojeno s prodloužením intervalu QT a srdečními arytmiemi včetně komorové tachykardie, komorové fibrilace a komorovými tachykardiemi typu Torsade de Pointes. Podobné příznaky byly popsány u pacientů léčených pimozidem při kombinaci s klaritromycinem. Současné podávání klaritromycinu a terfenadinu, cisapridu nebo pimozidu je kontraindikováno (viz bod 4.3). Účinky klaritromycinu tablet na jiné přípravky Klaritromycin je inhibitor enzymu CYP3A4 a transportního proteinu P-glykoproteinu. Klaritromycin by neměl být užíván během léčby jinými přípravky,které jsou substráty pro CYP3A4, pokud nemohou být pečlivě monitorovány plasmatické hladiny, terapeutický účinek nebo nežádoucí příhody substrátu CYP3A4 (viz také bod 4.3). Snížení dávky může být nutné u přípravků, které jsou substráty pro CYP3A4 při současném podávání s klaritromycinem. Léčba těmito přípravky může být během léčby klaritromycinem přerušena. Inhibitory HMG-CoA reduktázy Klaritromycin inhibuje metabolismus některých inhibitorů HMG-CoA reduktázy, což má za následek zvýšené koncentrace těchto přípravků v plasmě. Současné podávání klaritromycinu a simvastatinu bylo vzácně spojeno s rhabdomyolýzou. Klaritromycin může vyvolat podobné interakce s atorvastatinem a menší interakce s cerivastatinem. Pokud je indikováno současné podávání klaritromycinu a simvastatinu, atorvastatinu nebo cerivastatinu, měli by být pacienti pečlivě monitorováni s ohledem na známky a příznaky myopatie. Ergotaminové vazokonstrikční látky (např. dihydroergotamin, ergotamin) Klaritromycin nesmí být podáván současně s derivtáy ergotaminu (vid bod 4.3). Byly zaznamenány případy ergotismu v důsledku zvýšených plasmatických hladin ergotaminových alkaloidů. Benzodiazepiny Při současném podávání klaritromycinu tablet (250 mg dvakrát denně) byla zvýšena AUC midazolamu 2,7krát po i.v. podání a 7krát po peorálním podání. Současné podávání midazolamu p.o. a klaritromycinu by nemělo být prováděno. Při podávání midazolamu i.v. společně s klaritromycinem musí být pacientů pečlivě sledován a dávka musí být podle potřeby upravena. Stejná opatření by měla také platit pro jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizované systémem CYP3A4 včetně triazolamu a alprazolamu. Cyklosporin, takrolimus a sirolimus Současné používání klaritromycinu p.o. vyvolalo více než 2násobné zvýšení hladin C min u cyklosporinu a takrolimu. Podobné účinky jsou také očekávány u sirolimu. Při zahájení léčby klaritromycinem u pacientů užívajících některá imunosupresiva, musí být pečlivě monitorovány plasmatické hladiny cyklosporinu, takrolimu nebo sirolimu 5/13

6 a jejich dávkování by mělo být v případě potřeby sníženo. Pokud je dávkování klaritromycinu přerušeno, měly by být dávky cyklosporinu, takrolimu nebo sirolimu opět upraveny podle plasmatických hladin klaritromycinu. Digoxin Plasmatické koncentrace digoxinu mohou být zvýšeny při současném podání klaritromycinu. Je doporučeno monitorování sérových hladin digoxinu pro stanovení dávky digoxinu při zahájení nebo ukončení léčby klaritromycinem. Warfarin Použití klaritromycinu u pacientů užívajících warfarin může vést k zesílení účinků warfarinu. U těchto pacientů by měl být často monitorován protrombinový čas. Karbamazepin Klaritromycin může zesílit účinky karbamazepinu v důsledku snížení rychlosti vylučování. Teofylin Podávání klaritromycinu pacientům, kteří užívají teofylin, bylo spojeno se zvýšením sérových hladin teofylinu a s možnou toxicitou teofylinu. Zidovudin Současné perorální podávání klaritromycinu tablet a zidovudinu dospělým osobám infikovaných virem HIV může mít za následek snížení ustálených koncentrací zidovudinu. Tomu je možné výrazně zabránit vhodným odstupem (1 2 hodiny) mezi dávkami klaritromycinu a zidovudinu. Tato interakce nebyla zaznamenána u dětí. Rifabutin Současné podávání rifabutinu a klaritromycinu vyvolalo zvýšení nebo snížení plasmatických hladin. Může se objevit zvýšené riziko uveitidy související s rifabutinem. Flukonazol Klaritromycin může zvyšovat plasmatické koncentrace flukonazolu. Účinky jiných léčivých přípravků na klaritromycin tablety Klaritromycin je metabolizován enzymem CYP3A4. Silné inhibitory tohoto enzymu mohou tudíž inhibovat metabolismus klaritromycinu, což vyvolává zvýšené plasmatické koncentrace klaritromycinu. Induktory CYP3A4 mohou snižovat plasmatické hladiny klaritromycinu. Inhibitory CYP3A4 Ritonaviru v dávce 200 mg třikrát denně inhibuje metabolismus klaritromycinu (500 mg dvakrát denně) se zvýšením hodnoty C max o 31 %, C min o 182 % a AUC o 77 % klaritromycinu. Tvorba aktivního 14-hydroxy metabolitu je téměř kompletně inhibována. Díky širokému rozsahu terapeutických dávek klaritromycinu u pacientů s normální funkcí ledvin není nutné dávku klaritromycinu snižovat. Denní dávka klaritromycinu by však neměla překročit 1 g (500 mg dvakrát denně). U pacientů 6/13

7 s poškozením ledvin by však měly být provedeny následující úpravy: u pacientů s CL CR ml/min by dávka klaritromycinu měla být snížena o 50 %. U pacientů s CL CR <30 ml/min by dávka klaritromycinu měla být snížena o 75 %. Ačkoli plasmatické koncentrace klaritromycinu a omeprazolu mohou být zvýšeny při jejich současném podávání, není nutná žádná úprava dávkování. Mohou se vyskytnout zvýšené plasmatické koncentrace klaritromycinu při jeho současném podávání s antacidy nebo ranitidinem. Není nutná úprva dávkování. Induktory CYP3A4 Léčivé přípravky, které indukují CYP3A4 (např. rifampicin, rifabutin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) mohou indukovat metabolismus klaritromycinu. To může vyvolat subteraputické hladiny klaritromycinu, což vede ke snížené účinnosti. 39 % snížení AUC klaritromycinu a 34 % zvýšení AUC u účinného 14-hydroxy metabolitu bylo pozorováno u klaritromycinu při jeho současném podávání s induktorem CYP3A4 efavirenzem. V takovýchto případech může být nutné zvýšit dávku klaritromycinu a sledovat jeho účinnost a bezpečnost. Sledování plasmatických hladin induktoru CY3A4 může být nutné, protože hladiny se mohou zvýšit v důsledku inhibice CYP3A4 klaritromycinem (viz také příslušné informace o podávaném induktoru CYP3A4). Kolchicin je substrátem pro oba CYP3A a efflux transportér, P-glykoproteinu (PGP). Je známo, že klaritromycin a jiné makrolidy inhibují CYP3A a Pgp. Pokud jsou klaritromycin a kolchicin podávány společně, inhibice PGP a/nebo CYP3A klaritromycinem může vést ke zvýšené expozici kolchicinem. Pacienti by měli být sledováni kvůli klinickým příznakům toxicity kolchicinu (viz bod 4.4). Léčba infekcí vyvolaných H. pylori: Ačkoli plasmatické koncentrace klaritromycinu a omeprazolu mohou být zvýšeny při jejich současném podávání, není nutná úprava dávkování. Při doporučených dávkách se nevyskytují žádné klinicky významné interakce mezi klaritromycinem a lansoprazolem. 4.6 Těhotenství a kojení Bezpečnost užívání klaritromycinu během těhotenství a kojení dosud nebyla stanovena. Proto se může klaritromycin v těhotenství a při kojení podávat jen ze zvlášť závažných důvodů, kdy přínos z léčby převýší riziko poškození plodu. Některé studie na zvířatech naznačily embrytoxický účinek, ale pouze při dávkách, které jsou jasně toxické pro matku. Klaritromycin je vylučován do mateřského mléka kojících zvířat a člověka. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku klaritromycinu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při provádění těchto činností je třeba vzít v úvahu možnost výskytu nežádoucích reakcí jako jsou závratě, zmatenost a dezorientace. 7/13

8 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji udávanými nežádoucími účinky u dospělých pacientů užívajících klaritromycin jsou průjem (3 %), nevolnost (3 %), poruchy chuti (3 %), dyspepsie (2 %), bolest břicha/břišní obtíže (2 %) a bolesti hlavy (2 %). V této části jsou uvedeny nežádoucí účinky podle jejich četnosti: Velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100, <1/10), méně časté (> 1/1000, < 1/100), vzácné (> 1/10000, < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000). Infekční a parazitární onemocnění Časté: kandidóza v dutině ústní Jako u jiných antibiotik může dlouhodobé podávání vést k přerůstání necitlivých mikroorganismů. Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: snížení počtu leukocytů Velmi vzácné: trombocytopenie Poruchy imunitního systému Méně časté: alergické reakce od kopřivky po mírnou kožní vyrážku až anafylaxi Psychiatrické poruchy Velmi vzácné: úzkost, nespavost, halucinace, psychóza, dezorientace, depersonalizace, noční můry a zmatenost. Poruchy nervového systému Časté: bolesti hlavy, poruchy čichu Velmi vzácné: závratě, parestézie, křeče Ušní poruchy Vzácné: tinitus Velmi vzácné: reverzibilní ztráta sluchu Srdeční poruchy Velmi vzácné: prodloužení QT, komorové tachykardie a tachykardie typu Torsade de Pointes Gastrointestinální poruchy Časté: nevolnost, průjem, zvracení, bolesti břicha, dyspepsie, stomatitida, glositida, reverzibilní změna barvy zubů a jazyka a změny chuti, tj. kovové neb hořká chuť. Velmi vzácné: pankreatitida a pseudomembranózní kolitida, která byla zaznamenaná velmi vzácně u klaritromycinu a může být mírná až život ohrožující. Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: porucha funkce jater (obvykle přechodná a reverzibilní), hepatitida a cholestáza s nebo bez žloutenky. 8/13

9 Velmi vzácné: selhání jater s fatálním průběhem bylo hlášeno zejména u pacientů s preexistujícím onemocněním jater nebo u pacientů, kteří užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Poruchy kůže a podkoží Velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Méně časté: artralgie a myalgie Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné: intersticiální nefritida, renální selhání Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Časté: zvýšení hladiny močoviny (BUN) Méně časté: prodloužení protrombinového času, zvýšení hladiny kreatininu, změny jaterních testů (zvýšení hladiny transamináz). Velmi vzácné: hypoglykémie byla pozorována zvláště u pacientů léčených současně antidiabetikem a inzulínem. Post-marketingově byla hlášena toxicita kolchicinu při současném užívání klaritromycinu a kolchicinu, zvláště u starších osob, v některých případech se objevila u pacientů s nedostatečností ledvin. U některých z těchto pacientů byla hlášena úmrtí (viz bod 4.4. a 4.5). 4.9 Předávkování Zprávy uvádějí, že požití velkého množství klaritromycinu může vyvolat poruchy trávení. Jeden pacient, u něhož byl v anamnéze zjištěn manio-depresivní syndrom, požil 8 g klaritromycinu výsledkem byly změny mentálního stavu, rozvoj paranoidního chování, hypokalémie a hypoxémie. Nežádoucí účinky, které doprovázejí předávkování je nutno řešit výplachem žaludku a zavedením podpůrných opatření. Jako v případě jiných makrolidových antibiotik nelze očekávat, že by hemodialýza nebo peritoneální dialýza výrazněji ovlivnila sérové hladiny klaritromycinu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léky pro systémové použití: Antibiotikum. ATC kód: J01 FA09 Mechanismus účinku: Klaritromycin je polosyntetický derivát erythromycinu A. Klaritromycin působí antibakteriálně vazbou na 50s ribozomální podjednotky citlivých bakterií a inhibuje jejich proteosyntézu. 9/13

10 14-hydroxy metabolit klaritromycinu má také antimikrobiální aktivitu. MIC tohoto metabolitu je stejná nebo dvakrát vyšší než MIC mateřské látky, kromě H. influenzae, kde je 14-hydroxy metabolit dvakrát účinnější než mateřská látka. Stanovení citlivosti Dále jsou uvedeny minimální inhibiční koncentrace (MIC) oddělující citlivé (S) od rezistentních (R) organismů. Doporučení BSAC (Britská společnost pro antimikrobiální léčbu): Pro Staphylococcus spp., Streptococcus spp a M. catarrhalis: S: 0,5 mg/l, R: 1,0 mg/l Pro H. influenzae: S: 0,5 mg/l, R: 32,0 mg/l Doporučení NCCLS (Národní výbor pro klinické laboratorní standardy) - Staphylococcus spp S: 2,0 mg/l, R: 8,0 mg/l - H. influenzae S: 8,0 mg/l, R: 32,0 mg/l - Streptococcus spp S: 0,25 mg/l, R: 1,0 mg/l Prevalence rezistence se může lišit podle geografické lokalizace a doby pro zvolené druhy a je vhodná lokální informace o rezistenci, zvláště při léčbě závažných infekcí. Informace poskytuje pouze přibližnou raduo možnosti citlivosti mikroorganismu na klaritromycin. Tabulka 2 uvádí rozmezí rezistenci, které se v Evropské unii významně liší. Obecně citlivé druhy Aerobní gram negativní mikroorganismy Moraxella catarrhalis Anaerobní mikroorganismy Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Propionibacterium acnes Clostridium perfringens Další mikroorganismy Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Druhy mikroorganismů, pro které je získaná rezistence problémem. Aerobní gram pozitivní mikroorganismy Staphylococcus aureus (citlivý na methicilin) Staphylococcus aureus (rezistentní na methicilin)* Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Aerobní gram negativní mikroorganismy Haemophilus influenzae$ 10/13

11 *Rezistence na makrolidová antibiotika je obecně u methicilin-rezistentních kmenů staphylococcus aureus (MRSA) vyšší než 50 % v EU a v některých oblastech postihuje téměř všechny kmeny. $ Kmeny mohou být považovány za středně citlivé na klaritromycin a mohou také získat vysokou úroveň rezistence na makrolidová antibiotika Rezistence Mechanismus rezistence na makrolidová antibiotika zahrnuje změny cílového místa pro antibiotikum nebo vycházejí ze změny a/nebo aktivního průchodu antibiotika (eflux). Vývoj rezistence může být zprostředován chromosomy nebo plasmidy a je indukován nebo je přítomný konstitučně. Bakterie rezistentní na makrolidová antibiotika vytváří enzymy, které vedou k methylaci reziduálního adeninu v ribosomální RNA a následně k inhibici vazby antibiotika na ribosom. Mikroorganismus rezistentní na makrolidová antibiotika je obecně zkříženě rezistentní na linkosamidy a streptogramin B na základě methylace ribosomálního vazebného místa. Klaritromycin patří také mezi silné induktory tohoto enzymu. Makrolidová antibiotika mají dále bakteriostatické účinky prostřednictvím inhibice peptidyltransferázy ribosomů. Úplná zkřížená rezistence existuje mezi klaritromycinem, erythromycinem a azithromycinem. Methicilin rizistentní stafylokoky a penicilin rezistentní streptococcus pneumoniae jsou rezistentní na makrolidová antibiotika jako je klaritromycin. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Tablety klaritromycinu jsou po perorálním podání rychle a dobře absorbovány z trávicího traktu. Mikrobiologicky účinný metabolit 14-hydroxyklaritromycin je tvořen při efektu prvního průchodu játry. Klaritromycin může být podáván nezávisle na jídle, protože jídlo neovlivňuje rozsah jeho nezávisle na jídledostupnosti. Jídlo mírně zpožďuje začátek absorpce klaritromycinu a tvorbu 14-OH-metabolitu. Farmakokinetika klaritromycinu je nelineární; ustálený stav je však dosažen během 2 dnů podávání. Při dávce 250 mg dvakrát denně je % nezměněné látky vyloučeno močí. Při dávce 500 mg dvakrát denně je denní vyloučená část v moči vyšší (přibližně 36 %). 14-OH-klaritromycin je hlavním metabolitem v moči a odpovídá % dávky. Většina zbylé dávky je vyloučena stolicí, a to primárně žlučí % mateřské látky se nachází ve stolici. Při podání klaritromycinu v dávce 500 mg třikrát denně dochází ke zvýšení plasmatických koncentrací klaritromycinu v porovnání s dávkou 500 mg dvakrát denně. Klaritromycin poskytuje tkáňové koncentrace, které jsou několikrát vyšší než jsou cirkulující hladiny v krvi. Zvýšené hladiny byly nalezeny v tonsilách a tkáni plic. Klaritromycin se při terapeutických dávkách váže z 80 % na plasmatické proteiny. Klaritromycin také prochází do žaludečního hlenu. Hladiny klaritromycinu v žaludečním hlenu a žaludeční tkáni jsou vyšší, když je klaritromycin podáván společně s omeprazolem než při samotném podávání klaritromycinu. 11/13

12 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Byly provedeny studie u myší a potkanů, při kterých byla průměrná letální dávka vyšší než 5 g/kg, což je nejvyšší použitelná dávka. Ve studiích s opakovaným dávkováním souvisela toxicita s dávkou, trváním léčby a druhem zvířete. Psi byli citlivější než primáti nebo potkani. Mezi hlavní klinické příznaky při toxických dávkách patřily zvracení, slabost, snížená konzumace potravy, přírůstek tělesné hmotnosti, salivace, dehydratace a hyperaktivita. U všech druhů byly primárním cílovým orgánem při toxických dávkách játra. Hepatotoxicita byla detekovatelná při časných zvýšeních jaterních testů. Přerušení podávání léku obecně vedlo k návratu k normálním hodnotám. Mezi další méně často postižené tkáně patřily žaludek, brzlík a další lymfatické tkáně a ledviny. Při dávkách, které se blížily terapeutickým dávkám se pouze u psů objevila konjunktivální infekce a slzení. Při masivní dávce 400 mg/kg/den se u některých psů a opic objevily korneální opacity a/nebo edém. Studie sledující fertilitu a reprodukci u potkanů neprokázaly žádné nežádoucí účinky. Studie sledující teratogenní účinky u potkanů (Wistar (p.o.) a Sprague-Dawley (p.o. a i.v.)) u novozélandských bílých králíků a opic neprokázaly žádné teratogenní účinky klaritromycinu. Nicméně další podobná studie u potkanů kmene Sprague-Dawley ukázala nízký (6%) výskyt kardiovaskulárních abnormalit, které se objevily v důsledku spontánní exprese genetických změn. Dvě studie provedené u myší odhalily variabilní výskyt (3-30%) rozštěpu patra a ztrátu embrya u opic, ale pouze při dávkách, které byly čistě toxické pro matky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mikrokrystalická celulosa Předbobtnalý kukuřičný škrob Sodná sůl kroskarmelosy Povidon 40 Koloidní bezvodý oxid křemičitý Kyselina stearová 95% Magnesium-stearát Potah: Potahová soustava Opadry 20H22340 žlutá skládající se z: Hypromelosa Hyprolosa Oxid titaničitý Propylenglykol Hypromelosa Vanilin Hlinitý lak chinolinové žluti 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 12/13

13 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení a) PVC/PVDC/Al blistr b) HDPP nádobka s PE víčkem a posunovatelnou těsnící vložkou Velikosti balení: 4, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 20, 21, 24, 28, 30, 42, 50, 60, 100, 250 a 500 tablet. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Generics ( UK) Ltd. Potters bar Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 15/029/06-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /13