SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 sp.zn. sukls209590/2013 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU TOMUDEX Prášek pro infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: raltitrexedum 2 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek pro infuzní roztok Popis přípravku: bílý až smetanovobílý lyofilizát 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Paliativní léčba pokročilého kolorektálního karcinomu. Přípravek Tomudex v kombinaci s cisplatinou nebo oxaliplatinou je indikován k léčbě pacientů bez předchozí chemoterapie s neoperovatelným maligním pleurálním mezoteliomem Dávkování a způsob podávání Pro informace o rekonstituci a ředění přípravku před podáním se podívejte do bodu 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním. Dospělí: Tomudex: Dávka přípravku Tomudex je vypočtena podle velikosti tělesného povrchu. Doporučená dávka je 3 mg/m² podaná ve formě krátkodobé intravenózní infuze v ml 0,9 % roztoku NaCl nebo 5 % roztoku glukosy. Doporučená délka infuze je alespoň 15 minut. Ve stejné infuzní nádobě s přípravkem Tomudex se nesmí míchat jiné léky. Nedojde-li k projevům toxicity, může se léčba opakovat každé 3 týdny. Nedoporučuje se zvyšovat dávku nad 3 mg/m², protože vyšší dávky souvisí se zvýšenou incidencí život ohrožující nebo fatální toxicity. Před zahájením léčby a před každou následnou léčbou je třeba vyšetřit krevní obraz (včetně diferenciálního počtu a trombocytů), jaterní transaminázy, sérový bilirubin a sérový kreatinin. Před začátkem léčby musí být celkový počet leukocytů vyšší než 4000/mm³, počet neutrofilů vyšší než 2000/mm³ a počet trombocytů vyšší než /mm³. Objeví-li se známky toxicity, další plánovaná dávka se vynechá, dokud projevy toxicity nevymizí. Zejména gastrointestinální projevy toxicity (průjem nebo mukozitida) a hematotoxicita (neutropenie nebo trombocytopenie) musí zcela vymizet dříve, než se přistoupí k podání další dávky. Pacientům, u nichž došlo k projevům toxicity, je třeba pravidelně minimálně jednou týdně kontrolovat krevní obraz kvůli hematotoxicitě. Na základě zkušeností s nejvyšším stupněm gastrointestinální a hematologické toxicity získané při předchozí léčbě, kdy příznaky toxicity zcela vymizely, doporučuje se následující snížení dávky přípravku Tomudex: o 25 % u pacientů s hematotoxicitou 3. stupně podle klasifikace WHO (neutropenie nebo trombocytopenie) nebo s gastrointestinální toxicitou 2. stupně podle WHO (průjem a mukozitida) Stránka 1 z 12

2 o 50 % u pacientů s hematotoxicitou 4. stupně podle klasifikace WHO (neutropenie nebo trombocytopenie) nebo s gastrointestinální toxicitou 3. stupně podle WHO (průjem a mukozitida) Jakmile se jednou podá redukovaná dávka, redukují se i všechny následující dávky. Léčbu přípravkem Tomudex je třeba přerušit, dojde-li k projevům 4. stupně gastrointestinální toxicity podle WHO (průjem a mukozitida) nebo objeví-li se současně 3. stupeň gastrointestinální toxicity a 4. stupeň hematotoxicity. Pacientům s uvedenými příznaky toxicity je třeba neprodleně poskytnout standardní podpůrnou léčbu včetně i.v. hydratace a růstových faktorů podporujících kostní dřeň. Preklinická data ukazují, že je možno podat leukovorin (kyselinu folinovou). Z klinických výzkumů s jinými antifoláty je známo, že leukovorin v dávce 25 mg/m² je možno podávat intravenózně každých 6 hodin, dokud nevymizí příznaky toxicity. Další podávání přípravku Tomudex uvedeným pacientům se nedoporučuje. Je bezpodmínečně nutné dodržovat pravidla pro redukci dávky, neboť možnost výskytu život ohrožující nebo fatální toxicity stoupá, není-li dávka v případě potřeby vhodným způsobem snížena nebo léčba přerušena. Cisplatina Když je cisplatina užívána společně s přípravkem Tomudex, může být podána po každé infuzi přípravku Tomudex. Doporučená dávka cisplatiny je 80 mg/m 2 intravenózně během 1-2 hodin. V případě příznaků toxicity by další naplánovaná dávky měla být podána až po ustoupení těchto příznaků, stejně