SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls7655/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Tevabone 70 mg tablety a 1 mikrogram měkké tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje natrii alendronas monohydricus 81,2 mg (odpovídá acidum alendronicum 70 mg). Jedna měkká tobolka obsahuje alfacalcidolum 1 mikrogram. Pomocné látky: podzemnicový olej, dehydratovaný sorbitol, bezvodý ethanol Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tablety a měkké tobolky. Acidum alendronicum 70 mg tablety Bílé až téměř bílé, kulaté, na obou stranách ploché tablety se zkosenými hranami, s označením T na jedné straně a bez označení na druhé straně. Alfacalcidolum 1 mikrogram měkké tobolky Neprůhledné, oválné bílé až téměř bílé měkké tobolky s černým potiskem KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba postmenopauzální osteoporózy. Kyselina alendronová snižuje riziko zlomenin obratlů a celkového proximálního femuru, zatímco podávání alfakalcidolu bylo u starších pacientek spojeno s významným snížením počtu pádů. 4.2 Dávkování a způsob podání Tevabone se skládá ze dvou různých složek: tablety obsahující kyselinu alendronovou, které se užívají jednou týdně a tobolky obsahující alfakalcidol užívané jednou denně. Dávkování a metody podání obou složek jsou následující: Doporučení pro zajištění požadované absorbce alendronátu: Tablety se 70 mg kyseliny alendronové se mají užívat jednou týdně, pouze s čistou vodou a nejméně 30 minut před prvním jídlem, nápojem nebo léčivým přípravkem daného dne. Ostatní nápoje (včetně minerální vody), potraviny a některé léčivé přípravky mohou pravděpodobně narušit absorpci kyseliny alendronové (viz bod 4.5). Následující doporučení mají být dodržována, aby se tablety dostaly do žaludku tak rychle, jak je to možné, a tím se snížila možnost lokálního podráždění a podráždění jícnu a/nebo nežádoucích účinků (viz bod 4.4): Tablety se 70 mg kyseliny alendronové mají být polykány až poté, co pacientka ráno vstane, s plnou sklenicí vody (alespoň 200 ml). Pacientky nemají tabletu žvýkat nebo nechat rozpustit v ústech, protože existuje riziko vzniku orofaryngeální ulcerace. Pacientka si nesmí po užití tablety se 70 mg kyseliny alendronové lehnout po dobu alespoň 30 minut. První denní jídlo nesmí být konzumováno během 30 minut po užití tablety. 1/12

2 Tablety se 70 mg kyseliny alendronové se nesmí užívat před spaním nebo předtím, než pacientka ráno vstane. Jestliže je příjem vápníku v potravě nedostatečný, pacientky mají dostávat potravinové doplňky s vápníkem (viz bod 4.4). Optimální délka léčby bifosfonáty u osteoporózy nebyla zatím stanovena. Nutnost pokračování v léčbě je třeba pravidelně opakovaně hodnotit s ohledem na prospěch a možná rizika přípravku Tevabone u jednotlivé pacientky, a to zvláště po 5 letech léčby a později. Použití u starších pacientek: V klinických studiích nebyl zjištěn žádný rozdíl v účinnosti ani profilu bezpečnosti kyseliny alendronové v závislosti na věku. Proto není nutno dávkování u starších osob nijak upravovat. Použití při poruše renální funkce: U pacientek s hodnotou glomerulární filtrace (GFR) nad 35 ml/min není nutno dávkování nijak upravovat. Vzhledem k nedostatku zkušeností se kyselina alendronová nedoporučuje pacientkám s poruchou renální funkce a GFR pod 35 ml/min. Podávání 70 mg kyseliny alendronové ve formě tablet nebylo zkoušeno k léčbě osteoporózy vyvolané glukokortikoidy. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Tevabone nebyla pro děti do 18 let stanovena. Přípravek Tevabone nemá být užíván u dětí do 18 let, protože nejsou k dispozici dostatečná data. Alfakalcidol má být užíván večer. Doporučená dávka je 1µg denně. Během léčby má být sledována sérová hladina vápníku. Jestliže hladina je příliš vysoká (>2,6 mmol/l), musí být zváženo, zda mají být užívány přípravky obsahující vápník. V tomto případě musí být jejich podávání přerušeno. Jestliže to není možné, musí se přerušit podávání tobolek s alfakalcidolem, dokud se hladina vápníku nevrátí do normálu (2,2-2,6 mmol/l). Tobolky se mají polykat celé s dostatečným množstvím tekutiny. Lékař má individuálně rozhodnout o délce léčby u každé pacientky. Užívání přípravku Tevabone musí být přerušeno, jestliže jedna ze složek není vhodná pro danou pacientku. Obě složky přípravku Tevabone, kyselina alendronová a alfakalcidol, mohou uplatňovat opačný vliv na sérovou hladinu vápníku, a tím zabraňovat jejímu kolísání. Obě složky mohou ovlivňovat koncentraci vápníku v krvi: kyselina alendronová ji může snižovat, zatímco alfakalcidol ji může zvýšit. Toto má vzít v úvahu ošetřující lékař. Vzhledem k povaze patologických procesů u osteoporózy je přípravek Tevabone určen k dlouhodobé léčbě. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na alendronát a/nebo alfakalcidol nebo na kteroukoliv pomocnou látku. Abnormality jícnu a další faktory, které zpomalují jeho vyprazdňování, jako je striktura nebo achalázie. Neschopnost stát nebo sedět vzpřímeně alespoň 30 minut. Hypokalcemie (viz též bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití ). Známá hypersenzitivita na vitamín D. Manifestní intoxikace vitamínem D. Plasmatická koncentrace vápníku vyšší než 2,6 mmol/l, součin koncentrací vápník x fosfáty přesahuje 3,7 (mmol/l) 2 a alkalóza s hodnotou ph venózní krve vyšší než 7,44 (milk-alkali syndrom, Burnettův syndrom). Hyperkalcemie. Hypermagnesemie. 2/12

3 Pacientky podstupující dialýzu. U pacientek s ledvinovými kameny nebo sarkoidózou v anamnéze je zvýšené riziko při užívání tohoto přípravku. Děti a dospívající. Obě složky přípravku Tevabone, kyselina alendronová a alfakalcidol, mohou uplatnit svůj protichůdný vliv na sérovou hladinu vápníku a mohou tak zabránit jejímu velkému kolísání. Obě složky mohou ovlivňovat koncentraci vápníku v krvi: kyselina alendronová ji může snižovat, zatímco alfakalcidol ji může zvýšit. Toto má vzít v úvahu ošetřující lékař. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Kyselina alendronová může způsobit lokální podráždění sliznice horní části gastrointestinálního traktu. Vzhledem k možnosti zhoršení základního onemocnění se má kyselina alendronová podávat s opatrností u následujících osob: pacienti s aktivními poruchami funkce horní části gastrointestinálního traktu, jako je dysfagie, onemocnění jícnu, gastritida, duodenitida nebo vředy, nebo pacienti se závažným onemocněním gastrointestinálního traktu v nedávné minulosti (během předešlého roku), jako jsou peptické vředy nebo aktivní krvácení do gastrointestinálního traktu nebo chirurgické zákroky v horní části gastrointestinálního traktu, kromě pyloroplastiky (viz také bod 4.3). U pacientů, kteří užívali kyselinu alendronovou, byly hlášeny nežádoucí reakce v jícnu (někdy závažné a vyžadující hospitalizaci) jako například ezofagitida, jícnové vředy a eroze jícnu, po nichž vzácně následovala striktura jícnu. Lékař proto musí pozorně sledovat jakékoli případné známky nebo symptomy signalizující možnou reakci jícnu. Pacientky mají být poučeni, aby v případě výskytu příznaků podrážení jícnu, např. dysfagie, bolest při polykání nebo retrosternální bolest a nové nebo zhoršené pálení žáhy, vysadili kyselinu alendronovou a vyhledaly lékařskou pomoc. Ukázalo se, že riziko závažných nežádoucích účinků na jícen je vyšší u pacientů, kteří nedodržují správný způsob užívání kyseliny alendronové, a/nebo kteří pokračují v užívání kyseliny alendronové i pokud se u nich objeví příznaky podráždění jícnu. Proto je velice důležité, aby pacientky dostali všechny pokyny k užívání a aby jim porozuměli (viz bod 4.2). Pacientky mají být informováni, že zanedbání těchto pokynů může zvýšit riziko ezofageálních problémů. U pacientů s Barettovým jícnem má předepisující lékař individuálně stanovit přínos a potenciální riziko podávání alendronátu. I když během rozsáhlých klinických studií nebylo pozorováno zvýšené riziko, vzácně se vyskytla hlášení (postmarketingová) o výskytu žaludečních a duodenálních vředů, některé z nich závažné a s komplikacemi. Příčinný vztah nelze vyloučit. U pacientů s karcinomem, kteří dostávali intravenózně bisfosfonáty, byla hlášena osteonekróza čelistí, obvykle spojená s extrakcí zubů a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Mnozí z těchto pacientů také podstupovali chemoterapii a užívali kortikosteroidy. Osteonekróza dásní byla také hlášena u pacientů s osteoporózou užívajících bisfosfonáty perorálně. U pacientů s rizikovými faktory (karcinom, chemoterapie, radioterapie, kortikosteroidy, špatná ústní hygiena) má být před zahájením léčby bisfosfonáty provedeno zubní vyšetření. Pokud je to možné, mají se pacienti během léčby vyvarovat invazivních ortodontických zákroků. U pacientů, u kterých se vyvine osteonekróza čelisti během léčby bisfosfonáty, může stomatologický zákrok zhoršit onemocnění. Nejsou dostupná data, zda přerušení léčby bisfosfonáty sníží riziko osteonekrózy čelisti u pacientů, kteří potřebují stomatologické ošetření. Plán postupu léčby pro jednotlivé pacientky se má řídit podle klinického posouzení ošetřujícího lékaře založeného na individuálním hodnocení poměru přínos/riziko. Atypické zlomeniny femuru V souvislosti s léčbou bifosfonáty byly hlášeny atypické subrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se 3/12

4 mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako insuficiency fractures ), týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bifosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta. Pacientky je třeba poučit, aby během léčby bifosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacientky, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru. U pacientů užívajících bisfosfonáty byla dále hlášena osteodynie, artralgie a/nebo myalgie. Ve vzácných případech z postmarketingových studií byly tyto symptomy vážné a/nebo spojené s omezením pohyblivosti (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Tyto příznaky se objevily v intervalu jeden den až několik měsíců po začátku léčby. U většiny pacientů došlo po vysazení léčby ke zmírnění příznaků. U některých pacientů došlo po opětovném zahájení léčby stejným nebo jiným bisfosfonátem k recidivě příznaků. Pacientky mají být poučeny o tom, že poté, co zapomenou užít dávku kyseliny alendronové, si mají vzít jednu tabletu ráno poté, co si vynechání uvědomí. Nemají užít dvě tablety v jeden den, ale mají pokračovat v užívání jednou týdně v původně vybraný den. Nedoporučuje se podávání kyseliny alendronové pacientům s poruchou renální funkce v případech, kdy je hodnota GFR nižší než 35 ml/min (viz bod 4.2). Je třeba vzít v úvahu jiné příčiny osteoporózy než deficit estrogenu a stárnutí. Hypoakalcemie musí být upravena před začátkem terapie kyselinou alendronovou (viz bod 4.3). Jiné poruchy minerálního metabolizmu (jako je nedostatek vitaminu D a hypoparatyreoidismus) musí být také účinně léčeny. U těchto pacientů musí být během léčby kyselinou alendronovou sledována hladina sérového vápníku a příznaky hypokalcemie. Vzhledem k pozitivním účinkům kyseliny alendronové na zvyšování hladiny kostních minerálů může dojít ke snížení sérových koncentrací kalcia a fosfátů. Toto snížení je většinou mírné a asymptomatické. Přesto byly vzácně hlášeny případy symptomatické hypokalcemie, které byly někdy i závažné a často se vyskytovaly u pacientů s predispozicemi (např. hypoparatyreoidismus, deficience vitamínu D a malabsorpce vápníku). U pacientů užívajících glukokortikoidy je proto obzvláště důležité zajistit dostatečný příjem vápníku a vitamínu D. Alfakalcidol může zvýšit míru hyperkalcemie a/nebo hyperkalciurie, pokud je podáván pacientům s onemocněními, která jsou doprovázená nekontrolovanou nadprodukcí kalcitriolu (např. leukemie, lymfomy, sarkoidóza). U těchto pacientů musí být monitorovány koncentrace kalcia v moči a séru. Ve vzácných případech může podzemnicový olej zapříčinit vážné alergické reakce. Tobolky alfakalcidolu obsahují malé množství ethanolu (alkohol), méně než 100 mg v jedné 1 µg dávce. Pacientky se vzácnými vrozenými problémy s intolerancí fruktózy nemají užívat alfakalcidol 1 mikrogram tobolky a nemají být proto léčeni přípravkem Tevabone. Vzhledem k nedostatečným zkušenostem není podávání kyseliny alendronové doporučeno u pacientů s vážnou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu menší než 35 ml/min). Přípravek Tevabone se nedoporučuje pro léčbu pacientek podstupujících dialýzu. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Je pravděpodobné, že absorpce kyseliny alendronové bude zhoršena při souběžném podání s jídlem a nápoji (včetně minerální vody), kalciovými přípravky, antacidy a některými perorálně užívanými léčivými 4/12

5 přípravky. Proto musí pacientky po užití kyseliny alendronové počkat alespoň 30 minut než perorálně užijí nějaký další lék (viz bod 4.2 a bod 5.2). Vitamín D a jeho deriváty se nesmí podávat současně s alfakalcidolem. Protože alfakalcidol je vysoce účinným derivátem vitamínu D, může současné podávání vést k aditivnímu účinku a to může zvýšit riziko hyperkalcemie. U pacientů léčených digitalisem může hyperkalcemie vést k srdečním arytmiím. Pacienti užívající současně digitalis a 1 mikrogram alfakalcidolu ve formě tobolek musí být proto pečlivě sledováni. Pacientům užívajícím 1 mikrogram alfakalcidolu ve formě tobolek a barbituráty nebo enzymy indukující antikonvulziva je třeba k dosažení potřebného účinku podávat vyšší dávky alfakalcidolu. Účinek alafakalcidolu může také narušit difenylhydantoin. Glukokortikoidy mohou snížit účinek alfakalcidolu. Protože v absorpci alfakalcidolu hrají velkou roli soli žlučových kyselin, může být dlouhodobá léčba sekvestranty žlučových kyselin (cholestyramin, kolestipol), sukralfátem a antacidy s vysokým obsahem hliníku škodlivá. Alfakalcidol 1 mikrogram ve formě tobolek a antacida obsahující hliník se proto nemají užívat současně a má být dodržen odstup alespoň 2 hodiny. Účinek alfakalcidolu je potencován současným podáváním estrogenů u peri- a postmenopauzálních žen. Riziko hyperkalcemie je zvýšeno při současném podávání přípravků obsahujících vápník, thiazidů nebo dalších přípravků, které zvyšují koncentraci vápníku v krvi. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Přípravek Tevabone je určen pouze pro léčbu postmenopauzálních žen, a proto se nesmí užívat během těhotenství nebo u kojících žen. Údaje o užívání kyseliny alendronové u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj nebo postnatální vývoj. Kyselina alendronová podávaná březím potkaním samicím vyvolávala dystokii v souvislosti s hypokalcemií (viz bod 5.3). Studie na zvířatech prokázaly hyperkalcemii a reprodukční toxicitu vysokých dávek vitamínu D (viz bod 5.3). Není známo, zda se kyselina alendronová vylučuje do lidského mateřského mléka. Alfakalcidol a některé jeho aktivní metabolity přechází do mateřského mléka. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Kyselina alendronová a alfakalcidol mají zanedbatelný nebo žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Kyselina alendronová V jednoleté studii postmenopauzálních žen s osteoporózou byly celkové profily bezpečnosti kyseliny alendronové 70 mg ve formě tablet podávané jednou týdně (n = 519) a kyseliny alendronové v dávce 10 mg/den (n =370) srovnatelné. Ve dvou tříletých studiích prakticky shodného uspořádání, provedených u posmenopauzálních žen (kyselina alendronová 10 mg: n=196, placebo: n=397) byl celkový profil bezpečnosti kyseliny alendronové 10 mg/den a placeba srovnatelný. Nežádoucí účinky, které byly hlášeny hodnotícími lékaři jako možné, pravděpodobně nebo určitě související s užíváním léčivého přípravku, jsou uvedeny níže v případě, že se vyskytly u 1 % pacientek léčených kyselinou alendronovou 10 mg/den a s vyšší incidencí než u pacientek užívajících placebo ve tříletých studiích: 5/12

6 Jednoletá studie Tříleté studie Kyselina alendronová 70 Kyselina alendronová Kyselina alendronová Placebo mg jednou 10 mg/den 10 mg/den týdně (n = 519) [%] (n=370) [%] (n=196) [%] (n=397) [%] Gastrointestinální poruchy Bolest břicha 3,7 3,0 6,6 4,8 Dyspepsie 2,7 2,2 3,6 3,5 Reflux žaludeční 1,9 2,4 2,0 4,3 kyseliny Nauzea 1,9 2,4 3,6 4,0 Abdominální distenze 1,0 1,4 1,0 0,8 Zácpa 0,8 1,6 3,1 1,8 Průjem 0,6 0,5 3,1 1,8 Dysfagie 0,4 0,5 1,0 0,0 Flatulence 0,4 1,6 2,6 0,5 Gastritida 0, ,5 1,3 Žaludeční vředy 0,0 1,1 0,0 0,0 Jícnové vředy 0,0 0,0 1,5 0,0 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Muskuloskeletální 2,9 3,2 4,1 2,5 bolest (bolest kostí, svalů nebo kloubů) Svalové křeče 0,2 1,1 0,0 1,0 Poruchy nervového systému Bolesti hlavy 0,4 0,3 2,6 1,5 Jako všechny léčivé přípravky může i Tevabone vyvolat nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Následující kategorie se používají k vyjádření četnosti výskytu nežádoucích účinků: velmi časté (u více než 1 pacienta z 10, 1/10) časté (u 1až 10 pacientů ze 100, 1/100, < 1/10) méně časté (u 1 až 10 pacientů z 1 000, 1/1 000, < 1/100) vzácné (u 1 až 10 pacientů z , 1/10 000, < 1/1 000) velmi vzácné (u méně než 1 pacienta z , <1/10 000) není známo (frekvenci nelze určit z dostupných údajů) Během klinických studií a/nebo po uvedení na trh byly rovněž popsány následující nežádoucí účinky: Tablety alendronátu Poruchy imunitního systému Vzácné: hypersenzitivní reakce, zahrnující kopřivku a angioedém Poruchy metabolismu a výživy Vzácné: symptomatická hypokalcemie (většinou u predisponovaných pacientů viz bod 4.4). Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy Poruchy oka Vzácné: uveitida, skleritida, episkleritida 6/12

7 Gastrointestinální poruchy Časté: abdominální bolest, dyspepsie, zácpa, průjem, flatulence, jícnové vředy*, dysfagie*, abdominální distenze, kyselá regurgitace Méně časté: nauzea, zvracení, gastritida, ezofagititida*, ezofageální eroze*, meléna Vzácné: striktura jícnu*, orofaryngeální ulcerace*, perforace, vředy a krvácení v horní části gastrointestinálního traktu (PUB) (viz bod 4.4) *viz body 4.2 a 4.4 Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: vyrážka, svědění, erytém Vzácné: vyrážka (fotosenzitivní) Velmi vzácné včetně izolovaných případů: izolované případy vážných kožních reakcí, včetně Stevens- Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: muskuloskeletální bolest (kosti, svaly, klouby) Vzácné: atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bifosfonátů)(viz bod 4.4). osteonekróza čelisti hlášená u pacientů léčených bisfosfonáty. Většina případů se vyskytla u pacientů s karcinomem, ale byly hlášeny případy u pacientů s osteoporózou. Osteonekróza čelisti je obvykle spojena s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Za rizikové faktory je považována diagnóza karcinomu, chemoterapie, radioterapie, kortikosteroidy a špatná ústní hygiena. těžká muskuloskeletální bolest (kosti, svaly, klouby) - viz bod 4.4 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné: přechodné symptomy akutní fáze odpovědi (myalgie, malátnost a vzácně horečka), obvykle po zahájení léčby Následující reakce byly hlášeny během postmarketingové fáze (frekvence není známa): Poruchy nervového systému: závratě, dysgeuzie Poruchy ucha a labyrintu: vertigo Poruchy kůže a podkožní tkáně: alopecie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: otoky kloubů. U pacientů dlouhodobě léčených kyselinou alendronovou byly hlášeny zlomeniny femuru. Bolest ve stehně, slabost nebo diskomfort mohou být časnými známkami možné zlomeniny femuru. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: únava, astenie, otoky rukou nebo nohou Vyšetření V klinických studiích byl pozorován asymptomatický, mírný a přechodný pokles hladin sérového vápníku a fosfátů přibližně u 18 % (kalcium) a 10 % (fosfát) pacientek užívajících kyselinu alendronovou v dávce 10 mg /den na rozdíl od přibližně 12 % (kalcium) a 3 % (fosfát) u pacientek užívajících placebo. Incidence poklesu hladiny sérového kalcia na 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) a sérového fosfátu na 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) však byla podobná u obou léčených skupin. Měkké tobolky alfakalcidolu Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených alfakalcidolem tobolky 1 mikrogram: alergické kožní reakce a anafylaktický šok, který je vyvolaný podzemnicovým olejem, který je součástí tobolek s alfakalcidolem. Ve vzácných případech může podzemnicový olej vést k těžké alergické reakci. Jestliže není dávka 1 mikrogram alfakalcidolu ve formě tobolek stanovena individuálně, může dojít ke zvýšení krevní hladiny vápníku. Koncentrace se vrátí do normálních hodnot, pokud je léčba přerušena. Únava, gastrointestinální symptomy, pocit žízně a svědění mohou být známkami zvýšené koncentrace vápníku v krvi. 7/12

8 Velmi vzácně se u pacientů užívajících alfakalcidol objevila heterotopická kalcifikace (rohovka a krevní cévy), která se zdá být reverzibilní. Předchozí zkušenosti ukazují, že u pacientů užívajících alfakalcidol dojde jenom vzácně k mírnému, přechodnému zvýšení koncentrace fosfátů. Toto zvýšení může být redukováno podáváním inhibitorů absorpce fosfátů (např. přípravky s vápníkem). U pacientů léčených alfakalcidolem 1 mikrogram tobolky musí být pravidelně sledována hladina vápníku a fosfátů v krvi. Tato vyšetření mají být v týdenních až měsíčních intervalech. Častější frekvence vyšetření může být nutná na počátku léčby. Ve vzácných případech může podzemnicový olej vyvolat těžkou alergickou reakci. Obě složky přípravku Tevabone, kyselina alendronová a alfakalcidol, mohou uplatnit svůj protichůdný vliv na sérovou hladinu vápníku a mohou tak zabránit jejímu velkému kolísání. Obě složky mohou ovlivňovat koncentraci vápníku v krvi: kyselina alendronová ji může snižovat, zatímco alfakalcidol ji může zvýšit. Toto má vzít v úvahu ošetřující lékař. 4.9 Předávkování Kyselina alendronová Výsledkem předávkování při perorálním podání může být hypokalcemie, hypofosfatemie a nežádoucí účinky na horní část gastrointestinálního traktu, jako je žaludeční nevolnost, pálení žáhy, ezofagitida, gastritida nebo tvorba vředů. Ohledně léčby předávkování kyselinou alendronovou nejsou k dispozici žádné konkrétní informace. Má být podáno mléko nebo antacida, která váží kyselinu alendronovou. Vzhledem k riziku podráždění jícnu se nesmí vyvolávat zvracení a pacient musí zůstat ve vzpřímené poloze. Alfakalcidol U pacientů, kteří dostali jednu vysokou dávku (25-30 µg alfakalcidolu) nebylo pozorováno žádné poškození. Dlouhodobé předávkování podáváním 1mikrogramu alfacalcidolu ve formě tobolek může vyvolat hyperkalcemii, která za určitých okolností může být život ohrožující. Příznaky hyperkalcemie jsou necharakteristické: astenie, slabost, vyčerpání, bolest hlavy, gastrointestinální symptomy (nauzea, zvracení, zácpa nebo průjem, pálení žáhy), sucho v ústech, bolest svalů, kostí a kloubů, svědění nebo palpitace. Jestliže je narušena koncentrační schopnost ledvin, může vzniknout polyurie, polydipsie, nykturie a proteinurie. Současně s redukcí dávky nebo přerušením podávání alfakalcidolu jsou nutná další opatření v závislosti na závažnosti hyperkalcemie: dieta s nízkým obsahem vápníku nebo bez vápníku, podání tekutin, dialýza, kličková diuretika, glukokortikoidy a kalcitonin. V případě akutního předávkování může být proveden výplach žaludku a/nebo podán parafinový olej ke snížení absorpce a zvýšení vylučování stolicí. Neexistuje žádné specifické antidotum. 5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Kyselina alendronová: bisfosfonáty, léčiva k terapii kostí. ATC kód: M05B A04 Alfakalcidol: deriváty vitamínu D 3 ATC kód: A11CC03 Kyselina alendronová Léčivá látka je bisfosfonát, který inhibuje kostní resorpci prováděnou osteoklasty bez přímého účinku na novotvorbu kostí. Předklinické studie prokázaly, že kyselina alendronová se preferenčně akumuluje v 8/12

9 místech aktivní kostní resorpce. Aktivita osteoklastů je inhibována, ale shromažďování ani připojování osteoklastů není ovlivněno. Kost vytvořená během léčby kyselinou alendronovou vykazuje normální kvalitu. Léčba postmenopauzální osteoporózy Podle definice je osteoporóza přítomna, pokud je kostní minerální hustota (BMD) páteře nebo celkového proximálního femuru 2,5 směrodatné odchylky pod průměrnou hodnotou normální mladé populace nebo jako předchozí zlomenina křehké kosti bez ohledu na BMD. Terapeutická rovnocennost dávky kyseliny alendronové 70 mg jednou týdně (n = 519) a kyseliny alendronové 10 mg denně (n = 370) byla prokázána v jednoleté multicentrické studii u postmenopauzálních žen s osteoporózou. Průměrné zvýšení vůči výchozí hodnotě BMD bederní páteře po jednom roce dosáhlo 5,1 % (95 % CI: 4,8; 5,4 %) ve skupině s dávkou 70 mg jednou týdně a 5,4 % (95 % CI: 5,0 5,8 %) ve skupině s dávkou 10 mg jednou denně. Průměrné zvýšení hodnoty BMD dosáhlo v krčku stehenní kosti ve výše uvedených skupinách (70 mg jednou týdně a 10 mg denně) 2,3 % a 2,9 %, a v celém kyčelním kloubu 2,9 % a 3,1 %. Pokud se týče zvýšení hodnot BMD na jiných místech kostry, byly si obě léčebné skupiny také podobné. Účinky kyseliny alendronové na kostní hmotu a incidenci fraktur u postmenopauzálních žen byly hodnoceny ve dvou počátečních studiích účinnosti shodného uspořádání (n = 994) a ve studii Fracture Intervention Trial (FIT, n=6 459). V počátečních studiích účinnosti se průměrná hodnota minerální hustoty kostí (BMD) zvýšila při podávání kyseliny alendronové v dávce 10 mg/den ve srovnání s placebem po třech letech o 8,8 % v páteři, o 5,9 % v krčku stehenní kosti a o 7,8 % v trochanteru. Rovněž se signifikantně zvýšila celková hodnota BMD. U pacientek léčených kyselinou alendronovou došlo ve srovnání s pacientkami, které dostávaly placebo, ke 48 % snížení (kyselina alendronová 3,2 % oproti placebu 6,2 %) četnosti zlomenin jednoho nebo více obratlů. V průběhu dvouletého prodloužení těchto studií se BMD v oblasti páteře a trochanteru nadále zvyšovala a BMD v oblasti femorálního krčku a celého těla se neměnila. Studie FIT sestávala ze dvou placebem kontrolovaných studií s denním podáváním kyseliny alendronové (5 mg denně po dobu dvou let a 10 mg denně buď jeden nebo dva další roky): FIT 1: tříletá studie zahrnující pacientek, které měly před výchozím vyšetřením minimálně jednu (kompresní) zlomeninu obratle. V této studii snížila denně podávaná kyselina alendronová incidenci 1 nové zlomeniny obratle o 47 % (kyselina alendronová 7,9 % oproti placebu 15,0 %). Navíc bylo zjištěno statisticky významné snížení výskytu zlomenin celkového proximálního femuru (1,1 % oproti 2,2 %; snížení o 51 %). FIT 2: čtyřletá studie zahrnující pacientek s nízkou hodnotou kostní hmoty, ale bez zlomeniny obratle před výchozím vyšetřením. V této studii byl při analýze podskupin žen s osteoporózou (37 % celkové populace, které odpovídají výše uvedené definici osteoporózy) pozorován statisticky významný rozdíl v incidenci zlomenin celkového proximálního femuru (kyselina alendronová 1,0 % oproti placebu 2,2 %; snížení o 56 %) a v incidenci 1 zlomeniny obratle (2,9 % oproti 5,8 %; snížení o 50 %). Alfakalcidol Alfakalcidol (1-alfa-hydroxycholekalciferol) je velmi rychle přeměňován v játrech na kalcitriol (1,25- dihydroxycholekalciferol). Kalcitriol je hlavním metabolitem cholekalciferolu (vitamín D 3 ) a podílí se na udržování homeostázy vápníku a fosfátů. Hlavní mechanizmus účinku alfakalcidolu je založen na zvýšení hladin cirkulujícího 1,25-dihydroxycholekalciferolu, čímž se zvýší absorpce vápníku a fosfátů ze střeva. Toto podporuje kostní mineralizaci, snižuje koncentraci parathormonu a inhibuje kostní resorpci. U osob s poruchou 1-alfa-hydroxylace v ledvinách dovoluje podání alfakalcidolu dostatečnou tvorbu kalcitriolu a tím působí proti nedostatku vitamínu D. Kombinace kyseliny alendronové a alfakalcidolu (Tevabone) Kombinace usnadňuje léčbu osteoporózy. Obě léčivé látky, kyselina alendronová a alfakalcidol, zvyšují hladiny kostních minerálů, ale mechanismus účinku je různý a synergický. Kyselina alendronová inhibuje odbourávání kosti, které je podporováno anabolickým efektem alfakalcidolu na kosti. Kyselina alendronová snižuje riziko vertebrálních a nevertebrálních zlomenin, např. zlomenin celkového proximálního femuru, zatímco alfakalcidol významně snižuje frekvenci pádů u starších osob. Vlivem farmakologického účinku obou látek, současný příjem snižuje riziko hypokalcemie, hyperkalcemie a hyperkalciurie. 9/12

10 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Kyselina alendronová Absorpce Ve srovnání s referenční intravenózní dávkou činila biologická dostupnost kyseliny alendronové po perorálním podání 0,64% u žen, kterým byla podány dávky 5-70 mg po nočním lačnění a 2 hodiny před standardní snídaní. Biologická dostupnost se snížila asi na 0,46 %, pokud se kyselina alendronová podala hodinu před standardizovanou snídaní, a na 0,39 % při podání půl hodiny před standardizovanou snídaní. Ve studiích osteoporózy byla kyselina alendronová účinná, pokud se podala alespoň 30 minut před prvním jídlem nebo nápojem v daný den. Biologická dostupnost byla zanedbatelná v případě, kdy byla kyselina alendronová podána společně nebo do dvou hodin po standardizované snídani. Podání kyseliny alendronové společně s kávou či pomerančovým džusem snížilo její biologickou dostupnost o 60 %. U zdravých jedinců nevedlo perorální podávání prednisonu (20 mg třikrát denně po dobu pěti dní) ke klinicky významné změně v perorální biologické dostupnosti kyseliny alendronové (průměrné zvýšení se pohybovalo v rozmezí od 20 % do 44 %). Distribuce Studie na potkanech ukázaly, že kyselina alendronová je po podání intravenózní dávky 1 mg/kg přechodně distribuována do měkkých tkání, poté však dochází k rychlé redistribuci do kostní tkáně nebo vyloučení močí. Průměrný distribuční objem mimo kostní tkáň u člověka činí v rovnovážném stavu nejméně 28 litrů. Plazmatické koncentrace léčivé látky jsou po perorálním podání terapeutické dávky příliš nízké pro analytické hodnocení (méně než 5 ng/ml). Na plazmatické proteiny se váže přibližně 78 % léčiva. Biotransformace Ani u člověka, ani u zvířat nebylo prokázáno, že by se kyselina alendronová metabolizovala. Eliminace Po podání jednotlivé intravenózní dávky kyseliny alendronové značené radioaktivním izotopem uhlíku 14 C bylo přibližně 50 % radioaktivity vyloučeno močí během 72 hodin. Radioaktivita ve stolici byla minimální nebo nebyla vůbec detekována. Po intravenózním podání 10 mg kyseliny alendronové činila renální clearance 71 ml/min a systémová clearance nepřekročila hodnotu 200 ml/min. Plazmatické koncentrace poklesly po intravenózním podání během šesti hodin o více než 95 %. Konečný poločas kyseliny alendronové u lidí je podle jejího uvolňování ze skeletu odhadován na více než deset let. Kyselina alendronová není u potkanů vylučována prostřednictvím ani acidického, ani bazického transportního systému ledvin. Předpokládáme proto, že vylučování tohoto léčiva u člověka neinterferuje s vylučováním ostatních léčivých přípravků těmito systémy. Charakteristiky u pacientů Předklinické studie prokázaly, že léčivá látka, která není deponována v kostní tkáni, je velmi rychle vyloučena do moči. Nebyl podán žádný důkaz o saturaci vychytávání přípravku kostí u zvířat při dlouhodobém intravenózním podávání kumulativních dávek až do dávky 35 mg/kg. Ačkoliv nejsou k dispozici žádné klinické údaje, lze očekávat, že stejně jako u zvířat, tak i u pacientů s poškozenými renálními funkcemi bude vylučování kyseliny alendronové ledvinami sníženo. Proto lze očekávat poněkud zvýšenou akumulaci kyseliny alendronové u pacientů s poškozenými renálními funkcemi (viz bod 4.2). Alfakalcidol Alfakalcidol, léčivá látka tobolek alfakalcidolu 1 mikrogram, byl testován jako prekurzor 1-alfa-25- dihydroxycholekalciferolu radioaktivním značením u zvířat a u lidí. Byla prokázána rychlá jaterní 25- hydroxylace při selhání ledvin. 10/12

11 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Nebyly provedeny žádné klinické studie s kombinací alendronátu a alfakalcidolu. Alendronát Neklinická data neodhalila žádné zvláštní riziko pro člověka založené na konvenčních studiích bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity a karcinogenního potenciálu. Studie na potkanech ukázaly, že podávání kyseliny alendronové v březosti vedlo u samic během porodu k dystokii, která souvisela s hypokalcemií. Ve studiích vykazovali potkani, kteří dostávali vysoké dávky, zvýšenou incidenci neúplné osifikace plodu. Význam tohoto zjištění pro člověka není jasný. Alfakalcidol V dávkách mnohem vyšších než je terapeutická dávka pro člověka byla ve studiích na zvířatech pozorována reprodukční toxicita. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Tevabone: Acidum alendronicum 70 mg tablety Mikrokrystalická celulosa, sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát. Alfacalcidolum 1 mikrogram měkké tobolky Kyselina citronová, propylgallát, tokoferol-alfa, bezvodý ethanol, podzemnicový olej, želatina, glycerol 85%, dehydratovaný sorbitol (0-6% mannitol/ 25-40% sorbitol/ 20-30% sorbitan / 12,5-19% vyšší polyoly/15-17% čištěná voda), oxid titaničitý (E171). Černý inkoust: šelak, černý oxid železitý (E172), bezvodý ethanol, isopropylalkohol, butanol, ethyl-acetát. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 o C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení Tevabone: Acidum alendronicum 70 mg tablety: Al/Al blistrový strip. Alfacalcidol 1 mikrogram měkké tobolky: Al/Al blistrový strip. Jedno balení obsahuje: 2 tablety alendronátu a 14 měkkých tobolek alfakalcidolu 4 tablety alendronátu a 28 měkkých tobolek alfakalcidolu 8 tablet alendronátu a 56 měkkých tobolek alfakalcidolu 12 tablet alendronátu a 84 měkkých tobolek alfakalcidolu Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 11/12

12 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Teva Pharma B.V., Computerweg 10, Utrecht, Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 87/383/12-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /12