14. FARMAKOGENETIKA, NUTRIGENETIKA

Transkript

1 14. FARMAKOGENETIKA, NUTRIGENETIKA 14.1 Farmakogenetika se je obor zabývající se studiemi a klinickými testy, které mají odhalit příčinu rozdílné odpovědi na podávané léky. Sleduje rozdíly v metabolických drahách, které mohou ovlivnit individuální odpověď na danou látku, její terapeutickou účinnost i její nežádoucí účinek. Dříve většina farmakogenetických pozorování byla zaměřena pouze sledování rozdílů např. v koncentraci léčiva v krvi nebo odpad jejích metabolitů močí Farmakogenomika je odvětví farmakologie, které sleduje účinnost léků a jeho případnou toxicitu v korelaci s genetickou variabilitou osob, tzn. na úrovni genetických polymorfismů jednotlivých genů (např. SNP single-nucleotide polymorphisms). Z celkového odhadovaného počtu milionů genetických polymorfismů u člověka tvoří přes 90 % právě SNP. Je snaha genomické informace využít u pacientů pro případnou prevenci nežádoucích farmakogenetických a nutrigenetických (viz dále) interakcí. Farmakogenetika využívá aplikace genomických technologií pro objevy nových látek a detailnější charakteristiku již existujících látek. Tento přístup vede k optimalizaci terapie s ohledem na genotyp pacienta. Cílem je dosáhnout personalizované medicíny léčby šité na míru. Zásadním farmakogenetickým cílem je nejen zvýšení účinnosti léčby, ale též její bezpečnosti. (Jedna ze studií v USA z roku 1998 ukázala, že každoročně došlo k úmrtí a 2.2 x 10 6 závažných nežádoucích účinků vlivem podání nevhodného léku.) Stanovení účinnosti léčiva a zachycení případných krátkodobých a dlouhodobých nežádoucích účinků je prováděno na vybraných skupinách osob. Ačkoliv je známa příčina nemoci a účinek léku je cílen na příslušný proces, může se při léčbě objevit nečekaný negativní dopad na jiné oblasti organismu. První informace o látce/léku poskytuje I. fáze klinického testování. Klinické testy jsou prováděny na representativním vzorku osob (několika tisících), kdy je zohledněn věk, pohlaví, zdravotní stav, etnický původ atp., což jsou faktory, které mohou ovlivnit reakci na testovanou látku. Výsledky jsou konfrontovány s kontrolními skupinami. Nicméně některé nežádoucí účinky testovaného léku nemusí být odhaleny. V průběhu klinických testů jsou sledovány rozdíly v odpovědi léčených při stejné dávce u zhruba srovnatelných jedinců (pohlaví, věk, hmotnost, diagnóza). V rámci definované skupiny se může vyskytnout různá míra léčebného efektu (např. snížení krevního tlaku), nežádoucí projevy; v extrémním případě i život ohrožující účinek. Za značnou část

2 individuální variability v reakci na léčivo jsou zodpovědné genetické faktory. První pozorování genetické variability při odpovědi na lék byla zaznamenána již okolo roku Paralelní stanovení exprese prakticky všech genů v daném vzorku ukázalo dynamickou povahu genomu. Na expresi genu se podílí mnoho regulačních pochodů a úprav na všech mezistupních realizace genetické informace (postranskripční, postranslační úpravy, na RNA závislá regulace exprese atd.). Dochází k analýze a integraci signálů přicházejících z vnitřního i vnějšího prostředí a teprve na základě této informace je volena časoprostorově specifická forma odpovědi zahrnující mj. i nastavení exprese vybrané sady genů. Po přidání signálu v podobě farmaka nastává adaptivní posun v expresi stovek až tisíců genů. Genetické faktory ovlivňující efekt léčby jsou zejména zohledňovány u nemocí jako jsou nádorová onemocnění, kardiovaskulární choroby, neurologické poruchy, HIV infekce, tuberkulóza, astma, diabetes a další. Uvedeme několik příkladů Nádorová onemocnění Při léčbě nádorových onemocnění farmakogenomické testy identifikují jak pacienti budou reagovat na zvolenou léčbu. Terapeutické možnosti většiny protinádorových léků jsou omezené a pacienti s nižší schopností detoxifikovat podávanou látku jsou vystaveni život ohrožující toxicitě. U těchto pacientů je mimo jiné sledována genetická variabilita genů Cyp2D6 (cytochrom P450 2D6), TPMT (thiopurinmethyltransferasa), DPD (dihydropyrimidindehydrogenasa) a dalších. Uvádíme několik příkladů Cytochromy P450 Cytochromy P-450 (CYP enzymy) jsou velká a různorodá rodina hemoproteinů zabarvených pigmentem (450 nm). Využívají exogenní i endogenní sloučeniny jako substráty při enzymatických reakcích; účastní se přenosu elektronů během enzymatických reakcí. Metabolizují tisíce endogenních a exogenních sloučenin. U lidí jsou primárně lokalizované na vnitřní membráně mitochondrií nebo endoplasmatického retikula. Jsou přítomny ve většině tkání. Podílí se např. na syntéze a metabolismu hormonů (např. estrogen, testosteron), cholesterolu, vitaminu D. Nejvíce jsou prostudovány funkce jaterních cytochromů. Jaterní cytochromy P450 metabolizují léky a toxické sloučeniny, bilirubin, který vzniká rozpadem hemoglobinu a další.

3 Analýza lidského genomu identifikovala - 57 genů CYP- 450 kódujících variabilní enzymy. Tyto geny jsou soustředěny do 18ti rodin tvořících 43 subrodin. Do této genetické superodiny náleží též 59 pseudogenů. Jednotlivé cytochromy se podílejí na metabolismu xenobiotik různou měrou. Přibližně 50% látek, jejichž metabolismus je znám, přeměňuje CYP 3A4. Pro ilustraci uvádíme seznam vybraných cytochromů a jejich funkci: CYP1 léky a steroidní hormony CYP2 - léky a steroidní hormony (CYP2D6); (CYP2C19) metabolismus xenobiotik- např. skupina látek zahrnujících inhibitory protonové pumpy a antiepileptika CYP3 - léky a steroidní hormony (včetně testosteronu) CYP4 metabolismus mastných kyselin, kyseliny arachidonové CYP5 - tromboxan-a2-syntasa CYP7 biosyntéza žluči, 7-alfa-hydroxylasa steroidů CYP8 - CYP8A1 (prostacyklinsyntasa), CYP8B1 (biosyntéza žluči) CYP11 biosyntéza steroidů CYP17 - biosyntéza steroidů CYP19 - biosyntéza steroidů: např. aromatasy CYP20 neznámá funkce CYP21 - biosyntéza steroidů CYP24 degradace vitaminu D CYP26 hydroxylasa retinové kyseliny CYP27 CYP27A1 (biosyntéza žluči), CYP27B1 (vitamin D3 1-alfa-hydroxylasa, ativuje vitamin D3) CYP39 7- alfa-hydroxylace 24-hydroxycholesterolu CYP46 cholesterol-24-hydroxylasa CYP51 biosyntéza cholesterolu AmpliChip CYP450 test AmpliChip CYP450 test je zaměřen na dva geny rodiny kódující cytochrom P450, které jsou zásadní pro metabolismus až 25 % všech podávaných léčiv. Konkrétně využívá široko spektrální nanotechnologie pro analýzu genu CYP2D6 a gen CYP2C19. Patnáct tisíc prób umístěných na čipu umožňuje rozlišit 29 různých polymorfismů, duplikací a delecí genu CYP2D6, dva polymorfismy genu CYP2C19. Na základě této informace je možné ukázat typ metabolismu léčiv od pomalého po ultra-rychlý. Tímto testem je možné preventivně

4 předejít nežádoucím účinkům farmakoterapie u geneticky disponovaných jedinců. Je to první krok k individualizaci terapie s přihlédnutím ke genetické výbavě pacienta. Limitujícím faktorem jsou pořizovací náklady systému firmy Affymetrix a vysoká cena vyšetření. Obecně metoda DNA čipů umožňuje současné testování až desítek tisíc genů v jediném vzorku. Na ploše čipu, destičce přibližně 1,5 x 1,5 cm, jsou umístěny krátké oligonukleotidové próby jednořetězcové DNA. Na základě komplementarity bází se na ně specificky váže fluorescenčně značená DNA izolovaná např. od testovaného jedince. Po laserové detekci hybridizace DNA vzorku s komplementární próbou je automaticky vyhodnocen obraz analytickým softwarem Tamoxifen Tamoxifen je selektivní modulátor estrogenového receptoru při léčbě karcinomu prsu s pozitivními estrogenními receptory u žen před i po menopauze. V organismu se tamoxifen po podání rychle vstřebává a je rozsáhle metabolizován na několik metabolitů, které mají stejný, či dokonce vyšší farmakologický účinek a podílejí se tak na výsledném léčebném efektu. Vznik aktivních metabolitů je převážně zprostředkován enzymem CYP2D6. Byl sledován možný důsledek existence různých genetických variant enzymu CYP2D6 na terapeutickou odpověď. AmpliChip CYP450 test identifikoval 29 různých polymorfismů genu CYP2D6. Na čipu bylo umístěno patnáct tisíc prób. Genetická analýza umožnila určit jedince s pomalým metabolizmem, s intermediárním metabolismem a s rychlým metabolizmem Tamoxifenu. Pomalí metabolizátoři mohou mít horší odpověď na léčbu Tamoxifenem Variabilita genu CYP2D6 Pro pochopení pleiotropního působení genů rodiny CYP450 uvádíme jako příklad již výše zmiňovaný gen CYP2D6. Varianty enzymu CYP2D6 ovlivňují metabolismus více než 80 % léčiv. Genetická variabilita cytochromu CYP2D6 ovlivňuje metabolismus nejen léků, ale i dalších sloučenin (obecně xenobiotik) v rámci lidské populace. Gen CYP2D6 má známých 75 alelních variant. Některé z nich nemají vliv na aktivitu enzymu, jiné aktivitu enzymu zvyšují. Další běžně podávané léky, které jsou metabolizovány enzymem CYP2D6, mimo výše diskutovaného tamoxifenu, jsou např. warfarin (antikoagulant), kodein (opiát využívaný pro

5 analgetické účinky antitusivum/tlumící kašel, protiprůjmový účinek), clopidogrel (inhibuje srážení krve v periferních cévách, věnčitých tepnách a mozkových cévách) fluorouracil (pyrimidinový analog) Enzym dihydropyrimidindehydrogenasa (DPD) katalyzuje katabolismus uracilu a thyminu na dihydrouracil a dihydrothymin. Deficit DPD vede k hromadění substrátů reakce (uracilu a thyminu). V genu kódujícím DPD bylo nalezeno dosud asi 40 mutací. Deficience dihydropyrimidindehydrogenasy vykazuje rysy monogenní AR dědičnosti. V dětském věku pacienti s kompletní nebo částečnou deficiencí enzymu DPD mají epilepsii, motorickou a mentální retardaci (případně další klinické příznaky). Závažnost poruchy je vysoce variabilní a mohou být i zjištěny asymptomatické případy. Za metabolismus 5-fluorouracilu (analogu pyrimidinu) odpovídá enzym DPD. U adultní formy deficitu enzymu DPD dochází k toxicitě při léčbě cytostatikem 5-fluorouracilem. Přibližně 25 % pacientů se silnými vedlejšími účinky při podání 5-fluorouracilu jsou heterozygoti pro mutaci IVS14+1G>A. Je to nejfrekventovanější mutace (sestřihová mutace IVS14+1G>A) genu DPD, jejímž důsledkem je přeskočení celého exonu. Toxicita se manifestuje jako těžká neutropenie, stomatitida, průjmy a neurologické symptomy. 5- fluorouracilem jsou léčeny např. karcinomy prsu, ovária a tlustého střeva Azathioprin Thiopurin-S-methyltransferasa (gen TPMT) se podílí na metabolismu thiopurinů. 6- merkaptopurin, azathioprin (léky pro léčbu leukémie dětí, pro imunosupresi u příjemců transplantátů a nebo pro léčbě autoimunitních onemocnění) závisí na aktivitě enzymu TPMP. U osob s deficiencí enzymu TPMT musí metabolismus thiopurinů využívat jiné metabolické dráhy, kdy jedna z nich vyvolává toxický účinek na buňky kosní dřeně, pokud je lék podán ve vysoké koncentraci. Touto deficiencí je postižen přibližně 1 člověk z 300 lidí. U těchto lidí je třeba znát genotyp genu TPMT. Stanovení umožňuje komerční farmakogenetický test detekující mutace genu TPMT. V populaci existují vedle nemutované varianty genu (wild type) tři mutované varianty genu TPMT (alely). Mutace snižují aktivitu TPMT a způsobují akumulaci toxických metabolitů. Jedinci postižení deficiencí enzymu TPMT mají jednu s těchto tří alel. Heterozygoti, kteří mají redukované množství enzymu TPMP, jsou ohroženi toxickými účinky látky během léčby azathioprinem.

6 Irinotecan (lék CAMPTO) U onkologických pacientů (např. se zhoubnými nádory tlustého střeva), kteří jsou léčeni irinotecanem se mohou objevit závažné komplikace; leukopénie a průjmy. Tyto nepříznivé vedlejší účinky souvisejí s mutacemi genu UGT 1A1. Pacienti reagují zejména nepříznivě na léčbu pokud jsou homozygoti pro mutovanou alelu 7TA/7TA, ale nežádoucí účinky se mohou vyskytnout i u heterozygotů 6TA/7TA (viz dále). Proto se doporučuje vyšetřit genotyp pacienta pro gen UGT 1A1, který kóduje enzym glukuronyltransferasu 1A1 (UDP). Mutace v genu UGT 1A1 mají recesivní charakter vůči původní (wild type) alele. Vedou ke snížené aktivitě enzymu glukuronyltransferáza 1A1. Nejfrekventovanější mutace genu UGT 1A1 se vyskytuje v promotorové oblasti genu. Jde o inzerci TA sekvence v TATA boxu. Normální promotor obsahuje 6 TA repetic (6TA/6TA), u postižených je počet TA repetic navýšen na 7. Mutace omezí rozpoznání promotorové oblasti transkripčními faktory a dojde ke snížení exprese genu UGT 1A1. U heterozygotů (6TA/7TA) nedochází k významnému změně metabolické dráhy řízené expresí genu UGT 1A1. Naproti tomu u AR homozygotů (7TA/7TA) dojde ke snížení aktivity glucuronosyltransferázy 1A1 o 20-30%. U recesivních homozygotů se vyskytuje juvenilní (u mladistvých) benigní žloutenka (Gilbertův syndrom) v důsledku poruchy konjugace bilirubinu v játrech. Je chronicky zvýšený nekonjugovaný bilirubin v séru bez přítomnosti bilirubinu v moči. Nedochází k hyperhemolýze. Toto autosomálně recesivní (AR) onemocnění se v ČR vyskytuje u 5 % jedinců. V současné době je genetický test podmínkou podání a dávkování již 14 léků Tuberkulóza Isoniazid je účinný lék při léčbě tuberkulózy. Jeho vstřebávání je ovlivněno variabilitou v genu kódujícím N-acetyltransferasu. Mutace genu kódujícím N-acetyltransferasy dělí pacienty na pomalé acetylátory a rychlé acetylátory. U pomalých inaktivátorů zůstává koncentrace Isoniazidu v krvi po delší dobu vysoká, u rychlých hladina Isoniazidu v krvi rychle klesá. Pomalí inaktivátoři (asi 50 % populace) s nižší aktivitou jaterního enzymu N-acetyltransferasy jsou homozygoti pro recesivní alelu. Při stejné dávce Isoniazidu mají častěji vedlejší nežádoucí příznaky (nervové potíže nebo kožní vyrážky) než rychlí inaktivátoři Isoniazidu. Rychlost inaktivace vlastní léčebný efekt neovlivňuje Antidepresivum paroxetin

7 Exprese genu může být nižší nebo vyšší u různých geoetnických skupin nebo záviset na fázi vývoje organismu (novorozenci, děti, adolescenti, dospělí). Takové polymorfismy mohou např. ovlivňovat antidepresivum paroxetin (ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu - SSRI). Tento lék vyvolává u pacientů mladších 18 let sebepoškozující až sebevražedné jednání na rozdíl od pacientů dospělých, kde k těmto reakcím nedochází Primachin Po podání primachinu u osob (též se zvýšenou citlivostí na myorelaxans sukcinylcholin) s mutací v genu kódujícím glukózo-6-fosfátdehydrogenasu (monogenní dědičnost - GR) dochází k hemolytické anémii (četnost 1: 2000). Glukózy-6-fosfátdehydrogenasa je enzym obzvláště důležitý pro metabolismus červených krvinek. Tato mutace zasahuje i do metabolismu některých potravin (např. fazolí) viz Nutrigenetika Mnohočetná léková rezistence (MDR) Na tomto místě je nutné zmínit jev mnohočetné lékové rezistence, který nepříznivě ovlivňuje dlouhodobou léčbu. Je to jev řízený genetickým aparátem buňky primárně vyvolaný jako odezva na působení cizorodých molekul (xenobiotik). V této Kapitole zmíníme dvě skupiny genů, které se na odstranění xenobiotik (mezi které patří i různé léky) podílejí ATP (adenosintrifosfát) -vázající membránové transportéry (ABC transportéry) ABC proteiny zajišťují aktivní transport různých molekul buněčnou membránou do i vně buňky. ABC geny jsou členy 7 rodin, které mají specifické funkce v adsorpci, distribuci a eliminaci řady látek P-glykoprotein P-glykoprotein je membránový protein. Patří do rodiny genů vázajících ATP. Exprese genu MDR1 kódujícího P-glykoprotein zajišťuje obranný mechanismus před vstupem určitých léků do organismu po delší době podání. Nadměrná exprese genu vede mnohočetné lékové resistenci (MDR fenomén).

8 14.8 Nutrigenetika a nutrigenomika Nutrigenetika Za určitých okolností může být složení potravy (dieta) u některých jedinců významným rizikovým faktorem vzniku řady chorob. Nutrigenetika studuje vliv genů, případně skupin genů, na interakci mezi složením potravy (dietou) a zdravím. Zabývá se identifikací genů, které ovlivňují riziko a i intenzitu onemocnění jako je např. diabetes mellitus II. typu, obezita, kardiovaskulární onemocnění, některá autoimunitní onemocnění a nádorová onemocnění Nutrigenomika Nutrigenomika sleduje vztah mezi genomem jedince (individuální rozdíly v genech), potravou a zdravím. Vychází z předpokladu, že chemické látky obsažené v běžné potravě ovlivňují rovnováhu mezi zdravím a nemocí po interakci s genomem jedince. Látky obsažené v potravě působí přímo či nepřímo na lidský genom a mohou měnit jeho strukturu či genovou expresi. Vlivem nevhodné diety pak následně může dojít ke změně proteomu (změna během proteosyntézy) a narušení metabolických procesů. Identifikace genové variability, která vede ke změně metabolismu určité složky potravy umožňuje individuelní nastavení složení potravy pro daného jedince (induvidualizovaná dieta) Monogenně děděná variabilita genu Některé nežádoucí metabolické procesy jsou monogenně děděné. Často pak modifikace přijímané potravy (dieta) positivně usměrňuje průběh onemocnění Fenylketonurie Fenylketonurie je metabolická vada vyvolaná mutací genu, který kóduje enzym fenylalaninhydroxylázu. Tento enzym metabolizuje fenylalanin na tyrosin. Mutovaný gen vede k poruše této metabolické dráhy; v krvi se hromadí fenylalanin a je jen nízká hladina

9 tyrosinu. Tato porucha metabolismu vede k poškození vyvíjející se nervové tkáně. Dieta s omezením fenylalaninu a navýšením tyrosinu zamezí rozvoji choroby Perzistující tolerance laktózy Perzistující tolerance laktózy v dospělém věku v evropské populaci dospělých jedinců vznikla bodovou mutací v promotoru genu kódujícího laktázu. Mutace vznikla přibližně před 9000 lety v severoevropské populaci. Způsobila přetrvávající expresi genu a zabránila tak přirozenému vyhasínání funkce laktázy v dospělosti. U mláďat savců (i člověka) je funkční laktáza zásadním enzymem pro štěpení laktózy přítomné v mléce na monosacharidy glukózu a galaktózu. Exprese laktázy v enterocytech tenkého střeva podléhá přísné kontrole v průběhu vývoje; je utlumená v průběhu fetálního období, zvyšuje se okolo porodu a opět klesá po odstavu. Většina dospělých přirozeně laktózu netoleruje - na konzumaci většího množství mléka (které obsahuje 4-8 % laktózy) reaguje bolestmi břicha, případně průjmem. Neštěpená laktóza způsobí osmotický transport vody do lumen tenkého střeva a je fermentována bakteriemi střevní mikroflóry. Kulturní adaptací na intoleranci laktózy představují kysané mléčné výrobky s nižším obsahem laktózy a někdy i přítomnost bakterií secernujících laktázu (Lactobacillus acidophilus), které zažívací potíže u intolerantních osob nezpůsobují Autoimunitní onemocnění Celiakie (glutenová enteropatie) Celiakie je chronické onemocnění sliznice tenkého střeva způsobené přecitlivělostí na lepek (gluten - bílkoviny přítomné v mnoha druzích obilí). Živiny nejsou dostatečně vstřebávány a zůstávají nestrávené ve střevě. Symptomy jsou nechutenství, průjmy, ztráta hmotnosti, únava. Celiakie je autoimunitní onemocnění sdružené i s jinými nemocemi, při nichž se imunitní systém brání látkám tělu vlastním. Nejčastější doprovodná nemoc je diabetes mellitus I. typu. Přibližně 5-10 % celiaků trpí I. typem diabetu a naopak obdobný podíl diabetiků celiakií. Dále je to zánětlivé onemocnění štítné žlázy, které se často vyskytuje zároveň s celiakií. Celosvětový průměr výskytu celiakie je přibližně 1:3350. V Česku je počet nemocných přibližně Celiakie je dosud nevyléčitelná, ale při bezlepkové dietě vymizí její příznaky.

10 Z potravy se musí vyloučit všechny druhy obilí s vysokým obsahem lepku (pšenice, ječmen, žito). Zvlášť u zpracovaných potravin a hotových výrobků je třeba dávat velký pozor, jestli nebyly použity žádné přísady obsahující lepek Diabetes mellitus I. typu - inzulin-dependentní diabetes mellitus (IDDM) Rozlišují se dva základní typy poruchy metabolismu sacharidů: diabetes mellitus I. typu (absolutní nedostatek inzulínu) a diabetes mellitus II. typu (relativní nedostatek inzulínu). Obě dvě nemoci mají podobné příznaky, ale odlišné příčiny vzniku. Na tomto místě se budeme věnovat diabetu mellitu I. typu. U onemocnění diabetus mellitus I. typu jsou selektivně ničeny B buňky Langerhansových ostrůvků v pankreatu, tzn. buňky s endokrinní aktivitou produkující mimo jiné hormon inzulín. Destrukce B buněk je důsledek autoimunitní reakce. Vede k absolutnímu nedostatku inzulinu a doživotní závislosti na jeho exogenní aplikaci. Tvorba protilátek vůči B buňkám je zakódovaná v genetické informaci diabetika ještě před vlastní manifestací diabetu. Spouštěcím mechanismem k rozvoji autoimunitní reakce může být imunitní odpověď na mírnou virózu (nachlazení). Diabetes mellitus I. typu je nejčastěji diagnostikován kolem 15. roku života. Onemocnět jím však mohou jak novorozenci, tak starší lidé. Onemocnění diabetu I. typu se nedědí přímo. Dědí se dispozice, která spolu s působením dalších faktorů vede ke vzniku choroby. Sourozenci diabetiků I. typu mají 10% pravděpodobnost, že také onemocní diabetici. Děti obou diabetických rodičů mají přibližně 50% pravděpodobnost onemocnění diabetem I. typu během života. Diabetická dieta je založena na sledování nutričních hodnot: přibližně 55 % sacharidů, 30 % tuků a 15 % bílkovin z celkového kalorického příjmu. Sacharidy by měly být přijímány převážně ve formě škrobů a nestravitelné vlákniny; lipidy ve formě nenasycených tuků. Kvalita i kvantita přijímané potravy by měla udržovat glykemickou křivku v normě. Diabetik I. typu si může do své diety začlenit i malé množství sladkého jídla, které však musí být kryto příjmem inzulinem Multifaktoriálně determinované choroby

11 Manifestace multifaktoriálních chorob vzniká jako souhra polygenní determinace a vlivů vnějších faktorů. Dieta u chorob s multifaktoriální determinací může mít preventivní účinek a i v průběhu onemocněné může zlepšovat stav pacienta Diabetes mellitus II. typu Diabetes mellitus II. typu (na insulinu nezávislý diabetes mellitus). Nástup bývá až v dospělosti. Je to metabolická vada, kdy je přítomna v krvi vysoká hladina glukózy, která souvisí s resistencí k insulinu. Při regulaci metabolismu lipidů a citlivosti na insulin se účastní celá řada genů. Mezi tyto geny patří gen SREBP-1c (kódující sterol response element binding protein). Produkt je transkripční faktor, který může přímo aktivovat expresi několika genů řídících syntézu a příjem cholesterolu, mastných kyselin, triglyceridů a fosfolipidů. Zvýšená exprese genu SREBP-1c vede mimo jiné k závažné resistenci k inzulinu. Tak tento gen může být jedním z klíčových genů při nástupu diabetu mellitu II. typu. Exprese genu SREBP-1c je ovlivnitelná dietou a tak u pacientů, kdy je zvýšená exprese SREBP-1c je možnost úspěšné léčby dietou Kardiovaskulární choroby Hyperlipidémie (zvýšená hladina cholesterolu v krvi) je provázena vznikem aterosklerózy včetně změn průchodnosti věnčitých tepen. Terapie vyžaduje změnu životního stylu dietu, fyzickou aktivitu a farmakologickou léčbu (např. statiny). Pacienti na léčbu reagují rozdílně, což je způsobeno genetickou variabilitou populace. V rámci genetické variability byly nalezeny některé vztahy, které ovlivňují vnímavost na složky doporučované diety. Příklad genetické variability: Cholesterol (lipoprotein) je steroidní látka, kterou lidský organismus potřebuje pro tvorbu hormonů a vitamínu D. Cholesterol pomáhá tělu zpracovávat tuky. Příliš vysoká koncentrace v krvi nese pro organismus zdravotní rizika, především onemocnění srdce. Existují tři hlavní třídy lipoproteinů podle hustoty: a) vysokodenzní lipoprotein (HDL) má vysoký podíl cholesterolu v séru vázaný v HDL je známkou dobré schopnosti vyloučit nadbytečný cholesterol z organismu

12 b) nízkodenzní lipoprotein (LDL) vzniká v játrech hlavně z VLDL jako důsledek štěpení triglycerolu. LDL je zdrojem špatného cholesterolu, který je odpovědný za ukládání tuků zejména v krevním řečišti c) velmi vysokodenzní lipoprotein (VLDL), má velmi nízkou hustotu, syntetizuje se v játrech a část ve střevech; obsahuje mnoho triglyceridů a nejmenší množství apoproteinů Gen kódující apolipoprotein E se vyskytuje ve více alelních formách - E1, E2, E3, E4. Osoby s alelou E4 mají vyšší hladinu nízkodenzního lipoproteinu (cholesterolu). Při zvýšené hladině cholesterolu (LDL) je třeba upravit dietu. Denně bychom měli ve stravě přijmout maximálně 300 mg cholesterolu, v případě zvýšené hladiny cholesterolu maximálně 200 mg denně. Důležitou součástí diety je složení tuků (nevhodné tuky ovlivňují hladinu LDL cholesterolu v krvi). Přednostně do stravy zařadit kvalitní rostlinné tuky a oleje, které obsahují velký podíl omega 3 a 6 nenasycených mastných kyselin, které pomáhají snižovat hladinu LDL cholesterolu v krvi. Mezi další zásady nízkocholesterolové diety patří dostatečný příjem ovoce, zeleniny a potravin bohatých na vlákninu. Omezení příjmu soli, preference drůbeže a ryb, dostatečný pitný režim. Jak jsme se již zmínili výše hyperlipidémie patří mezi multifaktoriálně podmíněné choroby s polygenní determinací. V důsledku toho může docházet k rozdílné odpovědi na změnu dietního režimu dle genetické výbavy jedince. Při sledování mužské kohorty v období došlo k výrazné změně složení stravy. Ale pouze u nositelů alely CC-204 genu cholesterol-7alfa-hydroxylázy (CYP-7A1) došlo k redukci hladin cholesterolu, nositelé alely AA-204 na změnu diety nereagovali Nutrigenetika a nádory Potravní návyky mohou přispět k vzniku určitých typů nádorů; např. nádory tlustého střeva, zažívacího traktu nebo prsu. Je známo několik genů a jejich variant (alel), které ovlivňují vznik nádoru ve vztahu k dietetickým návykům. Jedním z nich je gen NAT, který kóduje N- acetyltransferasu. N-acetyltransferasa je enzym, který existuje ve dvou formách: NAT1 a NAT2 A, v nich existuje několik polymorfismů. NAT je odpovědný za acetylaci heterocyklických aromatických aminů (jsou např. přítomné ve vařeném červeném mase). Přítomnost konkrétních alel vede buď k pomalé, střední nebo rychlé acetylaci. Při vysoké

13 teplotě během úpravy červeného masa, některé aminokyseliny reagují s kreatinem (dusíkatá sloučenina ve svalové tkáni zásobuje sval energií) a vzniká vznikají heterocyklické aromatické aminy. Heterocyklické aromatické aminy mohou být aktivovány acetylací na reaktivní molekuly, které se vážou s DNA a mohou být příčinou maligního bujení.