jako u přípravku Tomudex. Pacienti mají být dostatečně hydratování před a po dávkování cisplatiny a mohou potřebovat antiemetickou terapii. Tyto a další doporučení týkající se dávkování a způsobů podání cisplatiny najdete v SPC přípravků obsahujících tuto léčivou látku. Oxaliplatina Když je oxaliplatina používána společně s přípravkem Tomudex, má být podávána 45 minut po každé infuzi přípravkem Tomudex. Doporučovaná dávka oxaliplatiny je 130 mg/m 2 intravenózně během 2 hodin. V případě příznaků toxicity má být další naplánovaná dávka podána až po ustoupení těchto příznaků, stejně jako u přípravku Tomudex. Obzvláště dysestezie/ parestezie nebo zvracení mají kompletně ustoupit, než bude povolena další léčba. Následující dávka oxaliplatiny má být snížena v závislosti na nejvyšším stupni toxicity dosaženém během předchozí léčby a za předpokladu, že tyto příznaky toxicity kompletně ustoupily: 25% snížení dávky: u pacientů s průjmovým onemocněním stupně 3 dle WHO, opakované zvracení stupně 3 dle WHO i přes adekvátní antiemetickou terapii, WHO stupeň 3-4 hematologické toxicity, dysestezie/parestezie doprovázené bolestí nebo zhoršením funkcí, trvající vice než 7 dní (a dalším snížením dávky na 80 mg/ m 2 v případě opětovného výskytu) nebo dysestezie/parestezie bez bolesti nebo zhoršení funkcí přetrvávající další cyklus 50% snížení dávky: u pacientů s opakujícím se zvracením WHO stupně 4 navzdory adekvátní antiemetické terapii Jakmile je snížena velikost dávky, je nutné snížit i všechny následující dávky. U pacientů, u kterých se vyvinula laryngofaryngeální dysestezie během několika hodin po infuzi oxaliplatiny, musí být další dávka oxaliplatiny podána po šesti hodinách. Léčba oxaliplatinou musí být přerušena v případě výskytu jakéhokoli stupně 4 WHO gastrointestinální toxicity (průjem či mukozitida) nebo dysestezie/parestezie doprovázené bolestí nebo zhoršením funkcí přetrvávající další cyklus. Pro další doporučení týkající se dávkování a způsobu podání oxaliplatiny se podívejte do SPC přípravku obsahujícího tuto léčivou látku. Stránka 2 z 12

3 Starší pacienti: používá se stejné dávkování jako pro dospělé. Nicméně při podávání přípravku Tomudex starším pacientům je třeba zvýšené opatrnosti (viz bod 4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Pediatričtí pacienti: Přípravek není určen k léčbě pediatrických pacientů, protože bezpečnost a účinnost přípravku nebyla u této skupiny pacientů stanovena. Porucha funkce ledvin: u pacientů s abnormálními hodnotami sérového kreatininu je třeba před prvním i každým následným podáním přípravku Tomudex změřit nebo vypočítat clearance kreatininu. Stejným způsobem se má postupovat u pacientů s normálními hodnotami sérového kreatininu, jestliže hladina kreatininu nekoreluje s clearance kreatininu z důvodů vyššího věku nebo úbytku tělesné hmotnosti. Je-li clearance kreatininu 65 ml/min, doporučuje se dávku upravit podle následující tabulky: Modifikace dávky při poruše funkce ledvin: Clearance kreatininu Dávka v % ze 3 mg/m² Interval podávání > 65 ml/min plná dávka 3 týdny ml/min 75 % 4 týdny ml/min 50 % 4 týdny < 25 ml/min nepodávat Viz Kontraindikace pro použití u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Porucha funkce jater: U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není třeba dávku upravovat. Nicméně vzhledem k tomu, že se část přípravku vylučuje ve stolici (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti) a že tato skupina pacientů mívá špatnou prognózu, je třeba pacientům s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater věnovat zvýšenou pozornost (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Tomudex se nedoporučuje podávat pacientům s těžkým poškozením jater, klinicky manifestní žloutenkou ani dekompenzovaným jaterním onemocněním, protože s jeho podáváním těmto pacientům nejsou žádné zkušenosti Kontraindikace Přípravek Tomudex se nesmí podávat těhotným ženám a ženám, které by mohly otěhotnět nebo které kojí. Těhotenství musí být vyloučeno před zahájením léčby přípravkem Tomudex (viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení). Tomudex je kontraindikován u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu < 25 ml/min). Tomudex se nesmí podávat při přecitlivělosti na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Podávání leukovorinu (kyseliny folinové), kyseliny listové nebo vitamínových preparátů obsahujících tyto látky spolu s přípravkem Tomudex je kontraindikováno (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce) Zvláštní upozornění a opatření pro použití Tomudex musí být aplikován nebo na jeho podávání musí dohlížet výhradně lékař, který má zkušenosti s nádorovou chemoterapií a s léčbou toxicity s ní spojené. Pacienti, kteří léčbu podstupují, musí být pod trvalým dohledem, aby bylo možno hned rozpoznat a léčit případné projevy toxicity nebo nežádoucí účinky (zejména průjem) (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání). Stránka 3 z 12

4 Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s útlumem kostní dřeně, pacientům v celkově špatném stavu a pacientům, kteří absolvovali předchozí radioterapii. Starší pacienti jsou náchylnější k toxickým projevům léčby přípravkem Tomudex. U starších pacientů je pravděpodobná možnost hromadění raltitrexedu, protože s věkem dochází ke snížení renálních funkcí a plazmatická clearance raltitrexedu klesá s poruchovou funkce ledvin. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pečlivému sledování nežádoucích účinků, zejména projevů gastrointestinální toxicity (průjem nebo mukozitida) a myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie, infekce) a je nutné podle potřeby snížit dávku nebo ji podat později. Přípravek Tomudex se vylučuje částečně stolicí (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti), proto je třeba věnovat zvýšenou pozornost léčbě pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater. Užívání u pacientů s těžkou poruchou fukce jater není doporučeno. Je-li některému z partnerů podáván přípravek Tomudex, nemá žena otěhotnět během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení a to i tehdy, pokud Tomudex užívá její partner (viz bod 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení). Nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s extravazací. Perivaskulární studie tolerance u zvířat neodhalily žádné významné alergizující reakce. Přípravek Tomudex je látka s cytotoxickými vlastnostmi a je třeba s ní zacházet v souladu s předpisy platnými pro tento typ látek (viz bod 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním) Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Bezprostředně před podáním přípravku Tomudex nebo v průběhu jeho podávání se nesmí podávat leukovorin (kyselina folinová), kyselina listová nebo vitaminové přípravky obsahující uvedené látky, protože snižují účinek přípravku Tomudex. Klinické studie neprokázaly významné interakce mezi raltitrexedem a oxaliplatinou. Raltitrexed je téměř nezměněn vylučován ledvinami. Z tohoto důvodu by souběžné podávání neurotoxických přípravků jako cisplatina mohlo vyústit v opožděnou clearance raltitrexedu. Tato kombinace má být podávána s opatrností. Pokud to bude nutné, má být clearance kreatininu detailně monitorována. Přípravek Tomudex se z 93 % váže na plazmatické bílkoviny, a přestože má schopnost interakce s jinými látkami s vysokou afinitou k plazmatickým bílkovinám, nebylo in vitro zjištěno vzájemné vytěsňování s warfarinem. Na renální exkreci raltitrexedu se pravděpodobně podílí aktivní tubulární sekrece, což svědčí pro možnost interakce s jinými aktivně secernovanými látkami, jako jsou nesteroidní antiflogistika (NSAID). Provedený přehled bezpečnostních dat z klinických studií však neodhalil klinicky signifikantní interakci u pacientů léčených přípravkem Tomudex, kteří zároveň dostávali nesteroidní antiflogistika, warfarin nebo jiné běžně předepisované léky Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství V průběhu léčby raltitrexedem a minimálně po dobu 6 měsíců po jejím ukončení musí být používána vhodná antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění. Toto platí pro pacienty obou pohlaví. Stránka 4 z 12

5 Přípravek Tomudex nesmí užívat těhotné ženy nebo ženy, které by mohly otěhotnět (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Těhotenství je třeba vyloučit dříve, než se zahájí léčba přípravkem Tomudex. Kojení Přípravek Tomudex se nesmí podávat kojícím ženám. Fertilita Studie fertility u potkanů prokázaly, že přípravek Tomudex může způsobit zhoršení mužské plodnosti. Plodnost se obnovila tři měsíce po ukončení podávání přípravku, Přípravek Tomudex způsobil embryoletalitu a plodové abnormality u březích samic potkanů Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Tomudex může mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání přípravku Tomudex může dojít k malátnosti nebo astenii (viz bod 4.8) a pokud tyto příznaky přetrvávají, mohou narušit schopnost řídit nebo ovládat stroje Nežádoucí účinky Přípravek Tomudex může, stejně jako ostatní cytotoxické přípravky, vyvolávat některé nežádoucí účinky. Nejčastěji se jedná o reverzibilní působení na hemopoetický systém, jaterní enzymy a gastrointestinální trakt. V rámci tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedené podle popisu frekvence výskytu v následujících kategoriích: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/ až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1: Nežádoucí účinky při léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu přípravkem Tomudex podle klasifikace Třídy orgánových systémů a četnosti Orgánový systém Četnost Nežádoucí reakce Infekce a infestace Celulitida, sepse, příznaky podobné chřipce Poruchy krve a lymfatického systému Leukopenie (hlavně neutropenie) a, b Anemie a Trombocytopenie a, b Poruchy metabolismu a výživy Anorexie Dehydratace Poruchy nervového systému Bolest hlavy Hypertonie (obvykle svalové křeče) Poruchy chuti Poruchy oka Konjunktivitida Gastrointestinální poruchy Nauzea c Průjem d,e Zvracení c,e Zácpa Bolest břicha Stránka 5 z 12

6 Orgánový systém Četnost Nežádoucí reakce Stomatitida Dyspepsie Vředy v ústech Není známo Gastrointestinální krvácen í f,g Poruchy jater a žlučových cest Často Hyperbilirubinemie Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté Vyrážka Alopecie Pruritus Pocení Deskvamace Artralgie Astenie h Horečka h Mukozitida Periferní otok Bolest Malátnost Vyšetření Zvýšená hladina ALT i Zvýšená hladina AST i Pokles tělesné hmotnosti Zvýšení hladiny alkalické fosfatázy a) Leukopenie (především neutropenie), anemie a trombocytopenie, samostatně nebo v kombinaci, jsou obvykle mírné až středně těžké, objevují se v průběhu prvního nebo druhého týdne po léčbě a vymizí do třetího týdne po léčbě. b) Může se vyskytnout těžká (WHO stupeň 3 a 4) leukopenie (především neutropenie) a trombocytopenie stupně WHO 4, které mohou být životu nebezpečné nebo fatální, pokud jsou doprovázeny příznaky gastrointestinální toxicity. c) Nauzea a zvracení jsou obvykle mírné (stupeň WHO 1 a 2), obvykle se vyskytují během prvního týdne používání přípravku Tomudex a dají se zvládnout antiemetiky. d) Průjem je obvykle mírný nebo středně těžký (stupeň WHO 1 a 2) a může se objevit kdykoli po podání přípravku Tomudex. Může se však vyskytnout také těžký průjem (stupeň WHO 3 a 4), který může být asociovaný se supresí hematologického systému, hlavně s leukopenií (převážně s neutropenií). V takovém případě může být potřeba další léčbu přerušit nebo snížit dávkování dle stupně toxicity (viz Bod 4.2 Dávkování a způsob podání). e) Průjem a zvracení mohou být závažné, a pokud nejsou léčeny, mohou způsobit dehydrataci a v jejím důsledku hypovolemii a poškození ledvin. f) Ze spontánních hlášení. g) Gastrointestinální krvácení může být doprovázeno mukozitidou a/nebo trombocytopenií. Stránka 6 z 12

7 h) Astenie a horečka jsou obvykle mírné až středně těžké v prvním týdnu léčby Tomudexem a reverzibilní. Může se vyskytnout závažná astenie, která může být doprovázena malátností a syndromem podobným chřipce. i) Nárůsty hladin AST a ALT jsou obvykle asymptomatické a spontánně mizející, pokud nesouvisí s progresí základní malignity. Tabulka 2: Nežádoucí účinky při léčbě pokročilého maligního pleurálního mezoteliomu přípravkem Tomudex v kombinaci s cisplatinou podle klasifikace Třídy orgánových systémů a četnosti. Orgánový systém Četnost Nežádoucí reakce Infekce a infestace Infekce bez neutropenie Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy metabolismu a výživy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Poruchy nervového systému Poruchy ucha a labyrintu Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Neutropenie Leukopenie Anorexie Dehydratace Kašel, dyspnoe, bolest na hrudi (nesouvisející se srdečními problémy nebo zánětem pleury), bolest pohrudnice Bolest hlavy Závratě Senzorická neuropatie Tinitus Ztráta sluchu Nauzea Zvracení Zácpa Průjem Stomatitida/faryngitida Bolest břicha Gastritida Alopecie Pocení, vyrážka/olupovaní kůže Artralgie Únava Edém Horečka bez neutropenie Pokles tělesné hmotnosti Stránka 7 z 12

8 Většina těchto nežádoucích účinků byla mírných nebo středně těžkých (CTC stupeň 1 nebo 2), nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 vyskytující se u 5 % nebo více pacientů byly nauzea, zvracení, únava a dyspnoe. Laboratorní abnormality stupně 3 nebo 4 vyskytující se u 5 % či více procent pacientů byly: neutropenie (16 %) a leukopenie (7 %). Tabulka 3: Nežádoucí účinky při léčbě pokročilého maligního pleurálního mezoteliomu přípravkem Tomudex v kombinaci s oxaliplatinou podle klasifikace Třídy orgánových systémů a četnosti Orgánový systém Četnost Nežádoucí reakce Poruchy krve a lymfatického systému Anémie Neutropenie Leukopenie Trombocytopenie Poruchy Anorexie metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Gastrointestinální poruchy Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Parestezie Dysestezie Nauzea Zvracení Průjem Zácpa Bolest břicha Křeč žvýkacích svalů Astenie Pokles tělesné hmotnosti Horečka Vyšetření Zvýšená hladina ALT Zvýšená hladina AST Většina těchto nežádoucích účinků byla mírných nebo středně těžkých (CTC stupeň 1 nebo 2), nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 vyskytující se u 5 % nebo více pacientů byly astenie, anorexie, zvýšení hladiny ALT, nauzea, neutropenie, leukopenie a průjem. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Neexistují žádné klinické zkušenosti s předávkováním. V případě náhodného podání nadměrné dávky přípravku je možno na základě preklinických údajů podat leukovorin. Leukovorin se může podávat, na základě klinických zkušeností s jinými antifoláty, v dávce 25 mg/m² i.v. každých 6 hodin. S Stránka 8 z 12

9 prodlužujícím se intervalem mezi podáním přípravku Tomudex a leukovorinu se snižuje účinnost leukovorinu jakožto prostředku neutralizujícího toxicitu. Předpokládá se, že projevy předávkování budou totožné s vystupňovanými nežádoucími účinky. Pacienty je proto třeba pečlivě monitorovat a sledovat projevy gastrointestinální toxicity a hematotoxicity. V případě předávkování musí být zahájena symptomatická a podpůrná léčba. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum, analogy kyseliny listové, raltitrexed ATC kód: L01BA Farmakodynamické vlastnosti Raltitrexed je folátový analog patřící do skupiny antimetabolitů, má silný inhibiční účinek na enzym thymidylátsyntetázu (TS). Raltitrexed působí na rozdíl od jiných antimetabolitů, jako je 5-fluorouracil nebo methotrexát, jako přímý specifický inhibitor TS. TS je klíčový enzym pro de novo syntézu thymidintrifosfátu (TTP), nukleotidu, který je výhradně zapotřebí pro syntézu deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inhibice TS způsobuje fragmentaci DNA a buněčnou smrt. Raltitrexed je do buněk transportován pomocí redukované kyseliny listové jako nosiče (RFC) a pak je intenzívně polyglutamylován pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetázy (FPGS) na polyglutamátové formy, které přetrvávají v buňkách a jež jsou ještě účinnějšími inhibitory TS. Polyglutamylace raltitrexedu zvyšuje schopnost inhibice TS a prodlužuje délku inhibice TS v buňkách, což pravděpodobně zlepšuje jeho protinádorové působení. Polyglutamylace může také přispívat ke zvýšené toxicitě způsobené retencí přípravku v normálních tkáních. V klinických studiích u pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem nebo maligním mezoteliomem prokazoval přípravek Tomudex podávaný v dávce 3 mg/ m 2 intravenózně každé 3 týdny klinickou antitumorovou aktivitu s akceptovatelným toxicitním profilem. V léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu byly vedeny čtyři rozsáhlé klinické studie. Ve dvou ze tří porovnatelných studií nebyla zaznamenána žádná statisticky významná rozdílnost mezi přípravkem Tomudex a kombinací 5-fluororacilu a leukovorinu v přežití, zatímco jedna studie vykázala statisticky významný rozdíl ve prospěch kombinace 5-fluorocilu a leukovorinu. Přípravek Tomudex podávaný samostatně byl v celkovém procentu odpovědí stejně účinný jako kombinace 5-fluorocilu a leukovorinu ve všech studiích. S pacienty bez předchozí chemoterapie s maligním mezoteliomem byly vedeny dvě klinické studie s přípravkem Tomudex v kombinaci s deriváty platiny. Ve fázi III studie bylo celkové přežití statisticky významně vyšší u přípravku Tomudex s cisplatinou než u cisplatiny v monoterapii (medián přežití byl 11,4 vs. 8,8 měsíců respektivne), s celkovým procentem odpovědí 23,64% (vs. 13,6% pro cisplatinu v monoterapii). Ve fázi II studie bylo celkové procento odpovědi pro kombinaci přípravku Tomudex a oxaliplatiny 20% Farmakokinetické vlastnosti Křivka závislosti koncentrace na čase je po intravenozním podání 3 mg/m² trojfázová: po dosažení nejvyšší koncentrace na konci infuze následuje rychlý počáteční sestup koncentrace. Souhrn hlavních farmakokinetických parametrů u pacientů, kterým byly podávány intravenózní infuze raltitrexedu 3,0 mg/ m 2 Stránka 9 z 12

10 C max AUC0-inf CL CLr Vss (1) t1/2beta t1/2gamm (ng/ml) (ng.h/ml) (ml/min) (ml/min) (h) a (h) Maximální koncentrace raltitrexedu v rozsahu klinicky testovaných dávek narůstají lineárně s dávkou. Při opakovaném podávání každé 3 týdny nedocházelo u pacientů s normální funkcí ledvin ke klinicky signifikantní akumulaci raltitrexedu v plasmě. Raltitrexed se vylučuje (asi 50 %) v nezměněné formě hlavně močí. Raltitrexed se vylučuje také ve stolici, asi 15 % radioaktivně značené dávky se vyloučí během 10 dnů. Ve studii se [ 14 C]-raltitrexedem se během trvání studie nepodařilo zachytit asi polovinu radioaktivně značených molekul. To svědčí pro názor, že část raltitrexedu je po skončení doby sledování (29 dní) zadržena uvnitř tkání, možná jako raltitrexedpolyglutamát. Stopová množství radioaktivně značených molekul byla detekována 29. den v erytrocytech. Mírné až střední poškození jater vede k mírnému poklesu plazmatické clearance o méně než 25 %. Mírné až střední poškození ledvin (clearance kreatininu ml/min) má za následek výrazný pokles (asi 50 %) plazmatické clearance raltitrexedu. Farmakokinetika raltitrexedu nezávisí na věku ani pohlaví. Farmakokinetika nebyla hodnocena u dětí Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie prováděné na zvířatech zabývající se perivaskulární tolerancí neodhalily žádnou významnou iritační reakci. Akutní toxicita: Přibližné hodnoty LD 50 pro myš a potkana jsou mg/kg, resp. > 500 mg/kg. Dávky 750 mg/kg a vyšší způsobují u myší smrt vyvolanou celkovou toxicitou. Chronická toxicita: Při výzkumech toxicity při dlouhodobém podávání, kdy byl přípravek aplikován potkanům nepřetržitě po dobu 1 měsíce a přerušovaně po 6 měsíců, bylo zjištěno, že toxicita je spojena výhradně s cytotoxickou povahou přípravku. Hlavními cílovými orgány byly gastrointestinální trakt, kostní dřeň a varlata. V podobných studiích u psů vyvolaly kumulativní hladiny přípravku, podobné těm, které se používají klinicky, pouze farmakologicky navozené změny proliferativních tkání. Cílové orgány u psa byly tudíž podobné jako u potkana. Mutagenita: Tomudex neměl mutagenní účinek při Amesových testech, ani při doplňkových testech používajících E.coli nebo ovariální buňky čínského křečka. Při výzkumech lidských lymfocytů in vitro působil Tomudex zvýšený počet chromozomálních poškození. Uvedený účinek se zlepšil po přidání tymidinu, čímž bylo prokázáno, že je způsoben antimetabolickou povahou přípravku. Mikronukleární studie prováděné u potkanů naznačují, že Tomudex v cytotoxických dávkách může působit chromozomální poškození v kostní dřeni. Reprodukční toxikologie: Studie fertility prováděné na potkanech nasvědčují možnosti, že Tomudex působí negativně na mužskou plodnost. Plodnost se navrací k normálu za tři měsíce po vysazení přípravku. Tomudex vede u březích potkaních samic k odumírání embryí a k fetálním abnormalitám. Karcinogenita: Karcinogenní účinky přípravku Tomudex nebyly zkoumány. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE Stránka 10 z 12

11 6.1. Seznam pomocných látek Mannitol, heptahydrát nebo dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, roztok hydroxidu sodného 1 mol/l Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě Doba použitelnosti 3 roky. Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla doložena na dobu 24 hodin při teplotě 2-8 C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 C, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem Druh obalu a velikost balení Lahvička z bezbarvého skla, bromobutylová pryžová zátka, hliníková čepička, polypropylenový kryt, krabička. Velikost balení: 1x2 mg Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Každá lahvička s obsahem 2 mg raltitrexedu se rekonstituuje 4 ml vody na injekce, tím vznikne roztok o koncentraci 0,5 mg/ml. Příslušná dávka roztoku se rozředí v ml 0,9 % roztoku NaCl nebo 5 % roztoku glukosy a podává se jako krátkodobá intravenózní infuze po dobu 15 minut. Přípravek Tomudex ani látky používané pro rekonstituci a ředění neobsahují konzervační nebo bakteriostatické přísady. Přípravek Tomudex se proto musí rozpouštět a ředit za aseptických podmínek a doporučuje se roztok přípravku Tomudex použít co nejdříve. Rozpuštěný přípravek se může uchovávat v chladničce při 2-8 C maximálně 24 hodin. Rozředí-li se rekonstituovaný přípravek Tomudex 0,9 % NaCl nebo 5 % glukosou, doporučuje se takto připravený roztok aplikovat co nejdříve po jeho přípravě. Naředěný roztok se musí spotřebovat do 24 hodin od rozpuštění lyofilizovaného prášku přípravku Tomudex. Nespotřebované množství roztoku je třeba po uplynutí 24 hodin zlikvidovat. Rozpuštěný i rozředěný roztok chraňte před světlem. Částečně použité lahvičky nebo naředěné roztoky neuchovávejte pro další pacienty. Veškeré nepoužité injekce i zbylé rozpuštěné roztoky se musí zlikvidovat podle předpisů platných pro cytotoxické látky. Stránka 11 z 12

12 Jako u všech cytotoxických přípravků je při práci a likvidaci třeba dodržovat speciální bezpečnostní opatření: S přípravkem může zacházet pouze vyškolený zdravotnický personál. Těhotné ženy nesmí s přípravkem manipulovat. Rekonstituce se má normálně provádět ve speciálních prostorách s odsáváním, např. v laminárním boxu, a pracovní povrchy mají být pokryty jednoúčelovým absorpčním papírem s plastovým podkladem. Musí se používat vhodný ochranný oděv, včetně chirurgických jednoúčelových rukavic a ochranných brýlí. V případě potřísnění kůže omyjte postižené místo ihned vodou. Dojde-li k postižení oka, vyplachujte ho čistou vodou alespoň 10 minut a držte přitom víčka od sebe. Vyhledejte lékařskou pomoc. Rozlitý roztok vyčistěte standardním způsobem. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Hospira UK Limited, Royal Leamington Spa, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/387/00-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU: Stránka 12 z 12