Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn.:sukls55932/2008

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn.:sukls55932/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU LUCRIN DEPOT 30 mg Prášek pro přípravu injekční suspenze s rozpouštědlem 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna předplněná dvoukomorová stříkačka obsahuje Leuprorelini acetas 30 mg (odpovídá 28,58 mg leuprorelinum). Předplněná dvoukomorová stříkačka obsahuje 352,9 mg mikronizovaného lyofilizátu a 1 ml rozpouštědla. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekční suspenze s rozpouštědlem Prášek : bílý, mikronizovaný lyofilizát Rozpouštědlo: čirý, bezbarvý roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Lucrin Depot 30 mg je indikován k užití u mužů k paliativní léčbě pokročilého karcinomu prostaty Dávkování a způsob podání Přípravek Lucrin Depot 30 mg musí být podáván pouze pod dohledem lékaře. 352,9 mg mikronizovaného lyofylizátu s prodlouženým uvolňováním obsahuje 30,0 mg leuprorelinacetátu. Po smísení s 1 ml disperzního roztoku se podává subkutánně (s.c.) jednou za 6 měsíců. Způsob a délka podávání Suspenze Lucrinu Depot 30 mg se musí připravit vždy bezprostředně před použitím. Přípravek Lucrin depot 30 mg musí být subkutánně podáván každých 6 měsíců. Místo podání injekce se musí pravidelně měnit. Místa vpichu mohou zahrnovat kůži na břiše, hýždě a horní část stehna. V léčbě pokročilého hormonálně dependentního karcinomu prostaty je třeba pokračovat dlouhodobě. Klinické příznaky progrese onemocnění po podaní Lucrinu Depot 30 mg je třeba pravidelně monitorovat, aby mohla být vyhodnocena úspěšnost léčby, a to jednak klinickým vyšetřením, ale i laboratorními kontrolami prostatického specifického antigenu (PSA) a hladin sérového testosteronu. Je důležité vědět, že interval podávání se má pohybovat v rozmezí od 168 dní až do maxima 180 dní (24 až 26 týdnů), aby se zabránilo opětovnému zhoršení příznaků. 1/8

2 4.3 Kontraindikace Lucrin Depot 30 mg je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na leuprorelin-acetát nebo jiná GnRH analoga, případně některou z pomocných látek přípravku. Lucrin Depot 30 mg nesmí být užit u pacientů s prokázaným hormonálně rezistentním karcinomem prostaty. Pacienti po orchiektomii (u těchto pacientů přípravek Lucrin Depot 30 mg hladiny testosteronu už dále nesníží). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Odpověď na léčbu přípravkem Lucrin Depot 30 mg by měla být kontrolována měřením sérových hladin testosteronu a PSA (prostatického specifického antigenu). Užívání přípravku Lucrin Depot 30 mg vede k počátečnímu krátkodobému zvýšení sérových hladin testosteronu, což může vést k přechodnému zhoršení některých příznaků nebo objevení se nových příznaků onemocnění. Pacienti s možnými neurologickými komplikacemi, metastatickým postižením páteře nebo s obstrukcí močových cest by měli být po několik prvních týdnů terapie kontinuálně sledováni. Při podávání agonistů GnRH byly pozorovány případy obstrukce močových cest a komprese míchy, které se mohou podílet na paralýze s fatálními komplikacemi nebo bez nich. Pokud dojde ke vzniku komprese míchy nebo poškození ledvin, je nutno zahájit standardní léčbu těchto komplikací. Adjuvantním podáváním vhodného antiandrogenu v úvodní fázi léčby lze zmírnit projevy potenciálně spojené s úvodním vzestupem hladin testosteronu a zlepšit příznaky. Výsledný hypoganadismus, k němuž obecně při dlouhodobé léčbě analogy GnRH nebo při orchiektomii dochází, může vést k nástupu osteoporózy spojené se zvýšeným rizikem zlomenin kostí. Nicméně, rozvoj osteoporózy vlivem hypoganadismu je pouze sekundárním jevem z důvodu zvýšení hladin kortizolu a je výraznější po orchiektomii než po podávaní analog GnRH. Rizikovým pacientům lze navíc podávat bisfosfonáty jako profylaktické opatření proti takovéto kostní demineralizaci. Další informace: Během post-marketingového sledování byly po podání GnRH agonistů zaznamenány vzácné případy apoplexie hypofýzy (klinický syndrom související s infarktem hypofýzy). Většina příznaků se objevila během 2 týdnů po podání první dávky, některé během první hodiny. V těchto případech se apoplexie hypofýzy projevovala náhlou bolestí hlavy, zvracením, změnami vidění, oftalmoplegií, změnami psychického stavu a někdy kardiovaskulárním kolapsem. Stav vyžaduje okamžitý lékařský zásah. Při užívání přípravku Lucrin Depot 30 mg může také docházet ke změnám glukózové tolerance, z tohoto důvodu je vhodné častější monitorování hladin glykémie u pacientů s diabetes mellitus. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Žádné studie interakcí nebyly provedeny. 4.6 Těhotenství a kojení Neuplatňuje se. 2/8

3 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Nicméně, při léčbě přípravkem Lucrin Depot 30 mg byla hlášena únava, zejména na začátku léčby, což ale může být důsledek samotného onemocnění. Pokud se však objeví únava nebo jiné nežádoucí účinky, které by mohly tyto činnosti narušovat (např. závratě či rozmazané vidění), je třeba, aby se pacienti řízení motorových vozidel a obsluze strojů vyvarovali. 4.8 Nežádoucí účinky U většiny pacientů dochází při podání přípravku Lucrin Depot 30 mg k úvodnímu krátkodobému zvýšení sérových hladin testosteronu, které může vést k potenciálnímu zhoršení určitých projevů onemocnění (vznik anebo zhoršení bolestí kostí, obstrukce močových cest a její následky, suprese kostní dřeně, slabost a/nebo parestezie dolních končetin nebo lymfedém). Tato exacerbace příznaků obvykle v průběhu léčby ustoupí spontánně, aniž by bylo potřeba léčbu přerušovat. Z důvodu suprese pohlavních hormonů se mohou objevit nežádoucí účinky. Četnost jejich výskytu je definována takto: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 1/10), méně časté ( 1/1000 1/100), vzácné ( 1/10 000, < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000). Poruchy imunitního systému Méně časté: celkové alergické reakce (t.j. horečka, svědění, eozinofilie a kožní vyrážka) Poruchy metabolismu a výživy Časté: ztráta chuti k jídlu Vzácné: alterace metabolického stavu u diabetiků (zvýšení nebo snížení sérových hladin glukózy) Psychiatrické poruchy Časté: deprese, která však může vzniknout i z důvodu základního onemocnění Poruchy nervového systému Časté: bolesti hlavy, parestézie, poruchy spánku Vzácné: závrať, přechodné změny chuťového vnímání Velmi vzácné: podobně jako u jiných léčivých přípravků této skupiny byly u pacientů s adenomem hypofýzy hlášeny velmi vzácné případy pituitární apoplexie po úvodním podání leuprorelin-acetátu Poruchy oka Méně časté: rozmazané vidění Cévní poruchy Velmi časté: návaly horka Vzácné: změny krevního tlaku (hypertenze nebo hypotenze) Gastrointestinální poruchy Časté: nausea Méně časté: průjem Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: suchost kůže a/nebo sliznic Vzácné: alopecie 3/8

4 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté: bolesti kostí Časté: bolesti kloubů nebo zad, svalová slabost Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté: pokles nebo ztráta libida a potence, zmenšení velikosti varlat Časté: gynekomastie Méně časté: bolesti varlat Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté: nykturie, dysurie, retence moči Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: reakce v místě podání injekce např. zarudnutí, bolest v místě podání injekce, otok a svědění, které obvykle s pokračováním v léčbě leuprorelin-acetátem vymizí. V ojedinělých případech byly pozorovány abscesy. V případě výskytu abscesů je potřeba monitorovat hladiny testosteronu, jelikož v důsledku neadekvátního vstřebání leuprorelin-acetátu z podkožního depa může dojít ke zvýšení hladiny testosteronu. Velmi časté: zvýšené pocení Časté: únava, periferní edém. Jiné nežádoucí účinky: Velmi časté: zvýšení hmotnosti Časté: snížení hmotnosti Vyšetření: Časté: vzestup LDH, transamináz, gama-gt a alkalické fosfatázy, které však mohou být projevem základního onemocnění. Odpověď na léčbu leuprorelin-acetátem lze kontrolovat měřením sérových hladin testosteronu, kyselé fosfatázy a prostatického specifického antigenu (PSA). Na začátku léčby dochází ke specifickému vzestupu hladiny testosteronu, po němž v průběhu dvou týdnů následuje pokles. Po dvou až čtyřech týdnech dosáhnou hladiny testosteronu podobných hodnot jako po oboustranné orchiektomii a na této kastrační úrovni přetrvávají po celou dobu léčby. V úvodní fázi léčby leuprorelin-acetátem se může objevit přechodný vzestup hladin kyselé fosfatázy. Její hodnoty se však obvykle vrací na normální nebo téměř k normálu v průběhu několika týdnů. Výsledný hypoganadismus, k němuž obecně při dlouhodobé léčbě analogy GnRH nebo při orchiektomii dochází, může vést k nástupu osteoporózy spojené se zvýšeným rizikem zlomenin kostí (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Rizikovým pacientům lze navíc podávat bisfosfonáty jako profylaktické opatření proti takovéto kostní demineralizaci Předávkování Nebyly hlášeny žádné případy předávkování. V prvotně provedených klinických studiích se při podávání leuprorelin-acetátu v dávce do 20 mg denně po dobu 2 let neobjevily žádné nové nežádoucí účinky než ty, které byly pozorovány při užívání dávky 1 mg denně nebo při užívání měsíční dávky 3,75 mg po dobu 6 měsíců. 4/8

5 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Hormony, cytostatika ATC kód: L02AE02 (analogy gonadotropin-releasing hormonu) Farmakodynamické účinky Leuprorelin-acetát je syntetický nonapeptidový analog přirozeného hypotalamického gonadotropin releasing hormonu (LHRH), který kontroluje uvolňování gonadotropních hormonů - luteinizačního hormonu (LH) a hormonu stimulujícího folikuly (FSH) z předního laloku hypofýzy. Tyto hormony stimulují syntézu gonádových steroidů. Na rozdíl od fyziologického LHRH, který se uvolňuje z hypotalamu pulsatilně, leuprorelin-acetát, známý také jako agonista LHRH, blokuje receptory LHRH v hypofýze tak, že dochází k dlouhodobému terapeutickému účinku a po úvodním krátkodobém stimulačním účinku vyvolá jejich desenzibilizaci ( down-regulaci ). Následně dochází k reverzibilnímu potlačení uvolňování gonadotropinů, následovaném snížením hladin testosteronu, čímž dojde k ovlivnění růstu karcinomu prostaty, který je přirozeně stimulován dihydrotestosteronem (DHT), jež se tvoří v buňkách prostaty z testosteronu. Dlouhodobé podávání leuprorelin-acetátu vede ke snížení počtu a/nebo citlivosti ( down-regulaci ) receptorů LHRH v hypofýze a následnému snížení hladin LH, FSH a DHT, čímž dojde ke snížení hladiny testosteronu na kastrační úroveň. Antiandrogenní a inhibiční účinek leuprorelíin-acetátu na růst karcinomu prostaty byl také prokázán ve studiích na zvířatech. Experimentální a klinické studie prokázaly, že 6-měsíční léčba leuprorelin-acetátem vede po iniciální stimulaci k inhibici uvolňování gonadotropinů. Subkutánní podání přípravku Lucrin Depot 30 mg vyvolá počáteční krátkodobé zvýšení hladin LH a FSH, provázené přechodným zvýšením hladin testosteronu a DHT. V jednotlivých případech bylo hlášeno krátkodobé zhoršení příznaků v průběhu prvních týdnů léčby, z tohoto důvodu je u pacientů s karcinomem prostaty potřeba zvážit podání vhodného antiandrogenu. Dlouhodobé podávání přípravku Lucrin Depot 30 mg však vede ke snížení hladin LH a FSH u všech pacientů s následným snížením androgenů na hladiny srovnatelné s hladinami u pacientů po oboustranné orchiektomii. K těmto změnám dochází obvykle dva až tři týdny po zahájení léčby apřetrvávají po celou dobu léčby. Léčba přípravkem Lucrin Depot 30 mg skýtá také diagnostické výhody, protože umožňuje ověřit hormonální závislost karcinomu prostaty a zhodnotit možný terapeutický význam orchiektomie. Je-li to možné, představuje schůdnou alternativu orchiektomie. Dle dosavadních výsledků lze udržování hladin testosteronu na kastrační úrovni při kontinuálním podáváním leuprorelin-acetátu deklarovat po dobu 5 let. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti 5/8

6 Leuprorelin-acetát se kontinuálně uvolňuje z polymeru kyseliny mléčné po dobu 6 měsíců po podání injekce přípravku Lucrinu Depot 30 mg. Nosný polymer se časem vstřebá podobně jako chirurgický šicí materiál. Po jednorázovém subkutánním podání přípravku Lucrin Depot 30 mg dochází k rychlému vzestupu plasmatických koncentrací leuprorelin-acetátu s následným poklesem na ustálenou hladinu v průběhu několika dní. Průměrné plasmatické hladiny leuprorelin-acetátu, měřené 2 hodiny po jednorázovém podání, jsou 100 ng/ml. V ustáleném stavu se detekovatelné plasmatické hladiny udržovaly až do > 180 dní po poslední aplikaci. Distribuční objem leuprorelin-acetátu je u mužů 36 l, celková clearance je 139,6 ml/min (měřeno při léčbě přípravkem Lucrin Depot 30 mg). Po opakovaném podání dochází k přetrvávajícímu poklesu hladin testosteronu na kastrační úroveň, bez přechodného zvýšení hladin testosteronu, ke kterému dochází po podaní první injekce. Zvláštní skupiny pacientů Při chronickém renálním selhání byly v některých případech zjištěny vyšší plasmatické hladiny leuprorelinu, zatímco při poruše funkce jater byly zjištěny hladiny nižší. Zdá se však, že tato zjištění nemají žádný klinický význam. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita (LD 50 ) Přípravek Lucrin Depot 30 mg byl studován na akutní toxicitu u samců a samic myší a potkanů po jeho podání čtyřmi způsoby (intraperitoneálním, intramuskulárním, subkutánním a perorálním). Nebyla zaznamenána žádná úmrtí po podaní dávek do 2000 mg a 5000 mg leuprorelin-acetátu. Toxicita po opakovaném podávání Studie chronické toxicity byly provedeny na potkanech a psech, jimž byly po dobu 13 týdnů podávány subkutánní či intramuskulární injekce leuprorelin-acetátu v dávce do 8 mg leuprorelin-cetátu na kg tělesné hmotnosti a po dobu 12 týdnů subkutánní dávky až do 32 mg leuprorelin-acetátu na kg tělesné hmotnosti a měsíc. U všech testovaných dávkovacích schémat (nejnižší testovaná dávka byla 0,8 mg leuprorelin-acetátu na kg tělesné hmotnosti a měsíc) se vyskytly lokální kožní léze v místě injekčního podání, spolu s atrofickými změnami na reprodukčních orgánech. U potkanů se po všech dávkách objevily vakuoly v buňkách jaterních buněk a tubulárních epitelových buněk ledvin. Změny na reprodukčních orgánech jsou důsledkem endokrinologického účinku léčiva. Karcinogenita, mutagenita a vliv na fertilitu Karcinogenita Studie zaměřené na karcinogenitu byly prováděny na potkanech a myších po dobu dvou let. U potkanů byl zaznamenán na dávce závislý nárůst adenomů hypofýzy po subkutánním podání leuprorelin-acetátu v dávkách od 0,6 mg do 4 mg denně, zatímco u myší nedošlo při denním užívání dávky 60 mg/kg po dobu 2 let k vývinu žádných hypofyzárních adenomů. Mutagenita Studie in-vitro ain-vivo studie nepřinesly žádné důkazy mutagenního potenciálu leuprorelin-acetátu, pokud jde o genetické a chromozómové mutace. 6/8

7 Fertilita Studie na pohlavně zralých samicích potkanů, jimž byl dvakrát denně subkutánně podáván leuprorelinacetát v dávce 10 μg po dobu 14 dní či 40 μg po dobu 13 dní, prokázaly nárůst hmotnosti dělohy a vaječníků, vzestup hladin hormonů a novotvorbu žlutého tělíska po ukončení podávání léčiva. Studie na nezralých samicích a samcích potkanů, jimž byly po dobu 3 měsíců podávány kontinuální (200 µg/kg tělesné hmotnosti/den) nebo intermitentní (0,8 nebo 2,4 mg/kg tělesné hmotnosti/měsíc) dávky, prokázaly normální reprodukční chování v následné zotavovací fázi. V generaci F1 se nevyskytly žádné abnormality. Reprodukční chování generace F1 nebylo studováno. Klinické a farmakologické studie prokázaly, že potlačení fertility bylo zcela reverzibilní nejméně 24 týdnů po ukončení kontinuálního podávání leuprorelin-acetátu. Reprodukční toxicita Studie na potkanech a králících neodhalily žádné důkazy teratogenního potenciálu. U králíků byly při dávkách nad 0,24 μg/kg pozorována embryotixicita a embryoletální účinky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Prášek: Kyselina polymléčná, mannitol. Rozpouštědlo: Mannitol, sodná sůl karmelosy, polysorbát 80, kyselina octová 99%, voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 3 roky Dvoukomorová stříkačka přípravku Lucrin Depot 30 mg nesmí být použita, pokud došlo ke změně barvy lyofilizátu nebo zakalení rozpouštědla. Připravená injekční suspenze je matná. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. Připravená suspenze musí být ihned použita. Avšak ve výjimečných případech může být skladována při 25 C až do 24 hodin po přípravě, pokud lze zaručit sterilitu. Před podáním je potřeba suspenzi znovu protřepat Druh obalu a velikost balení 1 nebo 2 předplněné dvoukomorové stříkačky, obsahující 352,9 mg mikronizovaného lyofilizátu s prodlouženým uvolňováním a 1 ml rozpouštědla, každá s1 tamponem napuštěným alkoholem, vše uloženo v blistru. 7/8

8 Nemocniční balení: 1 předplněná dvoukomorová stříkačka, obsahující 352,9 mg mikronizovaného lyofilizátu sprodlouženým uvolňováním a 1 ml rozpouštědla, s 1 tamponem napuštěným alkoholem, vše uloženo v blistru. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Abbott Laboratories s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/557/11-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PREDLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU /8